Adipoz Manipülasyon Transplantasyonu (AMP) Nedir?

Çağımızın hastalığı olarak da bilinen kanser, Türkiye’de ve dünyada her gün pek çok insanı etkiliyor. Kanserin türüne ve yayılma derecesine göre de değişmekle beraber, en yaygın tedavi yöntemleri tümörün ameliyatla alınması, kemoterapi ve radyoterapi. Bu yöntemler tedaviyi daha etkin kılmak için genellikle tek başına değil kombinasyonlar halinde kullanılıyor. Örneğin bölgesel bir tümör ameliyatla çıkarıldıktan sonra vücutta kanser hücrelerinin kalmadığından emin olmak için hastalar sıklıkla radyoterapi görüyor. Ancak, kanser ortaya çıktığı bölgeden çevre lenf bezlerine ve vücudun diğer bölgelerine yayıldıysa, yani metastaz yaptıysa, ameliyat pek mümkün olmuyor. Kemoterapi ve radyoterapinin ortak noktası kanser hücrelerine dış etkenlerle hasar vererek bu hücrelerin öldürülmesini amaçlamalarıdır. Fakat bu tedavi yöntemleri yalnızca kanser hücrelerine spesifik değiller, yani vücuttaki sağlıklı hücreleri de etkiliyorlar ve bu da kanser tedavisi gören hastalarda pek çok yan etki olarak karşımıza çıkıyor. Ayrıca, bu yöntemler tedaviye direnç kazanan kanserlere karşı yetersiz kalabiliyor.^[1]

Peki kanserden kurtulmamızın başka bir yolu yok mu? Cevap, evet. Örneğin kanserle daha etkili şekilde savaşabilmek için CAR-T hücre terapisi, tümör infiltran lenfosit terapisi gibi vücudun kendi bağışıklık sistemini kanserle savaşmak için yeniden programlamaya dayalı hücresel tedavi yöntemleri geliştiriliyor. Son yirmi yılda özellikle bu yönde çalışmalar ivme kazanmakta ve başarılı sonuçlar elde edilebiliyor, ancak bu yöntemlerin de kendilerine özgü sınırlılıkları var. Örnek vermek gerekirse, bu tedaviler hastanın bağışıklık sisteminin istenmeyen düzeyde aktifleşmesine neden olabiliyor ve bu da hastanın ölümüne kadar varan ciddi sonuçlar doğurabiliyor.^[2] Bu yazımızda kansere karşı mücadelemizde daha farklı bir yaklaşımı ele alacağız: Kanseri aç bırakmak!

San Francisco, Kaliforniya'daki California Üniversitesi'nden (UCSF) Dr. Nadav Ahituv ve ekibi, Nature Biotechnology dergisinde 2025 yılı başlarında yayımlanan bir çalışmada, Adipoz Doku Manipülasyonu ve Transplantasyonu (AMT) (İng. "Adipose Tissue Manipulation and Transplantation") adını verdikleri yeni bir yöntem geliştirdi. Bu yöntemle, kanser hücrelerinin besin kaynaklarını hedef alarak tümör büyümesini baskılamaya yönelik umut vaat eden sonuçlar elde ettiler.

Araştırmacılar, fare modellerinde tümörün yanına implante ettikleri programlanmış adipoz (yağ) hücrelerinin, kanser hücreleriyle besin için rekabete girerek tümörün küçülmesine neden olduğunu gözlemledi. Ayrıca bu yöntemin, anjiyogenez (kanser hücrelerinin artan besin ihtiyacını karşılamak üzere yeni kan damarları oluşturma süreci) üzerinde de baskılayıcı bir etkisi olduğunu belirttiler. Bununla birlikte, söz konusu olumlu etkiyi çalıştıkları meme, pankreas ve prostat kanseri modellerinin tümünde tutarlı bir şekilde kaydettiler. ^[3]

Ancak bu programlanmış yağ hücrelerinin, besin rekabetinde kanser hücrelerinin nasıl önüne geçtiğini açıklamadan önce, kanser metabolizmasına biraz daha yakından bakalım.

Kanser Hücrelerindeki Metabolik Farklılıklar: Besin İhtiyacı Neden Kanserin Zayıf Yönü?

