Aşıların Yan Etkilerini Azaltıp Gücünü Artıran Yeni Bir Yöntem Keşfedildi!

Milyonlarca insanın bizzat tecrübe ettiği gibi, COVID-19 aşısı gibi mRNA aşılarının en yaygın yan etkisi; aşı yerinde ağrı, kızarıklık ve bir iki gün süren genel bir halsizlik halidir. Araştırmacılar şimdi, mRNA aşılarının bu tepkiyi tamamen ortadan kaldıracak şekilde yeniden tasarlanabilmesi durumunda ne olacağını inceliyor.

Pennsylvania Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, Nature Biomedical Engineering dergisinde yayınladıkları yeni bir çalışmada, mRNA'yı hücrelere taşıyan lipit nanoparçacıkların (LNP) kilit bir bileşeni olan iyonize edilebilir lipidin yapısını hafifçe değiştirmenin, sadece iltihaplanmayı azaltmakla kalmayıp aynı zamanda COVID-19'dan kansere kadar çeşitli hastalıkların önlenmesinde veya tedavisinde aşının etkinliğini de artırdığını gösteriyor.^[1]

Zeytinyağı gibi gıdalarda bolca bulunan ve iltihap önleyici özelliklere sahip kimyasal bileşikler olan fenol gruplarının eklenmesi, mRNA aşılarının kilit değişikliğini oluşturuyor. Makalenin kıdemli yazarı ve Biyomühendislik Doçenti Michael J. Mitchell, konu hakkında şunlar söylüyor:

Bu lipitlerin formülünü temelden değiştirerek, daha az yan etkiyle daha iyi çalışmasını sağladık. Bu tam bir kazan-kazan durumu.

LNP'lerin dört lipid türünden biri ve belki de en önemlisi olan iyonize edilebilir lipidlerin genellikle iki bileşenin sandviçin parçası gibi bir araya gelerek yeni bir molekül oluşturduğu kimyasal reaksiyonlarla üretiliyordu. Eski doktora sonrası araştırmacı ve makalenin eş baş yazarı Ninqiang Gong şunları söylüyor:

Bu süreçler çok başarılı olduğu için alternatifler aramak için fazla çaba sarf edildiği söylenemez.

Ancak ekip, kimya tarihine göz atarak Mannich tarafından keşfedilen alternatif bir yöntem olan Mannich tepkimesini kullandı. Bu yöntem, sadece iki değil, üç farklı bileşiği birleştirerek çok daha çeşitli moleküller elde etmeye olanak tanıyor. Gong, bu yöntemi kullanarak yüzlerce yeni lipid ürettiklerini belirtiyor.

Bu "lipid tarlasını" inceleyen ekip, fenol grubunun iyonize edilebilir lipidlere eklenmesinin iltihaplanmayı ciddi oranda azalttığını keşfetti. Gong şunları söylüyor:

Bu adeta gizli sos gibi. Fenol grubu, LNP’lerle bağlantılı yan etkileri azaltmakla kalmıyor, aynı zamanda etkililiği de artırıyor.

Daha önceki çalışmalar, fenol içeren bileşiklerin, vücudun kimyasını bozabilen ve eşleşmemiş elektronlara sahip moleküller olan serbest radikallerin zararlı etkilerini nötralize ederek iltihaplanmayı azalttığını göstermişti. Bu nedenle, fenol gruplarının eklenmesi iltihapla mücadelede önemli bir rol oynuyor.

Ancak, çok fazla serbest radikal ve az miktarda antioksidan bulunması, "oksidatif stres" denen bir duruma yol açıyor. Bu durum, proteinleri bozuyor, genetik materyale zarar veriyor ve hatta hücreleri öldürebiliyor. Araştırmacılar, oksidatif stresle ilişkili çeşitli belirteçleri kontrol ederek farklı lipitler kullanılarak formüle edilen LNP'lerin enflamatuar etkilerini karşılaştırdılar. Biyomühendislik doktora öğrencisi ve makalenin ortak yazarı Emily Han şunları söylüyor:

Mannich tepkimesiyle üretilen fenol içeren iyonize edilebilir lipit kullanarak geliştirdiğimiz en iyi performans gösteren LNP, aslında daha az iltihaplanmaya neden oldu.

