Orta İla Şiddetli TSSB Için MDMA Destekli Tedavi: Randomize, Plasebo Kontrollü Bir Faz 3 Çalışması

Özet

Bu çok sahalı, randomize, çift kör, doğrulayıcı faz 3 çalışması, orta ila şiddetli travma sonrası stres bozukluğu (TSSB) olan katılımcılarda plaseboya karşı 3,4-metilendioksimetamfetamin destekli tedavinin (MDMA-AT) etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmiştir. DSM-5 için Klinisyen Tarafından Uygulanan TSSB Ölçeği (CAPS-5) toplam şiddet puanı (birincil son nokta) ve Sheehan Engellilik Ölçeği (SDS) işlevsel bozukluk puanındaki (ikincil son nokta) değişiklikler kör bağımsız değerlendiriciler tarafından değerlendirilmiştir. Katılımcılar MDMA-AT (n = 53) veya tedaviyle birlikte plasebo (n = 51) olarak randomize edilmiştir. Genel olarak, katılımcıların %26,9'unda (28/104) orta düzeyde TSSB ve %73,1'inde (76/104) şiddetli TSSB vardı. Katılımcılar etnik açıdan çeşitlilik göstermektedir: 104 katılımcının 28'i (%26,9) Hispanik/Latin kökenli ve 104 katılımcının 35'i (%33,7) Beyaz olmayan olarak tanımlanmıştır. CAPS-5 skorundaki en küçük kareler (LS) ortalama değişim (%95 güven aralığı (CI)) MDMA-AT için -23,7 (-26,94, -20,44) iken terapi ile plasebo için -14,8 (-18,28, -11,28) olmuştur (P < 0,001, d = 0,7). LS SDS skorundaki ortalama değişim (%95 CI) MDMA-AT için -3.3 (-4.03, -2.60) iken tedavi ile birlikte plasebo için -2.1 (-2.89, -1.33) olmuştur (P = 0.03, d = 0.4). Yedi katılımcıda tedavide ortaya çıkan ciddi bir advers olay (TEAE) görülmüştür (MDMA-AT, n = 5 (%9,4); tedaviyle birlikte plasebo, n = 2 (%3,9)). Ölüm veya ciddi TEAE görülmemiştir. Bu veriler, MDMA-AT'nin orta ila şiddetli TSSB'li çeşitli bir popülasyonda TSSB semptomlarını ve fonksiyonel bozukluğu azalttığını ve genellikle iyi tolere edildiğini göstermektedir.

Ana Konu

Travma sonrası stres bozukluğu (TSSB), her yıl ABD nüfusunun yaklaşık %5'ini etkileyen ciddi bir nöropsikiyatrik durumdur. TSSB'nin dissosiyatif alt tipini yaşayan, travmaya tekrar tekrar maruz kalan ve duygudurum bozuklukları ile alkol ve madde kullanım bozuklukları gibi komorbiditeleri olan bireylerde TSSB'nin yönetimi özellikle karmaşıktır. Bu faktörler birlikte semptomların şiddetlenmesi, tedaviye direnç ve tedavinin kesilmesi ile ilişkilidir3,5. Travma odaklı psikoterapiler TSSB için altın standart tedavidir. Ancak, pek çok kişide semptomlar devam etmektedir ve tedaviyi bırakma oranları yüksektir. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) sertralin ve paroksetin TSSB tedavisinde FDA onaylı olmasına rağmen, bireylerin %35-47'si tedaviye yanıt vermemektedir9. TSSB'nin muazzam bireysel, toplumsal ve ekonomik yükünü ele almak için daha etkili, terapötik müdahalelere ihtiyaç vardır. TSSB için bir tedavi olarak ikame fenetilamin 3,4-metilendioksimetamfetamin destekli tedaviyi (MDMA-AT) destekleyen kanıtlar artmaktadır. Monoamin geri alım inhibisyonunu ve salınımını teşvik eden bir entaktojen olan MDMA (öncelikle pre-sinaptik taşıyıcıların konformasyonel değişimini indükleyerek), korku hafızasının yeniden sağlamlaştırılmasını etkili bir şekilde modüle eder, korkunun yok olmasını artırır ve açıklık ve prososyal davranışı teşvik eder. Birkaç faz 2 çalışması MDMA-AT'nin TSSB'li bireylerde kabul edilebilir bir risk-yarar profiline sahip olduğunu göstermiştir. Önemli bir faz 3 çalışması (MAPP1), MDMA-AT'nin genel olarak iyi tolere edildiğini ve çalışmanın TSSB semptom şiddetinde azalma ve fonksiyonel bozuklukta azalma şeklindeki birincil ve ikincil son noktalarını karşıladığını göstermiştir. Travmaya maruz kalma konusundaki eşitsizlikler nedeniyle, cinsiyet çeşitliliği ve transseksüel bireyler, etnik azınlıklar, ilk müdahale ekipleri, askeri personel, gaziler ve kronik cinsel istismar mağdurları orantısız bir şekilde daha yüksek TSSB geliştirme riskine sahiptir. Ancak, bu farklı popülasyonlar klinik çalışmalarda tarihsel olarak yeterince temsil edilmemektedir. Burada, MAPP1'in bulgularını genişleten ikinci, doğrulayıcı faz 3 çalışması olan MAPP2'nin sonuçlarını rapor ediyoruz orta ila şiddetli TSSB'li etnik çeşitliliğe sahip bir popülasyonda.