Kanser hücrelerinin diğer hücrelere kıyasla çok daha fazla enerjiye ihtiyaç duymasının birincil nedeni, sağlıklı hücrelere göre çok daha hızlı ve sık bölünmeleridir. İkinci nedeni ise, kanser hücrelerinin vücuttaki diğer hızlı bölünen hücre tiplerinden de farklı olarak, benzersiz bir metabolizmaya sahip olmasıdır. İnsanlarda enerji üretimi genellikle glukozun önce glikoliz, ardından Krebs döngüsü (sitrik asit döngüsü) aşamalarından geçmesi ve son olarak mitokondride oksijen varlığında oksidatif fosforilasyon yoluyla gerçekleşir. Ancak kanser hücreleri gibi hızlı bölünen hücrelerde, yeterli oksijen ve işlevsel mitokondri bulunsa bile enerji üretimi, glukozun glikoliz yoluyla pirüvata dönüştürülüp ardından laktik aside fermantasyonu şeklinde ilerler. Bu metabolik adaptasyon, Warburg etkisi olarak adlandırılır.

Ancak glikoliz sırasında bir glukoz molekülü başına yalnızca iki net ATP (Adenozin trifosfat) üretilir (laktik asit fermantasyonu sırasında ek ATP üretilmez). Buna karşılık, oksijenli solunumda aynı miktardaki bir glukoz molekülünden 30 ila 32 net ATP üretilir. Glikoliz, oksijenli solunuma kıyasla çok daha hızlı bir süreç olsa da, birim ATP başına çok daha fazla glukoz tüketimini gerektirir. Kanser hücrelerinin glikolizi oksijenli solunuma tercih etmesinin altında yatan neden, glikoliz sürecinde hızlı bölünme için gerekli olan yapı taşlarının (örn. nükleotid ve amino asit öncülleri gibi karbon bileşiklerinin) de üretiliyor olmasıdır.^[4] Ayrıca, bazı kanser hücreleri yıkımı sonucunda glukoza kıyasla çok daha yüksek miktarda enerji açığa çıkan yağ asitlerini de metabolize edebilme yeteneğine sahiptir.^[5]

Sonuç olarak, kanser hücreleri sağlıklı hücrelere kıyasla çok daha fazla glukoz ve yağ asidine ihtiyaç duyduğundan, besin eksikliğine karşı daha duyarlıdır. Bu nedenle, kanser hücrelerine ulaşan besin miktarını kısıtlamak, kanserle mücadelede umut vaat eden bir strateji olarak öne çıkmaktadır.

Peki Yağ Hücreleri Nasıl Kanser Hücrelerini Aç Bırakıyor?

Vücudumuzda beyaz ve kahverengi yağ dokusu olmak üzere iki çeşit yağ dokusu vardır. Beyaz yağ dokusu, vücuttaki ihtiyaç fazlası yağ asitlerini depolayan beyaz yağ hücrelerinden oluşur. Kahverengi yağ dokusu ise daha az yağ depolayan ancak çok sayıda mitokondriye sahip kahverengi yağ hücrelerinden oluşur. Bu hücreler, rengini veren yoğun mitokondri içeriğinden dolayı bu şekilde adlandırılır. Kahverengi yağ dokusu, beyaz yağ dokusunun aksine, aktif durumda olan UCP1 geninin kodladığı UCP1 proteini sayesinde soğukta aktive olarak mitokondrilerde ısı üretilmesini (termogenez) sağlar. Bu yüzden özellikle bebeklerde vücut sıcaklığının düzenlenmesinde kahverengi yağ dokusu önemli bir role sahiptir; çünkü yenidoğanlarda titreme görülmez. Kahverengi yağ dokusunun yaş aldıkça kaybedildiği düşünülüyordu, ancak araştırmalar çoğu yetişkinin de özellikle omuz çevrelerinde kahverengi yağ dokusuna sahip olduğunu gösterdi.^[6]

Kahverengi yağ dokusuyla ilgili olarak 2022 yılında Nature dergisinde yayımlanan bir makale, Dr. Ahituv ve ekibinin çalışmalarına ilham kaynağı oldu. Söz konusu çalışmada, Karolinska Enstitüsü’nden Dr. Yihai Cao ve ekibi, tümör naklettikleri fareleri iki gruba ayırdı; bir grubu 30°C’de, diğer grubu ise 4°C’de tuttular. Birkaç haftanın sonunda, soğuk ortamda tutulan farelerde kahverengi yağ dokusunun ve termogenezin etkinleştiğini, tümörlerin ise kayda değer ölçüde küçüldüğünü gözlemlediler. Soğuk gruptaki farelerin yaşam süresi, sıcak gruptakilere kıyasla neredeyse iki katıydı. Ayrıca sıcak ortamdaki farelerde glukoz alımı, soğuk gruptakilere göre anlamlı derecede yüksekti.^[7] Bu bulgular etkileyici olmakla birlikte, kanser hastalarını uzun süre soğuk koşullara maruz bırakmak mümkün olmadığından, bu stratejinin insanlar için uygun bir tedaviye dönüştürülmesi gerekiyordu.

