Bağışıklık Türleri Nelerdir? Doğal ve Kazanılmış Bağışıklık Nasıl Ayrılır?

Bağışıklık türleri, vücudun yabancı istilacılara karşı geliştirdiği savunmanın hızına ve hedef seçiciliğine göre temel olarak doğal bağışıklık ile kazanılmış bağışıklık biçiminde iki ana kola ayrılmaktadır.⁠^{[1], [2]} Doğal bağışıklık bireyin dünyaya geldiği andan itibaren hazır bulunan ve mikropların istilasına karşı genel bir koruma sağlayan savunma işlevlerini kapsarken, kazanılmış bağışıklık belirli hedeflere özgü hücrelerin çoğalmasına ve eşgüdümüne dayandığı için daha geç devreye girmektedir. Yani biri hızlıdır, diğeri ise seçicidir. Kazanılmış koruma da savunma unsurlarının kişinin kendi vücudunda üretilmesi durumunda aktif bağışıklık, başka bir canlıdan hazır olarak devralınması durumunda ise pasif bağışıklık olarak sınıflandırılmaktadır.⁠^[7]

Bağışıklık konusunda akla gelen ilk sorulardan biri, bağışıklık sisteminin güçlü olup olmadığının nasıl anlaşılacağıdır. Ne var ki tıpta bir insanın bağışıklık işlevini ya da hastalıklara karşı direncini tek başına ölçebilen basit ve doğrudan bir test bulunmamaktadır.⁠^[12] Gerçek bir tehdit yokken etkinleşen ya da tehlike geçince durmayan bir bağışıklık yanıtı alerji ve otoimmün hastalık gibi sorunlara yol açabilmektedir.⁠^[4] Bu yazıda savunma hatlarının nasıl sınıflandırıldığı, hücresel ve moleküler mekanizmaların nasıl işlediği, aşılama ile hazır serum uygulamalarının klinik verileri ve bağışıklık gücüne dair yanılgılar ele alınmaktadır.

Bağışıklık Sisteminin Temel Sınıflandırması

Vücudun dış dünyayla kurduğu temas, mikroskobik düzeyde kesintisiz bir karşılaşma alanı yaratmaktadır. Bu alanda görev yapan bağışıklık sistemi (İng: "immune system"), yabancı istilacılara karşı vücudu korumak amacıyla birlikte çalışan hücre, doku ve organlardan oluşan bütüncül bir yapıdır. Sistemin en temel işlevi, enfeksiyonları önlemek ya da sınırlamaktır. Vücuda girerek hastalık oluşturabilen bakteri, virüs ve mantar gibi mikroorganizmalar patojen (İng: "pathogen") olarak tanımlanmaktadır. Bu patojenlerin dokulara sızması durumunda savunma elemanlarının verdiği eşgüdümlü karşılık ise bağışıklık tepkisi (İng: "immune response") adını almaktadır. Gereksinim varken bağışıklık tepkisi başlatılamazsa enfeksiyon gibi sorunlar ortaya çıkmaktadır.

Savunma hattında görev alan bütün hücreler kemik iliğindeki ortak öncül hücrelerden gelmektedir. Bu hücrelerin farklılaşmasıyla ortaya çıkan savunma elemanları genel olarak akyuvar (İng: "white blood cell") veya beyaz kan hücresi olarak adlandırılmaktadır. Kimi akyuvar grupları kan dolaşımında sürekli devriye gezerek olası tehditleri tararken, kimileri deri, mukozal yüzeyler, timus ve lenf düğümleri gibi özelleşmiş doku ve organlara yerleşerek görev yapmaktadır.