Bulgular

Demografik ve başlangıç özellikleri Katılımcılar 21 Ağustos 2020'den 18 Mayıs 2022'ye kadar işe alınmıştır (son katılımcı ziyareti 2 Kasım 2022'de yapılmıştır). Toplamda 324 kişi taranmış ve 121 kişi kaydedilmiştir. Bunlardan 17'si hazırlık tedavisine başladıktan sonra kayıt onayını karşılamamış ve 104'ü randomizasyon için onaylanmıştır: Katılımcıların 53'ü MDMA-AT'ye, 51'i ise terapi ile birlikte plaseboya atanmıştır (Şekil 1). Doksan dört katılımcı çalışmayı tamamlamış ve dokuzu çalışmayı bırakmıştır (n = 1 MDMA-AT; n = 8 terapili plasebo)

Temel özellikler gruplar arasında genel olarak benzerdi (Tablo 1). Toplamda, 104 katılımcının 74'üne (%71,2) doğumda kadın cinsiyeti atanmıştır ve bu oran terapili plasebo grubunda (42/51, %82,4) MDMA-AT grubundan (32/53, %60,4) daha yüksektir. Katılımcılar etnik ve ırksal olarak çeşitlilik göstermiştir: 104 katılımcıdan 35'i (%33,7) ırklarını Beyaz dışında bir ırk olarak tanımlarken, 104 katılımcıdan 28'i (%26,9) etnik kökenlerini Hispanik/Latino olarak tanımlamıştır. Ortalama (s.d.) TSSB süresi 16,2 (13,3) yıldı. Başlangıçtaki ortalama (s.d.) DSM-5 için Klinisyen Tarafından Uygulanan TSSB Ölçeği (CAPS-5) puanı 39.0 (6.6) idi ve gruplar arasında benzerdi. Genel olarak, 104 katılımcının 28'inde (%26,9) ve 76'sında (%73,1) sırasıyla orta ve şiddetli TSSB vardı; 104 katılımcının 24'ünde (%23,1) dissosiyatif alt tip mevcuttu.

