Serotonin Sistemini Baştan Programlamamız Mümkün Olabilir!

Texas Üniversitesi ve Houston Üniversitesinde farklı alanlarda çalışan bir grup araştırmacı vücudumuzdaki serotonin salgılama sistemine müdahale etmeyi başardılar ve şu anda bu sistemle ilişkili rahatsızlıklar için daha etkili tedaviler bulmanın peşindeler.

Öncelikle serotonin hormonunu ve bunun salgılanma mekanizmasını tanıyalım. Serotonin başlıca sindirim sisteminde görev almasının yanında, beynimizdeki nöron ağlarını düzenleme özelliğine sahip önemli bir hormondur. Bu nöron ağları sirkadyan ritimler(vücudumuzda gün boyu değişen fizyolojik fonksiyonlar), algılama gibi önemli işlevler dahil olmak üzere çok önemli görevleri vardır. Serotonin salgılama mekanizmasının düzenlenmesi birçok rahatsızlıkta kullanılan tedavi metotlarından biridir. Serotonin bir nörotransmitter olarak büyüme, üreme, davranış ve yaşlanma gibi çok geniş bir yelpazede vücudun çeşitli bölgelerinde görevlere sahiptir. Serotonin eksikliği üzerine yapılan çalışmalar eksikliğinin ölümcül olacağını göstermiştir. C. elegans solucanlarında yapılan deneylerde serotonin hormonun çeşitli maddelerle azaltılması sonucu solucanlarda obezite ve değişik gelişim bozuklukları ortaya çıkmıştır.

Araştırma ekibi depresyondan obeziteye kadar neredeyse tüm rahatsızlıkların serotonin salgılama sistemiyle olan ilişkisini ve bu rahatsızlıkların ne gibi işlev bozuklukluklarına yol açtığını incelediler. Araştırmanın odak noktası hücre zarında bulunan serotonin reseptörleri oldu. Reseptörlerin her biri serotonin moleküllerinin bağlanması için uygun aktif alan sağlar ve bu serotonin molekülü reseptöre bağlandığında reseptör şeklini değiştirerek hücrenin içine sinyal gönderir.

Serotonin ile ilgili rahatsızlıklarda uygulanan geleneksel ilaç tedavileri bu aktif alanlarda oluşan etkileşimleri hedef alıyordu. Allosterik etki dediğimiz bir süreçte reseptörler kendilerine bağlanan proteinler yüzünden şeklini değiştir. Bu demek oluyor ki dışarıdan bir protein eğer reseptöre (bir diğer protein) bağlanırsa reseptörün üzerindeki bölgelerden bir veya birkaçıyla etkileşime girer ve reseptörde bir takım şekil ve fonksiyon değişikliklerine sebep olur. Prof. Kathryn Cunningham konuyla ilgili şunları söylüyor:

Proteinlerdeki bu etkileşimleri göz önüne aldığımızda bu sistemle ilgili yeni bir şey keşfettik. Temel olarak yeni molekül dizileri yarattık ve bu molekülleri reseptöre bağlandığında allosterik etki gösterecek şekilde tasarladık.

Araştırma ekibi 5-HT2C reseptörü, serotonin ve PTEN adlı başka bir molekül arasındaki etkileşime odaklanmayı tercih etti. Tıpkı serotonin gibi PTEN molekülleri de 5-HT2C reseptör işlevini aktif alan dediğimiz uzak bir mesafeden düzenliyordu. Bir diğer deyişle aynı reseptör üzerinde hem serotonin hem de PTEN adlı molekül eş zamanlı olarak etki gösterdi. İki molekülün aynı reseptör üzerinde etki etmesi allosterik etki yaratıyor ve hücrenin içine olan sinyalleri zayıflatıyordu. Prof. Scott Gilbertson deneyin bu kısmını şöyle açıklıyor. 

Burada amacımız 5-HT2C reseptörünün sinyalleri göndermesini devam ettirmek ve PTEN molekülünün bağlandığı reseptörlerin sayısını azaltmak. Bunu yapmanın yollarından birisi ortama bu reseptöre benzeyen bir inhibitör koymak, inhibitörümüz PTEN molekülleriyle bağlanmaya çalışacak yani reseptörle bir anlamda rekabet edecek.

İnhibitör olarak konulan molekül 5-HT2C reseptöründe PTEN molekülün bağlandığı bir parçası olarak seçildi. Bu tür protein parçaları peptit olarak adlandırılıyor. Burada kullanılan ise 3L4F peptididir. Deneylerde ortaya çıkan sonuçlara göre 3L4F peptidi 5-HT2C reseptöründe tetikleyici olarak görev alıyor. Bu peptid reseptöre bağlıyken hücrenin içine sinyal iletimini sağlıyor ancak inhibitör olarak kullandığımızda tek başına PTEN molekülüne bağlanıyor ve hiçbir etki göstermiyor.

Araştırmalar klinik tedavilerde kullanılmak üzere geliştiriliyor ve bu etkileşimler göz önüne alınarak çeşitli ilaçlar üretilmeye çalışılıyor. Ekip deneyin bir sonraki aşamasında 3L4F peptidin etkisini bu benzer etkilere sahip molekülün yarısının kesilmiş haliyle denedi. Bilgisayar üstünde yapılan moleküler modellemeler kullanılarak bu peptidin hangi moleküllerinin PTEN ile etkileştiğini belirlediler. Etkileşimin bilinmesi daha sonra benzer özelliğe sahip daha küçük moleküller tasarlamak açısından büyük önem teşkil ediyor. Cunningham bundan sonrası için şunları söylüyor:

Artık işin temel mekanizmasını çözdük bundan sonrası yapılması gereken tedavi olarak kullanılmak üzere yeni moleküller oluşturmaktır. Ayrıca PTEN ve 5-HT2C reseptörü arasındaki ilişki daha çok araştırma yapılması gereken bir konu ve birçok rahatsızlığın tedavisi için umut vadeden bir yer.