İmmünolojide bağışıklık tepkisi, devreye girme hızı ve hedefi tanıma biçimi esas alınarak iki temel sınıfa ayrılmakta ve bu sınıflandırmanın ilk basamağını doğal bağışıklık (İng: "innate immunity") oluşturmaktadır. Doğal bağışıklık, kalıtsal olarak hazır bulunan ve mikropların istilasına karşı her türlü durumda devreye giren genel amaçlı bir savunma düzenidir. Nitekim dolaşımdaki veya dokulardaki doğal savunma hücreleri bir sorun olduğunu fark ettiği anda bu tepki hemen başlamaktadır. Üstelik konak canlı daha önce söz konusu patojenle yaşamı boyunca hiç karşılaşmamış olsa bile, doğal savunma yanıtları herhangi bir ön hazırlık gerektirmeksizin hızla gerçekleşebilmektedir.⁠^[5]

Sınıflandırmanın ikinci ana basamağında yer alan kazanılmış bağışıklık (İng: "adaptive immunity") ise her istilacıya aynı genel araçlarla müdahale etmek yerine, karşılaşılan tehdidin kimliğine özel olarak hazırlanan hedefe yönelik bir savunma biçimidir. Bu tepki doğal savunmaya göre daha geç ortaya çıkmaktadır, çünkü kazanılmış bağışıklık sadece belirli bir hedefi tanıyan özgül akyuvar gruplarının seçilmesine, birbiriyle eşgüdüm kurmasına ve bölünerek sayıca çoğalmasına dayanmaktadır. Dolayısıyla ilk saatlerde hızlı ve genel koruma sağlayan kol ile günler içinde özgül koruma geliştiren kol, zamanlama açısından birbirini tamamlamaktadır.

Bu iki savunma kolu arasındaki ayrım, düşmanı nasıl tanıdıklarına bakıldığında daha net anlaşılmaktadır. Doğal bağışıklık elemanları, mikroorganizma gruplarının ortak tehlike işaretlerine odaklandığı için hızlı hareket etmekte, ancak aynı bakteri ya da virüsün farklı suşlarını birbirinden ayırt edememektedir. Buna karşılık kazanılmış bağışıklık elemanları, her bir patojenin kendine özgü moleküler ayrıntılarını seçebilecek kadar hassas bir tanıma kapasitesine sahiptir. Yine de bu iki sistem birbirinden bağımsız iki ayrı duvar gibi çalışmamaktadır. Nitekim ilk teması kuran doğal bağışıklık hücreleri, algıladıkları tehlikeyi bildirerek kazanılmış bağışıklığın etkinleştirilmesinde önemli bir görev üstlenmektedir.

Evrim Ağacı

Doğal Bağışıklığın Savunma Hatları

Doğal bağışıklık, istilacı bir patojeni vücuda girmeye çalıştığı anda karşılayan ilk ve en hızlı savunma kademesidir. Doğal savunma hücrelerinin yüzeyinde veya içinde genetik olarak kodlanmış özel algılayıcılar bulunmaktadır. Toll benzeri reseptörler (İng: "Toll-like receptors") veya kısaca TLR olarak adlandırılan bu yapılar, mikroorganizmaların yaşamlarını sürdürmek için değiştiremeyeceği genel tehlike veya patojen örüntülerini tanımaktadır.⁠^[2] Yani bu algılayıcılar tek tek mikropları değil, ortak işaretleri aramaktadır.

Ayrıca Toll benzeri reseptörler bir bütün halinde çalıştığında bakterileri, virüsleri, mantarları ve hatta enfeksiyon dışı doku hasarlarını genel özelliklerinden saptayabilmektedir. Ancak bu örüntü tanıma sisteminin seçiciliği sınırlıdır. Örneğin bu reseptörler karşılarındaki etkenin bir virüs mü yoksa bakteri mi olduğunu anlayabilse de, aynı virüs veya bakteri türünün belirli alt suşlarını birbirinden ayıramamaktadır. Yine de ince kimlik doğrulamasıyla vakit kaybetmeyen bu genel tanıma mekanizması, bir tehlike belirdiğinde geniş kapsamlı ve çok hızlı bir bağışıklık tepkisi başlatılmasını sağlamaktadır.