Birincil sonuçlar

MDMA-AT, CAPS-5 toplam şiddet skorunda başlangıçtan 18 haftaya kadar bir azalma ile ölçüldüğü üzere, TSSB semptomolojisini terapi ile plaseboya kıyasla önemli ölçüde hafifletmiştir. De jure tahmininin tekrarlanan ölçümler için karma modeller (MMRM) analizi, MDMA-AT için -23,7 (-26,94, -20,44) ortalama (%95 güven aralığı (CI)) değişikliğe karşılık terapi ile plasebo için -14,8 (-18,28, -11,28) değişiklik göstermiştir (tedavi farkı: -8.9 (-13.70, -4.12), P < 0.001; Şekil 2a). MDMA-AT'nin tedavi ile birlikte plaseboya karşı Cohen'in d etki büyüklüğü d = 0,7; grup içi etki büyüklükleri MDMA-AT için d = 1,95 ve tedavi ile birlikte plasebo için d = 1,25 idi. Fiili tahminin MMRM analizi, CAPS-5 skorlarında MDMA-AT grubu için -23,7 (-26,97, -20,47) ve terapili plasebo grubu için -14,8 (-18,24, -11,33) LS ortalama değişim (%95 CI) ortaya koymuştur (P < 0,001).

İkincil sonuçlar

MDMA-AT, Sheehan Engellilik Ölçeğinde (SDS) başlangıçtan itibaren bir azalma ile ölçüldüğü üzere, klinisyen tarafından değerlendirilen işlevsel bozukluğu önemli ölçüde azaltmıştır. De jure tahmininin MMRM analizi, SDS toplam puanlarındaki LS ortalama değişikliğinin (%95 CI) MDMA-AT ile -3,3 (-4,03, -2,60) ve tedavi ile plasebo ile -2,1 (-2,89, -1,33) olduğunu ortaya koymuştur (tedavi farkı: -1.20 (-2.26, -0.14); P = 0.03, d = 0.4; Şekil 2b). Aile yaşamı, sosyal yaşam ve iş yaşamı dahil olmak üzere tüm alanlarda iyileşmeler gözlenmiştir.

Keşif sonuçları

MDMA-AT grubunda, 52 katılımcının 45'i (%86,5) başlangıçtan 18 hafta sonra CAPS-5 toplam şiddet skorunda ≥10 puanlık bir azalma olarak tanımlanan klinik olarak anlamlı bir iyileşme ile yanıt verirken, terapili plasebo grubunda 42 katılımcının 29'u (%69,0) yanıt vermiştir. Çalışma sonunda, MDMA-AT grubundaki 52 katılımcının 37'si (%71,2) artık TSSB için DSM-5 kriterlerini karşılamazken, terapili plasebo grubundaki 42 katılımcının 20'si (%47,6) karşılamıştır. Ayrıca, MDMA-AT grubundaki 52 katılımcıdan 24'ü (%46,2) ve terapili plasebo grubundaki 42 katılımcıdan dokuzu (%21,4) remisyon kriterlerini karşılamıştır. Her bir yanıt veren analiz grubu için tedavi edilmesi gereken net katılımcı sayısı şu şekildedir: yanıt veren, altı; yanıt vermeyen, altı; tanı kaybı, dört; remisyon, dört.

Kovaryans analizleri, hastalık şiddeti, tehlikeli alkol veya madde kullanım bozukluğu riski, şiddetli olumsuz çocukluk deneyimleri veya dissosiyatif alt tip TSSB'den bağımsız olarak tedaviye benzer yanıtlar göstermiştir. Tedavi ile anlamlı bir etkileşimi olan tek ölçülmüş keşifsel ortak değişken, MDMA-AT'nin etkinliğinin artmasıyla ilişkili olan yaşam boyu SSRI kullanım öyküsüdür (P = 0.02; Ek Tablo 5). Ana etkiyi önemli ölçüde etkileyen değişkenler doğumda atanan cinsiyet ve başlangıç Beck Depresyon Envanteri (BDE)-II skorudur; doğumda atanan kadın cinsiyeti ve başlangıç BDE-II skorunun ≥23 olması, tedavi atamasından bağımsız olarak iyileşen sonuçlarla ilişkilendirilmiştir (P < 0,05).