İltihaplanmanın azaldığına dair bu umut verici işaretlerin ardından araştırmacılar, yeni lipidlerin aşı performansını artırıp artırmadığını test etti. Yapılan çok sayıda deneyde, en iltihap önleyici lipidi içeren C-a16 LNP'leri, piyasadaki mRNA teknolojilerinde kullanılan LNP'lerden daha iyi performans gösterdi. Mitchell Laboratuvarı'nda doktora sonrası araştırmacı ve makalenin eş baş yazarı olan Dongyoon Kim şunları söylüyor:

Oksidatif stresi azaltmak, LNP'lerin işlerini yapmasını kolaylaştırır.

Sonuçlar, C-a16 LNP’lerin sadece daha uzun süreli etkiler sağlamakla kalmadığını, aynı zamanda CRISPR gibi gen düzenleme araçlarının etkinliğini ve kanser tedavisi için aşıların gücünü artırdığını gösterdi.

Araştırmacılar yeni C-a16 lipidlerinin bir hayvan modeli üzerindeki etkisini test etmek için önce bu lipidleri, ateşböceklerinin parlamasını sağlayan geni hücrelere taşımak için kullandı Bu yöntem, genelde genetik bilgilerin hücre içinde ne kadar etkili çalıştığını test etmek için kullanılır.

Farelerdeki parlama, nadir bir genetik karaciğer hastalığı olan kalıtsal transtiretin amiloidozunun (hATTR) tedavisinde FDA tarafından onaylanmış bir ilaç olan Onpattro'da kullanılan LNP'lere kıyasla yaklaşık 15 kat daha parlaktı.

C-a16 lipidleri ayrıca, CRISPR gibi gen düzenleme araçlarının hATTR'ye neden olan hatalı geni düzeltmede daha iyi bir iş çıkarmasına yardımcı oldu. Hatta, mevcut dağıtım yöntemlerine kıyasla bir fare modelinde tedavinin etkinliğini iki katından daha fazlasına çıkardı.

Kanser tedavilerinde de sonuçlar benzer şekilde çarpıcıydı. Melanom hayvan modelinde, C-a16 lipidleri ile iletilen bir mRNA kanser tedavisi, COVID-19 aşılarında kullanılan LNP'lerle iletilen aynı tedaviye göre tümörleri üç kat daha etkili bir şekilde küçülttü. Yeni lipidler ayrıca, kanserle savaşan T hücrelerini güçlendirerek, tümör hücrelerini daha verimli bir şekilde tanımalarına, yok etmelerine ve bunu daha az oksidatif stresle yapmalarına yardımcı oldu.

Son olarak ekip COVID-19 mRNA aşılarını hazırlamak için C-a16 lipidlerini kullandığında, hayvan modellerindeki bağışıklık tepkisi standart formüllerle hazırlanan aşılara kıyasla beş kat daha güçlüydü. Kim, faydaları şöyle özetliyor:

Fenol içeren bu yeni lipidler, hücre içi düzeni daha az bozarak LNP’lerin kullanıldığı birçok alanda etkinliği artırabilir.

Araştırmacılar, yeni lipidlerin mRNA aşılarındaki yan etkileri azaltma potansiyelini araştırmanın yanı sıra, Mannich tepkimesi gibi göz ardı edilmiş kimyasal süreçlerin, LNP'leri geliştirecek yeni formüllerin önünü nasıl açabileceğini de keşfetmeyi hedefliyor. Mitchell sözlerini şöyle bitiriyor:

Yüz yıl önce keşfedilmiş bir tepkimeyi uygulamayı denedik ve bunun, en ileri tıbbi tedavileri büyük ölçüde iyileştirebildiğini gördük. Gün yüzüne çıkarılmayı bekleyen daha ne kadar çok şey olduğunu hayal etmek heyecan verici.