Onkoloji tedavisi hala neden bulunamıyor?

Öncelikle kavramsal bir karmaşayı düzeltmek gerekirse onkoloji dediğimiz şey kanserin oluşumundan, nedenlerine, kalıtım ile olan ilişkisinden tanı ve tedavi süreçlerine dek yani kanser ile ilgili her şeyi kapsayan ve temel olarak kanser bilimi olarak açıklayabileceğimiz bir olgudur.

O halde sorunuz "Kanser tedavisi hala neden bulunamıyor?"

Kanser anormal bir doku kitlesidir. Büyümesi normal dokulardan daha hızlıdır ve onlarla uyumlu değildir. Bu bozukluk değişimi başlatan uyarı ortadan kalktıktan sonra da aynı aşırı biçimde devam eder. Kanser, kendini göstermesi, gelişimi ve sonuçları açısından bir hastadan diğerine çok değişken olan, karmaşık bir hastalıktır. Heterojenite hücresel ve moleküler düzeyde mevcuttur.^[1] Kanser temel olarak hücresel homeostazı değiştirmek ve büyümeyi teşvik etmek için hücresel bilgi akışını değiştiren genetik bir hastalıktır.^[2] Günümüzde kanserin kökeninin ve ilerleyişinin anlaşılması hala büyük oranda bilinmemektedir. Bundan dolayı tedaviye yönelik farklı birçok araştırma yapılarak çeşitli metotlar kullanılmaktadır.^[3] Kanserin tedavisinin bulunamamasının ana nedenlerinden biri de, işte bu heterojen yapıdır. Kanser hücreleri sürekli mutasyon geçirir, çevresel baskılara adapte olur ve hatta immün sistemden kaçarak (metastazlar ile) bağışıklık yanıtını etkisiz hale getirebilir.

Daha açıklayıcı olmak gerekirse, kanser oluşum süreci ile ilgili bizim vücudumuzda iki önemli gen grubu rol oynar. Bunlardan ilki onkogenlerdir, yani kansere dönüşümü tetikleyen genler. Diğeri ise tümör supresör genler. Hayatımız bu iki gen grubunun dengesinde, tabiri caiz ise pamuk ipliğine bağlıdır. Sizin vücudunuzda ki tümör supresör genler onkogenleri baskıladığı zaman tümör gelişimi gerçekleşmez (hepatoselüler karsinoma vb. hariç). Ancak onkogenler baskın çıkıp tümör supresör genlerin üzerine çıktığı zaman ya da tümör supresör genlerinizde bir defekt olduğu zaman işlevini kaybederek kanser oluşum süreci tetiklenir.

Tümör supresör genler içerisinde hakkında en çok şey bilinen genlerden biri p53 genidir. Kendisi, hücre döngüsünü düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür ve tüm insan kanserlerinin yarısında somatik olarak mutasyona uğramıştır.^[4] Söz konusu gen grubu burada hem yapısal hem de işlevsel bir şekilde, strese yanıt olarak oluşan genomik dengesizliklerden, germ hattını (DNA hasarlarına karşı) koruyucu görev yapar; bu işlev böceklerde, solucanlarda, midyelerde, omurgalılarda ve insanlarda hâlâ mevcuttur.^[1] Herhangi bir genetik mutasyona uğramamamız için DNA'mızın hasar almadan bölünmesi gerekir aksi takdirde kanserler ortaya çıkacaktır. İşte p53 geni majör olarak burada devreye girer. Siklus geçişleri arasında kontrol edici vazife görür. İlk olarak hücrenin G1 evresinden S evresine geçişi sırasında DNA'yı kontrol eder. Eğer bir sorun yoksa hücre hazırlığına devam eder fakat eğer bir sorun varsa p21 adı verilen tümör supresör genin üretimini arttırarak siklin d adını verdiğimiz protoonkogeni (basitçe mitoz olması için çalışan şeylere protoonkogen denir) baskılayarak siklusu durdurur, bax ve lgf-pb3 genlerini uyararak apoptozisi uyarır (yani hücre kendini yok eder, aslında gerçekleşen hücresel düzeyde bir intihardır). Diyelim ki, ilk durumda bahsettiğimiz gibi hücre başarılı bir şekilde G1 fazını geçti, işte p53 bu sefer de mitoz başlamadan hemen önce G2 fazında siklusu tekrar kontrol edip tekrar aynı işlemleri tekrar eder. Tek fark, bu sefer p21 tümör supressör geni aracılığıyla siklin d yerine o aşamanın elemanı olan siklin b'yi durdur.^[2]

p53 geni ile ilgili mekanizmalar kansere karşı kullanılmak üzere kulağa harika geliyor değil mi? Ama işler her zaman böyle yürümüyor. Son yapılan çalışmalar P53 geninin her zaman insan kanserlerini önlemede etkili olmadığını, hepatoselüler karsinoma gibi bazı kanser türlerinde onkogenik rol oynadığını gösteriyor (puma proteinlerinin konsantrasyonunu arttırıyor, bu durum ise tümör oluşumunu tetikliyor).^[5] Bu durum p53 geninin mutasyona uğramadığı kanser türlerinde tümör oluşumunun açıklaması olabilir ama ne yazık ki kanser oluşumunu tümüyle açıklamaz. Görebileceğiniz üzere kanserin kökenine ve ilerleyişine dair bilgilerimiz hala sınırlıdır. Bir kanser türü üzerinde etkili olan tedavi yöntemi, başka bir tür için tamamen etkisiz olabilir. Önceki paragrafta açıkladığım gibi p53 geninin bazı kanser türlerinde koruyucu rol oynarken, diğerlerinde tümör oluşumunu tetikleyici bir rol üstlenmesi bu durumun iyi bir örneğidir.

Özetle tüm bu faktörler bir araya geldiğinde, tek bir mucizevi tedavi yerine her bireyin genetik yapısına, kanser türüne ve hastalığın seyrine uygun, kişiselleştirilmiş yaklaşımların geliştirilmesi zorunlu hale gelmektedir.

İleri okumalar için gen tedavisi ve moleküler hedefli tedavi (kişiselleştirilmiş tıp ve akıllı kanser ilaçları) kavramlarını okuyabilir veya kanser tedavisine dair anlayışınız genişletecek olan 10.1016/S1470-2045(15)00188-6 bu yayına göz atabilirsiniz.^[6]

Deneysel bazı tedavi örnekleri;

1) Abagovomab: CA125 proteinini taklit eden anti-idiotipik bir mAb'dır. 80 hasta ile yapılan yakın tarihli bir çalışmada abagovomab immünoterapisi uygulanan over kanser hastalarında klinik yanıt elde etmek için sağlam bir bağışıklık sisteminin gerekli olduğu sonucuna ulaşılmıştır.^[7]

2) Onkolotik viroterapi - Vtec; Onkolitik virüs, kanser hücrelerini seçen, enfekte eden ve tahribine yol açan bir virüstür. Amgen tarafından geliştirilen Talimogene laherparepvec (T-Vec)’in Faz III çalışmaları 2013’de başarıyla tamamlanmıştır. T-Vec 2015 yılında melanom tedavisinde kullanılmak üzere FDA onayı almıştır.^[8]

3) Gendicine; Squamoz hücreli akciğer kanserini tedavi etmek için 2003 yılında Çin'de onaylanmıştır. Gendisin, tümör hücrelerine reseptör aracılı endositoz yoluyla girer ve tümörle savaşmak için gereken p53 proteinini kodlayan genleri aşırı eksprese eder.^[9]