Çalışma sonlandırılırken yapılan körleme anketi, terapili plasebo grubundaki 44 katılımcıdan 33'ünün (%75,0) plasebo aldığından emin olduğunu veya plasebo aldığını düşündüğünü, 44 katılımcıdan dokuzunun (%20,5) yanlışlıkla MDMA aldığını düşündüğünü ve 44 katılımcıdan ikisinin (%4,5) bunu söyleyemediğini göstermiştir. MDMA-AT grubunda, 52 katılımcının 49'u (%94,2) MDMA aldıklarından emindi veya MDMA aldıklarını düşünüyordu; 52 katılımcıdan biri (%1,9) yanlışlıkla plasebo aldıklarını düşünüyordu ve 52 katılımcıdan ikisi (%3,8) bunu söyleyemiyordu (Ek Tablo 6). Tedavi atamasına olan inançlarının nedeni sorulduğunda, MDMA-AT grubundaki katılımcıların çoğu körleme anketine verdikleri yanıtı olumlu zihinsel veya duygusal etki (45/52 (%86,5)) ve olumlu fiziksel etki (29/52 (%55,8)) yaşamalarına bağlarken, terapili plasebo grubundaki katılımcıların çoğu hiçbir etki yaşamadıklarını bildirmiştir (28/44 (%63,6)).

Güvenilirlik

Katılımcıların çoğu (102/104, %98,1) çalışma sırasında en az bir tedaviden kaynaklanan advers olay (TEAE) yaşamıştır yedi katılımcı ciddi bir TEAE yaşamıştır (MDMA-AT, n = 5 (%9,4); tedaviyle birlikte plasebo, n = 2 (%3,9)). Hiçbirinde ciddi bir TEAE görülmemiştir. Tedavi ile birlikte plasebo grubundaki iki katılımcı (%3,9) TEAE'ler nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Sıklıkla bildirilen TEAE'ler (MDMA-AT grubunda tedavi ile plasebo grubuna kıyasla >%10 insidans ve en az iki kat prevalans ile ortaya çıkan) kas gerginliği, bulantı, iştah azalması ve hiperhidrozu içermektedir. Bunlar çoğunlukla geçici ve hafif ya da orta şiddette olmuştur. MDMA-AT grubundaki 53 katılımcının altısında (%11,3) ve tedavi ile birlikte plasebo grubundaki 51 katılımcının üçünde (%5,9) en az bir tedaviden kaynaklanan özel ilgi gerektiren advers olay (TEAESI) meydana gelmiştir. MDMA kötüye kullanımı, suistimali, fiziksel bağımlılık veya saptırma ile ilgili TEAESI rapor edilmemiştir.

