2018 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü Kanser Araştırmacılarına Verildi!

Nobel Prize

2018 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü, James P. Allison ve Tasuku Honjo'nun "negatif bağışıklık düzenlemesinin inhibisyonu ile kanser terapisi" isimli çalışmasına verildi. Bu iki değerli bilim insanının tam olarak ne yaptığını özet geçmeye çalışalım.

Öncelikle bağışıklık sisteminde antijen sunumu adlı çok önemli bir olay gerçekleşir. Söz konusu hücre veya protein, çeşitli immün hücreler tarafından parçalanarak T hücrelere sunulur ve "Bakın bunlara saldıracaksınız!" denilir. Bağışıklık sisteminin birçok fonksiyonu bu sunum üzerine gerçekleşmektedir. Söz konusu antijen, dışarıdan giren bir bakteri, bir virüs veya bir polen olabilir. Hatta vücudumuzda apoptoza (programlı hücre ölümü) uğramak üzere olan bir hücre dahi olabilir. Sunma işleminde MHC I ve MHC II başta olmak üzere birtakım önemli reseptörler görev alır. MHC sınıf 1, bütün çekirdekli hücrelerin yüzeyinde bulunurken; MHC sınıf 2 dendritik hücre gibi profesyonel antijen sunucu hücrelerde vardır. MHC sınıf 2 hücrelerin antijeni sindirip, bir parçasını CD4+ yardımcı T lenfositlere sunmaları gerekir. MHC sınıf 1 sahibi her hücrede mutasyonlar olduğunda fenotipi ve genotipi değişir. Farklı proteinler sentezler ve hücre yüzeyinde MHC sınıf 1 üzerinden CD8+ sitotoksik T lenfositlere antijen sunumu gerçekleşir. Ardından sitotoksik lenfosit granzim ve perforin gibi enzimlerle hücreyi tanır, deler ve apoptoza yönlendirir. Tabii kanser hücresi de boş durmayabilir ve bu durum karşısında MHC sınıf 1 yüzey antijenlerini azaltabilir (down-regulation). İşte o zaman da NK (Doğal Öldürücü) hücreler MHC sınıf 1 eksiği olanlara saldırabiliyor. Yani kurnazlık yapmaya çalışan kanser hücrelerini yakalayabilirler. Bu muhteşem karşılıklı evrim halen devam etmektedir. NK hücreleri üzerinde ciddi kanser araştırmaları ve terapileri mevcuttur. Fakat şimdiki konumuz değil.

Konumuzla ilgili olanlar ise bu sunumlar esnasındaki CTLA-4 (Sitotoksik T Lenfosit İlişkili Protein 4) ve PD-1 (Programlı Hücre Ölümü) adlı yardımcı reseptörler. CTLA-4, T hücreleri üzerinde bulunurken, PD-1 vücut hücrelerinde bulunur. Bunlar vücudun kendi kendine saldırması sonucu oluşan otoimmün hastalıkları önlemek amacı ile evrimleşmiş reseptörlerdir. Yani T hücrelerini ve dolayısıyla kazanılmış bağışıklık sistemini baskılarlar. Bu yardımcı reseptörler, CD-28 isimli önemli bir yardımcı reseptör ailesinden olduğu için karşısında antijen sunan hücredeki B7 reseptörünü tanıyabilir. Çünkü protein yapısı benzerdir ve reseptör ile uyumludur. Böylece T hücresinde negatif sinyal oluşturur ve baskılanır. Dolayısıyla T hücresinin saldırısı sınırlanmış olur. O zaman eğer bu yardımcı reseptörler antikorlar ile bloke edilirse, immün baskılanma (inhibisyon) da gerçekleşmeyecektir. T hücresi de zincirlerini kırarak daha aktif hale gelecektir.

Nobel Prize

Tasuku Honjo, 1992'de PD-1 adlı yüzey reseptörünü tanımladı ve eğer bloke edilirse T lenfositlerin güçleneceğini fark etti. Ardından 1996'da da James Allison, halihazırda tanımlanmış CTLA-4'ün blokasyonu sonucu T hücrelerinin fazlaca antitümör özellik göstereceğini tespit etti. Eğer bu reseptörler antikorlar ile bloke edilirse, T hücrelerinin müthiş bir güçle kanser hücrelerine saldırabileceği fark edildi. Fakat işin kötü yanı, bu kadar güçlenen bağışıklık sistemi hücreleri bazen yolunu şaşırarak kendi hücrelerimize saldırıp, otoimmün hastalıklara da neden olabilirler. Genelde kontrol edilebilir reaksiyonlar gösterseler de tarihte inflamatuar artrit gibi eklem saldırıları da olmuştur.

Dolayısıyla reseptörlerin antikorlar ile bloke edilmesi veya reseptörleri kodlayan genin susturulması sonucu otoimmün yanıt artış gösteriyor. Hatta bu genlerde polimorfizm olan bazı bireylerde otoimmün hastalıkların görülme sıklığında artış gözleniyor. Elbette bu yanıtların azaltılması için destekleyici tedaviler de var. Fakat otoimmün yanıt çoğu zaman ufak miktarlarda olduğu için idare edilebiliyor. Piyasada enjeksiyon başına 30.000$ olan Ipilimumab isimli antikor, gününümüzde kullanılan pahalı bir yöntem. İmmünoterapi günümüzde cerrahi olarak çıkartılamayan ileri evre tümörlerde veya cerrahi sonrası kemoterapi yanında destekleyici (adjuvan) olarak kullanılıyor. Gerçekten de kanserin köklü tedavisi immün sistemde saklı olabilir.