Vücudun İlk Fiziksel ve Kimyasal Engelleri

Patojenlerin iç dokulara ulaşmasını önleyen en dış kalkan, vücudun fiziksel ve kimyasal sınır hatlarıdır ve bu sınırların başında gelen deri istilacı mikroplara karşı aşılması son derece güç bir fiziksel engel oluşturmaktadır. Sağlam bir deri tabakası, çoğu zaman ancak kesikler veya gözle zor görülen küçük sıyrıklar üzerinden aşılabilmektedir.⁠^[1] Bununla birlikte deri sadece mekanik bir örtü işlevi görmemektedir, çünkü deri hücreleri yüzeydeki mikroorganizmalara karşı savunmaya doğrudan katkı veren antimikrobiyal protein (İng: "antimicrobial protein") molekülleri üretip salgılamaktadır. Antimikrobiyal proteinler, deri yüzeyine yerleşmeye çalışan mikropların yapılarını bozarak çoğalmalarını engelleyen kimyasal savunma ajanlarıdır. Kısacası deri, hem bir duvar hem de bir kimya laboratuvarıdır.

Vücudun dış ortamla madde alışverişi yaptığı solunum, sindirim ve ürogenital yollar ise deriyle kaplı değildir. Bu nedenle farklı bir bariyer mimarisine sahiptir. Söz konusu iç geçitler, birbirine boşluk bırakmayacak biçimde sıkıca dizilmiş epitel hücrelerinden oluşan bir tabakayla döşenmiştir. Epitel hücrelerinin üzerini örten yapışkan mukus tabakası ise pek çok patojenin tutunmasını önleyerek daha derindeki hücre katmanlarına geçişini durdurmaktadır. Mukozal yüzeyler, ilerleyen bölümlerde ele alınan IgA sınıfı özel savunma proteinlerini de salgılamaktadır. Dolayısıyla bu yüzeylerdeki koruma sadece fiziksel engellerden oluşmamaktadır.

Fiziksel bariyerleri destekleyen refleksler ve kimyasal salgılar, yüzey savunmasını sürekli hareket halinde tutmaktadır. Örneğin solunan havayla birlikte burun boşluğuna mikroplar girdiğinde, burun yüzeyleri yabancı parçacıkları hapsetmek için koruyucu mukus salgısını artırmaktadır. Aynı zamanda buruna veya akciğerlere girmeye çalışan mikrobiyal istilacılar hapşırma ya da öksürme refleksini tetiklemekte, bu sayede mukusa hapsolmuş mikropların solunum yollarından hızla dışarı atılması kolaylaşmaktadır. Mide de kendi payına düşeni yapmaktadır. Örneğin besinlerle birlikte yutularak ağızdan geçen pek çok patojen, midedeki güçlü asit tarafından parçalanarak etkisiz hale getirilmektedir.

Fagositik Hücreler ile Hücresel Savunma

Deri veya mukozal engelleri bir kesik ya da hasar yoluyla aşmayı başaran mikroplar, dokuların içinde devriye gezen hücresel savunma birimleriyle karşılaşmaktadır. Akyuvarların yabancı maddeleri yutarak vücudu savunduğu gerçeği, İlya Mechnikov'un yaptığı araştırmalarla anlaşılmıştır. Mechnikov bu araştırmaları, 11 Aralık 1908 tarihli Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü konuşmasında ayrıntılarıyla anlatmış, ödülü ise bağışıklık üzerine çalışmaları nedeniyle Paul Ehrlich ile paylaşmıştır. Gözlemlerinin başlangıcı oldukça basittir. Mechnikov saydam bir yapıya sahip olan denizyıldızı larvalarının gövdesine keskin kıymıklar batırmış, ertesi gün ise yabancı cisimlerin etrafında hareketli hücrelerin kümelendiğini doğrudan gözlemlemiştir.⁠^[16]

Denizyıldızı larvalarında yapılan bu deney ve su pirelerindeki enfeksiyon gözlemleri, Mechnikov'un hücresel bağışıklık kuramının temelini oluşturmuştur. Böylece araştırmacı mikropları ve yabancı parçacıkları içine alıp sindirebilen bu büyük akyuvarları fagositik hücre (İng: "phagocyte") olarak tanımlamıştır. Hücrelerin yabancı istilacıları yutarak parçalamasına dayanan ve bağışıklığı güvence altına alan bu işlevin bütününe ise fagositoz (İng: "phagocytosis") adı verilmiştir.⁠^[16] Ancak bugün fagositoz yapan hücrelerin tek bir tipten oluşmadığı, dokularda ve kanda farklı görevler üstlenen çeşitli alt gruplara ayrıldığı bilinmektedir.