Sekiz katılımcı (MDMA-AT, n = 7; tedavi ile birlikte plasebo, n = 1) çarpıntı (MDMA-AT, n = 5 (%9,4); tedavi ile birlikte plasebo, n = 1 (%2,0)) ve taşikardi (MDMA-AT, n = 2 (%3,8)) dahil olmak üzere kardiyak TEAE'ler yaşamıştır; hepsi hafiftir. Dokuz katılımcı (MDMA-AT, n = 7; tedavi ile birlikte plasebo, n = 2) vasküler TEAE yaşamıştır; MDMA-AT grubunda hipertansiyon öyküsü olan, anti-hipertansif ilaçlar almayan ve orta derecede hipertansiyon TEAE'si yaşayan bir katılımcı dışında hepsi hafifti. Beş katılımcıda kardiyak TEAE görülmüştür: MDMA-AT grubundaki dört katılımcı ve terapili plasebo grubundaki bir katılımcı çarpıntı bildirmiştir. MDMA-AT grubundaki katılımcılar, terapili plasebo grubuna kıyasla deneysel seanslar sırasında ortalama kan basıncı (KB) ve nabızda doza bağlı geçici artışlar yaşamıştır. Kalp hızı ve KB'de geçici artışlar beklenmiş ve deneysel seanslar sırasında doza bağlı bir şekilde gözlenmiştir. MDMA ile tedavi edilen katılımcılarda, büyük olasılıkla uygulanan daha yüksek MDMA dozları nedeniyle, deneysel oturum 2 ve 3 sırasında KB'de daha büyük dalgalanmalar görülmüştür. Bu geçici yükselmeler, iyi kontrol edilen hipertansiyonu olan katılımcıların alt kümesi de dahil olmak üzere klinik müdahale gerektirmemiştir. Mevcut dozaj rejimi, gözlem altında, her biri uzun bir yıkamadan sonra sınırlı sayıda tek bir bölünmüş ilaç dozunun uygulanmasını içerdiğinden, kardiyovasküler risk muhtemelen çalışma prosedürleri ve tarama önlemleri ile yeterince azaltılmıştır. Psikiyatrik TEAE'ler her iki grupta da benzer şekilde yüksek sıklıkta meydana gelmiştir (MDMA-AT, n = 44 (%83,0); terapili plasebo, n = 37 (%72,5)), en sık intihar düşüncesi, uykusuzluk ve anksiyete bildirilmiştir. Psikiyatrik TEAE'ler çoğunlukla hafif ila orta şiddettedir; MDMA-AT grubunda üç (%5,7; n = 1'er: dissosiyasyon, flashback ve keder reaksiyonu) ve terapili plasebo grubunda iki (%3,9; n = 1'er: ajitasyon ve anksiyete) ciddi olay meydana gelmiştir. İntihar düşüncesi veya davranışına ilişkin ciddi TEAE bildirilmemiştir. MDMA-AT grubundaki iki katılımcıda intihar düşüncesi TEAE'leri görülmüş, bunlardan biri intihara yönelik olmayan kendine zarar verme davranışında bulunmuştur. Terapili plasebo grubundaki iki katılımcının intihar eğilimi TEAESI'leri vardı; biri intihara meyilli olmayan kendine zarar verme davranışında bulundu ve birinde intihar düşüncesi ve trikotillomani vardı (Ek Tablo 9). Katılımcıların %80'inden fazlasında (87/104) yaşam boyu intihar düşüncesi öyküsü vardı; MDMA-AT grubundaki 53 kişiden 13'ü (%24,5) ve terapili plasebo grubundaki 51 kişiden 12'si (%23,5) son hazırlık seansı (V4) sırasında intihar düşüncesi bildirmiştir. Pozitif intihar düşüncesi bildiren katılımcıların sayısı çalışma boyunca değişiklik göstermiş ancak hiçbir zaman her iki grupta da başlangıç değerlerini aşmamıştır (Ek Şekil 2). Üç katılımcıda (iki MDMA-AT ve bir terapili plasebo), en azından bir miktar eyleme geçme niyeti (Columbia-İntihar Şiddeti Derecelendirme Ölçeği (C-SSRS) puanı 4 veya 5) ile birlikte tedaviden kaynaklanan aktif intihar düşüncesi görülmüştür (MDMA-AT, üç olay; terapili plasebo, iki olay). Bunlardan, MDMA-AT grubunda başlangıçta intihar düşüncesi olmayan bir katılımcıda, en azından bir miktar eyleme geçme niyetiyle birlikte aktif intihar düşüncesi ortaya çıkmıştır.

Evrim Ağacı'ndan Mesaj

Neden Desteğe İhtiyacımız Var?

Aslında maddi destek istememizin nedeni çok basit: Çünkü Evrim Ağacı, bizim tek mesleğimiz, tek gelir kaynağımız. Birçoklarının aksine bizler, sosyal medyada gördüğünüz makale ve videolarımızı hobi olarak, mesleğimizden arta kalan zamanlarda yapmıyoruz. Dolayısıyla bu işi sürdürebilmek için gelir elde etmemiz gerekiyor.

Bunda elbette ki hiçbir sakınca yok; kimin, ne şartlar altında yayın yapmayı seçtiği büyük oranda bir tercih meselesi. Ne var ki biz, eğer ana mesleklerimizi icra edecek olursak (yani kendi mesleğimiz doğrultusunda bir iş sahibi olursak) Evrim Ağacı'na zaman ayıramayacağımızı, ayakta tutamayacağımızı biliyoruz. Çünkü az sonra detaylarını vereceğimiz üzere, Evrim Ağacı sosyal medyada denk geldiğiniz makale ve videolardan çok daha büyük, kapsamlı ve aşırı zaman alan bir bilim platformu projesi. Bu nedenle bizler, meslek olarak Evrim Ağacı'nı seçtik.

