Protein Yapısını Değiştiren Zararlı Mutasyonlar, Çevre Değişimine Bağlı Olarak Faydalı Etkiye Sahip Olabiliyor!

Proteinlere ve proteinleri kodlayan genlere uygulanan yapay mutasyon deneyleri, evrimin gücüyle ilgili çok ilginç sonuçlar verebilmektedir. Bu yazımızda buna birkaç örnek vererek proteinler ile mutasyonlar arasındaki ilişkinin önemini göstermek istiyoruz. 

İlk olarak, eozinofil-türevi nörotoksin (EDN) adı verilen bir protein ile yapılan bir deneyden bahsedelim: Araştırmacılar bu proteinin farklı bölgelerini mutasyona uğratarak yapısını yapay olarak değiştirmeyi denediler ve sonuçları gözlediler. Yaptıkları mutasyonlardan bir tanesinin, RNAse olarak bilinen enzimin etkisini bir miktar azaltmakta olduğunu, yani kısmen zararlı bir mutasyon olduğunu tespit ettiler. Daha sonra, yaptıkları birçok farklı mutasyon denemesinden bir diğerinin, tamamen etkisiz olduğunu tespit ettiler. Yani bu iki mutasyon normalde ayrı ayrı meydana geldiğinde, proteine pek fazla etki etmiyor ve aktivitesini ciddi oranda değiştirmiyor. Öte yandan eğer ki bu iki mutasyon bir arada uygulanacak olursa, çok ilginç bir durum gerçekleşiyor: proteinin faaliyeti tam 15 katına kadar artıyor! Bu da, Neredeyse Nötral Kuram olarak bilinen ve mutasyonların çoğunun etkisiz olduğunu; ancak bu etkisiz mutasyonların bir araya gelerek çok faydalı sonuçlar doğurabileceği teorisini doğrulayan sayısız örnekten biri oluyor.

Benzer bir duruma Lenski'nin meşhur E. coli deneyinde rastlamaktayız. Ancak artık bu klasik örnekleri geçip, daha farklı, daha orijinal örnekler vererek evrimi gördüğümüz canlıların repertuvarını arttıralım: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism dergisinde yayınlanan bir makalede, yüksek tuz direncine sahip bir fare türü üzerinde araştırma yürütülüyor. Bu direnci sağlayan ana mekanizma, aldosteron hormonunun düzenlenmesiyle ilgilidir. Araştırmacılar bu hormonu kodlayan genleri mutasyona uğratarak enzimin faaliyetindeki değişimi incelemişlerdir. Bu mutasyonlardan biri, proteinin 251. konumundaki Lizin aminoasidini Arjinin'e dönüştürmüştür. Bu ufak değişim, hormon faaliyetini tam 4 kat arttırmıştır ve bu da, direncin artması anlamına gelir.

Mutasyonların proteinlere yeni işlevler kazandırması bugüne kadar oldukça ayrıntılı bir şekilde incelenmiştir. Bir proteinin daha önce sindiremediği bir ürünü sindirebilmesi, daha önce sindirdiği ürünü eskisinden daha hızlı sindirmesi veya aynı ürünlere daha kolay bağlanabilmesi mutasyonlar sayesinde mümkün olur. Bu konuda üzerinde çok çalışılmış bir enzim olan TEM-1 Beta-lactamase penisilin türevi antibiyotikleri etkisiz hale getirerek direnç sağlayan bir proteindir. 

TEM-1 Beta-lactamase'ın bu etkisinden kurtulması için laboratuvar ortamında sentetik antibiyotikler üretilmiştir. Bir süre sonra bu antibiyotiklere de dirençli bakteriler ortaya çıkmıştır. Yapılan analizler sonrasında Beta-lactamase üzerindeki bazı mutasyonlar sayesinde enzimin bu yeni maddeleri de sindirebilme özelliği kazandığı görülmüştür. G238S mutasyonu sayesinde beta-lactamase enzimi cefotaxim maddesini de sindirebilmektedir. Normal TEM-1 Beta-lactamase'ın ise cefotaxim sindirebilme gücü yok denecek kadar azdır. Benzer şekilde 164.aminoasidin Arjinin'den Serin'e dönüşmesi de enzimin cefotaxim'i sindirebilmesini sağlamaktadır. Bu mutasyonlar sayesinde enziminin spektrumu genişlemiştir. 

Yapılan araştırmalar sonucunda G238S ve Arg164Ser mutasyonları taşıyan geniş spektrumlu beta-lactamase'ların doğal penisilinleri sindirmekte zorlandıkları görülmüştür. Başka bir değişle cefotaxim sindirimini mümkün kılan bu faydalı mutasyonlar, doğal penisilinin tek antibiyotik olduğu bir ortamda zararlı mutasyonlar olacaktır. Bu bulgular, ortamına zaten adapte olmuş bir popülasyonda çıkan bir sürü zararlı mutasyonun yeni ortam koşullarına girince faydalıya dönüşebileceğini kesin olarak göstermiştir.

Kısaca, basit bir literatür taramasıyla bile evrimsel sürecin olası basamaklarını gösteren ve laboratuvar koşullarında tekrar eden birçok deneye ulaşmak mümkündür. Günümüzde, genlerde meydana gelen neredeyse nötr mutasyonlar sayesinde proteinlerin çok ciddi ve kademeli bir evrimden geçebildikleri bilinmektedir. Bu konuda yapılan her araştırma, evrimsel tarihin gizemlerine ışık tutmaktadır.