İnsan vücudunda sayıca en fazla bulunan doğal bağışıklık hücresi olan nötrofiller (İng: "neutrophil"), kan dolaşımında kesintisiz olarak devriye gezmekte ve herhangi bir bölgede yerel doku hasarı veya enfeksiyon başladığında dakikalar içinde hasar alanında birikmektedir.⁠^[3] Olay yerine ulaşan nötrofiller, bakterileri fagositoz yoluyla hücre içine almaktadır. Ardından bu bakterileri vezikül adı verilen özel bölmelerde parçalayarak yok etmektedir. Kan dolaşımında devriye gezen bir diğer önemli hücre grubu ise monositlerdir.

Monositler kan damarlarından dokulara geçtiklerinde gelişerek makrofaj (İng: "macrophage") adı verilen büyük fagositik hücrelere dönüşmekte, makrofajlar da bakterileri yutma ve parçalama konusundaki yüksek kapasiteleri nedeniyle bu isimle anılmaktadır. Ancak makrofajların görevi sadece patojenlerle savaşmakla sınırlı değildir. Örneğin bu hücreler, ömrünü tamamlamış kırmızı kan hücreleri gibi ölü hücreleri de geri dönüştürmektedir. Ayrıca dokulardaki hücresel döküntüleri temizleyerek doku düzenini korumaktadır. Dokularda nöbet tutan bir diğer grup olan dendritik hücre (İng: "dendritic cell") ise yakaladığı mikropları parçalayarak diğer savunma birimlerine bilgi taşıyan kritik bir aracıdır.

Doğal bağışıklığın hücresel ordusunda fagositoz yapmayan fakat enfekte hücreleri doğrudan imha eden özel birimler de bulunmaktadır. Bunların en önemlisi, doğal katil hücre (İng: "natural killer cell") adı verilen birimdir. Bu hücre, serbest dolaşan bakterileri yutmak yerine vücudun kendi bozulmuş hücrelerini denetlemektedir. Bir konak hücresi virüsle enfekte olduğunda ya da tümör hücresine dönüştüğünde, doğal katil hücreler bu anormalliği tanımaktadır. Ardından hedef hücreyi öldürerek tehdidin yayılmasını engellemektedir. Böylece iki grup arasında net bir iş bölümü ortaya çıkmaktadır. Fagositik hücreler dokulardaki serbest istilacıları temizlemektedir. Doğal katil hücreler ise hücre içine saklanan virüslere ve kanserleşen dokulara karşı erken bir barikat kurmaktadır.

Yangısal Tepki Oluşumu ve Kompleman Sistemi

Doğal bağışıklık hücrelerinin bir doku hasarı veya enfeksiyon karşısında verdiği hızlı ve geniş çaplı yanıt, genellikle hasarlı bölgede yangısal tepki (İng: "inflammatory response") gelişmesine yol açmaktadır. Tıpta inflamasyon, günlük dilde ise iltihaplanma ya da yangı olarak adlandırılan yangısal tepki, enfeksiyon bölgesinde ortaya çıkan kızarıklık, sıcaklık artışı ve şişme belirtileriyle tanınmaktadır. Bu fiziksel değişimler bir arıza değildir. Aksine, savunma hattının enfeksiyon bölgesine yığınak yapmasının doğal bir sonucudur, çünkü hasarlı dokuya giden kan akışı artmakta ve bağışıklık hücreleri ile salgıları bölgeye gelmektedir.

Dokularda bulunan mast hücreleri, histamin gibi yangısal kimyasallar salgılayarak alerjik tepkilere aracılık edebilmektedir. Bölgeye gelen savunma hücreleri arasındaki eşgüdümü ise sitokin (İng: "cytokine") adı verilen küçük proteinler sağlamakta, çok çeşitli işlevlere sahip alt grupları bulunan bu moleküller bağışıklık hücrelerinin büyümesinde, etkinleşmesinde ve doğru hedefe yönelmesinde haberci moleküller olarak görev yapmaktadır. Yani sitokinler, savunmanın iletişim ağını oluşturmaktadır.