Kendi çizimim.

Dr. Ahituv ve ekibi, aktivasyon için soğuk ortama ihtiyaç duymayan, ancak kahverengi yağ hücreleri kadar glukoz ve yağ asidi tüketen yağ hücreleri yaratmayı amaçladı. Bu doğrultuda, insanlardan alınan beyaz yağ hücrelerinde, normalde kahverengi yağ hücrelerinde aktif olan ancak beyaz yağ hücrelerinde ifade edilmeyen UCP1 genini, CRISPR aktivasyon yöntemiyle etkinleştirdiler. Böylece soğuk ortam gerektirmeksizin sürekli aktif kalan ve glukoz ile yağ asitlerini yüksek hızda metabolize eden bejleşmiş yağ hücreleri elde ettiler. Ardından, bu hücrelerin vücuda kontrollü bir şekilde nakledilebilmesi için, biyouyumlu bir doku iskelesi içine yerleştirdiler. Daha sonra, UCP1 geni etkinleştirilerek modifiye edilmiş bu yağ dokusu, deney grubundaki farelerin (6-8 hafta önce meme, pankreas veya prostat tümörü nakledilmiş) tümörlerinin yakınına yerleştirildi. Kontrol grubundaki farelerin tümörlerine ise herhangi bir işlem uygulanmamış normal yağ dokusu nakledildi. Üç hafta sonunda yağ dokularını ve tümörleri çıkaran araştırmacılar, kullandıkları tüm kanser modellerinde, tedavi grubundaki tümör hacminin kontrol grubuna kıyasla %50'den fazla azaldığını gözlemledi.^[3]

AMT Yönteminin Avantajları ve Sınırlılıkları Nelerdir?

Yağ dokusunun hastanın bağışıklık sistemi tarafından reddedilme olasılığının çok düşük olması, adipoz manipülasyon transplantasyonunun önemli avantajlarından biridir. Liposakşın (vücuttan yağ aldırma) ve yağ transplantasyonu halihazırda estetik ameliyatlarında yaygın olarak uygulanan işlemler olduğu için programlanmak üzere hastadan yağ hücrelerinin alımı ve programlanmış hücrelerin hastaya geri nakledilmesinde en az düzeyde yan etki beklenir. Ayrıca, bu yöntemde kemoterapide olduğu gibi vücuda toksik maddeler verilmez; bu da sağlıklı hücrelere zarar verilmemesi anlamına gelir. Bu durum, yöntemin en önemli avantajlarından biridir. ^[3]

Ancak unutulmamalı ki kanser hücreleri metabolik olarak oldukça esnektir. Bu hücrelerin, başka metabolik yolakları aktive ederek AMT tedavisine karşı direnç geliştirip geliştiremeyeceğini ise henüz bilmiyoruz. Tedavinin bir diğer sınırlılığı ise yalnızca standart diyetle beslenen farelerde etkili olmasıdır. Yüksek yağ veya glukoz içeren bir beslenme düzenine sahip farelerin tümörlerinde ise kayda değer bir küçülme gözlemlenmemiştir. ^[3]

Dr. Ahituv ve ekibinin çalışması, kansere karşı yeni hücresel terapilerin geliştirilmesi için değerli bir zemin hazırlıyor. Sıradaki aşama, bu yöntemin daha da geliştirilmesi ve klinik deneylerle insanlar üzerinde test edilmesi. Örneğin araştırmacılar, hastalardan alınan yağ hücrelerinde UCP1'in yanı sıra başka genlerin de aktivitesinin değiştirilmesiyle AMT tedavisinin daha başarılı olabileceğini öne sürüyor. Aday genler arasında, yağ hücrelerine glukoz alımını sağlayan taşıyıcı kanalları kodlayan GLUT1 ve GLUT4 genleri bulunuyor. Bu genlerin aktivitesi artırılarak, glukozun yağ hücreleri tarafından kandan daha etkili bir şekilde uzaklaştırılması sağlanabilir.^[3]

AMT’yi insanlarda kanser tedavisinde etkin olarak kullanıp kullanamayacağımızı yeni araştırmalar gösterecek.