Eğer hem Evrim Ağacı'ndan hayatımızı idame ettirecek, mesleklerimizi bırakmayı en azından kısmen meşrulaştıracak ve mantıklı kılacak kadar bir gelir kaynağı elde edemezsek, mecburen Evrim Ağacı'nı bırakıp, kendi mesleklerimize döneceğiz. Ama bunu istemiyoruz ve bu nedenle didiniyoruz.

Destek Ol

Tartışma

Orta ila şiddetli TSSB'si olan katılımcılarla yapılan bu doğrulayıcı faz 3 çalışmasında, MDMA-AT, 18 hafta boyunca tedavi ile plaseboya kıyasla, sırasıyla CAPS-5 ve SDS ile değerlendirilen TSSB semptomlarını ve fonksiyonel bozukluğu önemli ölçüde iyileştirmiştir. Özellikle, MDMA-AT ile tedavi edilen 52 katılımcıdan 45'i (%86,5) klinik olarak anlamlı bir fayda elde etmiş ve 52 katılımcıdan 37'si (%71,2) çalışma sonunda artık TSSB kriterlerini karşılamamıştır. Bildiğimiz kadarıyla psychedelic tedavi çalışmaları için tarihi bir ilk olarak, etnik veya ırksal çeşitlilik olarak tanımlanan katılımcılar çalışma örnekleminin yaklaşık yarısını kapsıyordu. Bu bulgular, MAPP1'de gözlemlenen sonuçları doğrulamakta ve genişletmekte olup, son noktalar arasında genel bir tutarlılık söz konusudur.

Farklı popülasyon ve katılımcı karmaşıklığı derecesi göz önüne alındığında, etkinliğin tekrarlanması özellikle dikkat çekicidir. Çalışmamızda, katılımcıların %26,9'u (28/104) orta derecede TSSB ifade ederken, MAPP1'de tüm katılımcılar şiddetli TSSB ifade etmiştir12. Katılımcıların önemli bir kısmı majör depresyon, çoklu travma kaynakları (çocukluk ve savaş travması dahil) ve dissosiyatif alt tip TSSB gibi yüksek tedavi direnci ile ilişkili komorbid özellikler sergilemiştir. MAPP1 ile uyumlu olarak, tedavi hastalığın şiddeti, tehlikeli alkol veya madde kullanım bozukluğu riski, ciddi olumsuz çocukluk deneyimleri veya dissosiyatif alt tipten önemli ölçüde etkilenmemiştir. Ayrıca, sahadan sahaya değişkenlik gözlenmemiş ve katılımcıların deneysel seanstan sonra bir gece kalmalarının farklı bir etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, yaşam boyu SSRI geçmişi, doğumda atanan kadın cinsiyeti ve başlangıçtaki BDI-II skoru ≥23, sonuçlar üzerinde olumlu etkilerle ilişkilendirilmiştir ve bu analizlerin keşif niteliğine dayalı olarak daha fazla çalışma gerektirebilir.

MDMA eş zamanlı olarak prososyal duyguları tetiklemekte ve duygusal olarak zorlayıcı ve korkulu uyaranlara verilen tepkileri yumuşatmaktadır ve korku, tehdit ve olumsuz duygusallık hislerini azaltarak TSSB'li bireylerin psikoterapiden faydalanma kabiliyetini potansiyel olarak artırmaktadır. MDMA-AT için düşük bırakma oranı yedi çalışma boyunca tekrarlanmıştır, bu da MDMA'nın katılımcı katılımında gerçek bir değişime neden olduğunu göstermektedir. Buna karşılık, TSSB'li gazilerde psikoterapileri karşılaştıran yeni bir çalışmada, uzun süreli maruz kalma ve bilişsel işleme terapisi için sırasıyla %55,8 ve %46,6'lık bırakma oranları bildirilmiştir31. MAPP2 bırakma oranı MDMA-AT grubunda %1,9 (1/53) ve terapi ile birlikte plasebo grubunda %15,7 (8/51) idi. Terapili plasebo grubunda MDMA-AT'ye kıyasla daha yüksek olan bırakma oranı, katılımcıların daha az etkili tedavi almasına ve etkisiz terapötik körlemeden kaynaklanan hayal kırıklığına bağlanabilir, ancak körleme anket verileri tüm katılımcıların aldıkları tedaviyi doğru bir şekilde tanımlamadığını göstermiştir.

MAPP1 ile tutarlı olarak, yeni bir önemli güvenlik sorunu bildirilmemiştir. Yaygın TEAE'ler önceki çalışmalara benzer ve MDMA'nın beklenen etkileriyle tutarlıdır. Kardiyak TEAE oranları düşüktü ve kan basıncı ve nabızdaki artışlar hafif, geçiciydi ve MDMA'nın sempatomimetik etkileriyle tutarlıydı. TSSB ile tutarlı olarak, her iki grupta da intihar düşüncesi gözlenmiştir. MDMA'nın bu riski artırdığı görülmemiş ve herhangi bir intihar davranışı gözlenmemiştir. C-SSRS skorları çalışma boyunca değişkenlik göstermiş ancak hiçbir zaman her iki grup için de başlangıç değerlerini aşmamıştır. Özellikle, tedaviyle ortaya çıkan C-SSRS skorlarının 4 veya 5 olduğu toplam beş olay olmuştur: MDMA-AT grubunda üç ve terapili plasebo grubunda iki. MAPP2, intihar eğilimi öyküsü olan katılımcıları kaydetmiş, ancak mevcut, ciddi yakın intihar riski olanları hariç tutmuştur; bu nedenle, gelecekteki çalışmalarda bu savunmasız popülasyona özel dikkat gösterilmesi gerekmektedir. MAPP1 ile uyumlu olarak, alkol ve madde kullanım bozukluğu geçmişi veya mevcut olan katılımcılar da dahil olmak üzere sorunlu MDMA kötüye kullanımı veya bağımlılığı bildirilmemiştir. Bununla birlikte, kayıttan önceki 12 ay içinde esrar veya alkol dışında herhangi bir madde kullanım bozukluğu olan katılımcıların, şiddetli veya orta derecede (erken remisyonda) alkol veya esrar kullanım bozukluğu olan katılımcılar gibi MAPP2'den hariç tutulduğunu belirtmek önemlidir. Bununla birlikte, MAPP1 faz 3 çalışmasından elde edilen keşif bulguları, MDMA-AT'nin tedavi ile plaseboya kıyasla ortalama Alkol Kullanım Bozukluğu Tanımlama Testi değişim puanlarında önemli ölçüde daha büyük bir azalma ile ilişkili olduğunu göstermiştir, bu da MDMA-AT'nin TSSB'ye ikincil tehlikeli alkol kullanımı üzerindeki etkilerinin daha fazla çalışılması gerektiğini düşündürmektedir. Çalışmaya katılımdan sonra MDMA kötüye kullanımı veya suistimali riskini değerlendirmek için uzun vadeli verilere de ihtiyaç vardır.

MAPP1 ve MAPP2 faz 3 çalışmalarının örneklem büyüklükleri %90 istatistiksel güce sahip olmasına ve sonuçların yeterli ve titiz bir şekilde test edilmesini sağlamak için FDA'nın rehberliğinde geliştirilmiş olmasına rağmen, bu değerlendirmeler tedaviden sonra 2 aydan daha fazla sürmemiştir ve akut bir tedavi sürecini desteklemeyi amaçlamıştır.Bu çalışmaları desteklemek için, faz 2 ve 3 çalışmalarından katılımcıların devam eden takibinden elde edilen veriler, TSSB'li katılımcılarda MDMA-AT'nin uzun vadeli etkinliğinin daha fazla değerlendirilmesi için önemli olacaktır.Son MDMA-AT seansından sonra en az 12 aylık takibi olan katılımcıların birleştirilmiş faz 2 analizlerinin, LS ortalama CAPS-IV puanlarının son seans ile takip arasında iyileşmeye devam ettiğini gösterdiğini belirtmek ilgi çekicidir32.

Yüksek intihar riski, komorbid kişilik bozuklukları ve altta yatan kardiyovasküler hastalığı olan katılımcıların hariç tutulması da dahil olmak üzere çeşitli sınırlamalar MDMA-AT'nin klinik bakıma entegrasyonunu etkileyebilir. MDMA-AT için gözlemlenen etki büyüklükleri (gruplar arası, d = 0,7; denek içi, d = 1,95) MAPP1 (ref. 12) ile benzerdir (gruplar arası, d = 0,91; denek içi, d = 2,1) ve SSRI çalışmalarında gözlemlenenlerden daha yüksek olmasına rağmen (sertralin ve paroksetin için plaseboya karşı 0,09 ila 0,56 arasında değişmektedir36), MDMA-AT'nin SSRI'lara üstünlüğü doğrudan bir karşılaştırma yapılmadan varsayılamaz.SSRI kullanımı/geçmişi ile MDMA-AT tedavi etkinliği arasındaki karmaşık ilişki, mevcut istatistiksel analiz planının ve örneklem büyüklüğünün kapsamı dışındadır, ancak gelecekteki çalışmalarda dikkate alınması önemli olacaktır.Buna ek olarak, MDMA'nın TSSB için diğer psikoterapi biçimleriyle daha fazla çalışılması araştırılmalıdır.

Terapi ile birlikte plasebo kolunda görülen kayda değer etki, MDMA ile kullanılmak üzere geliştirilen manuelleştirilmiş içten yönlendirmeli terapinin tek başına değerini gösterebilir.Bu manuelleştirilmiş terapi biçiminin TSSB tedavisinde mevcut birinci basamak bilişsel davranışçı terapi ve uzun süreli maruz bırakma terapisi tedavilerinden daha fazla değer sağlayıp sağlamadığını değerlendirmek için daha fazla kafa kafaya çalışma yapılması gerekecektir.

Bu çalışmada tedavi beklentisi ölçülmemiş olsa da, ileriye dönük tedavi beklentisinin her iki çalışma kolunda da yüksek olması muhtemeldir ve rastgele atamanın bunu gruplar arasında eşit olarak dağıtması beklenmektedir.Beklenti etkileri psikiyatrik klinik çalışmalarda iyi bilinen bir konu olmasına ve bir çalışma sırasında tedavi faydasının gözlemlenmesiyle iç içe geçmesine rağmen38, birkaç gözlem mevcut çalışmada beklenti azaltımını desteklemektedir: gruplar ilk deneysel seanstan sonra ayrılmamıştır; plasebo ile tedavi bırakmaları ilk deneysel seanstan sonra tekdüze bir şekilde gerçekleşmemiştir; ve körleme anket verileri tüm katılımcıların aldıkları tedaviyi doğru bir şekilde tanımlamadığını göstermiştir.

Bu çalışmaya katılan terapistlerin sponsorun eğitim programını tamamlamaları gerekmiştir. Tutarlı bir klinik uygulama sağlamak ve zararı azaltmak için, MDMA-AT'nin bir düzenleyici kurum tarafından kullanımının onaylanması halinde, reçete yazanların ek eğitim ve sürekli eğitimi tamamlamaları faydalı olabilir.

Bu doğrulayıcı faz 3 çalışması, uzun süredir devam eden orta ila şiddetli TSSB ve çok sayıda komorbiditesi olan etnik çeşitliliğe sahip bir grup bireyde MDMA-AT'nin tutarlı faydalarını göstermiştir.Bırakma oranı düşüktü ve tedavi genel olarak iyi tolere edildi.Bu bulgular, yirmi yılı aşkın bir araştırmanın sonucunu temsil etmektedir ve MAPP1 ile birlikte, orta ila şiddetli TSSB'si olan bireylerde bu tedavinin daha fazla değerlendirilmesinin gerekli olduğunu göstermektedir.