Evrim Ağacı

Hücresel savunmayı ve yangısal tepkiyi destekleyen bir diğer güçlü mekanizma, kompleman sistemi (İng: "complement system") olarak adlandırılan protein dizisidir. Kan ve doku sıvılarında dolaşan kompleman sistemi proteinleri, bir patojenle karşılaştığında iki yönlü bir etki göstermektedir. İlk olarak bu proteinler, nötrofil ve diğer fagositik hücreleri uyaran kimyasal sinyaller üreterek savunma birimlerini sorunlu bölgeye çağırmakta, ikinci olarak ise doğrudan patojenin dış zarında küçük delikler açmaktadır. Zarı delinen mikroorganizma sıvı sızdırmaya başlamaktadır. Bu sızıntılar hücre ölümüne yol açabilmektedir.

Kazanılmış Bağışıklığın Özgül Mekanizmaları

Doğal bağışıklığın kurduğu hızlı savunma hattı pek çok enfeksiyonu durdurmaktadır. Ancak bazı patojenler bu ilk engelleri aşarak çoğalmaya devam edebilmektedir. Bu aşamada devreye giren kazanılmış bağışıklık ise genel tehlike örüntüleri yerine antijen (İng: "antigen") adı verilen özgül moleküler yapıları hedef almaktadır. Antijen, özelleşmiş savunma hücrelerinin reseptörleriyle tanıyabildiği ve kendine özgü bir bağışıklık tepkisi uyandırabilen bir molekül parçasıdır. Bu yönüyle antijen, hedefin bir tür kimlik kartıdır. Antijenler sıklıkla virüs, bakteri ya da mantar gibi patojenlerden kaynaklanmakta, fakat vücudun kendi konak hücreleri ve polen gibi çevresel alerjenler de birer antijen kaynağı olabilmektedir.

Kazanılmış bağışıklığın harekete geçebilmesi için önce antijenlerin yakalanıp tanıtılması gerekmektedir. Bu noktada dendritik hücreler, önemli birer antijen sunucu hücre (İng: "antigen-presenting cell", APC) olarak görev yapmaktadır. Dokularda devriye gezen dendritik hücreler, karşılaştıkları antijenleri içlerine alarak işlemekte ve ardından lenfatik sistem üzerinden lenf düğümlerine taşımaktadır. Lenf düğümleri, vücudun dört bir yanından getirilen bilgilerin bağışıklık hücrelerince örneklendiği ve değerlendirildiği merkezi iletişim üsleridir. Antijen sunucu hücrelerin sunduğu antijeni tanıyan hücreler arasında CD4+ T hücrelerinin alt grupları olan yardımcı T hücreleri (İng: "helper T cell") de yer almaktadır. Bu hücrelerin bir kısmı, B hücrelerini uyararak hücre dışı patojenlere karşı yanıtı eşgüdümlemektedir.

Lenf düğümlerine ulaşan işlenmiş antijenler, burada bekleyen kazanılmış bağışıklık hücrelerine sunulmakta, ancak özgül bir savunma hücresinin harekete geçmesi için antijeni görmesi tek başına yeterli değildir. Hücrenin aynı zamanda doğal bağışıklık elemanlarından ortada gerçek bir tehlike bulunduğuna dair uyarı sinyalleri de alması gerekmektedir. Bu iki koşul birlikte sağlanmalıdır. Uygun antijeni tanıyan ve tehlike sinyallerini alan hücre etkinleşmektedir. Etkinleşen hücre hızla bölünerek çoğalmakta ve enfeksiyon bölgesine müdahale etmek üzere vücuda dağılmaktadır. Seçim, çoğalma ve eşgüdümden oluşan bu hassas adımlar zaman almaktadır. Bu nedenle kazanılmış bağışıklık yanıtının tam olarak gelişmesi ilk karşılaşmada birkaç gün veya hafta sürebilmektedir.

B Lenfositleri ve Humoral Bağışıklık

Kazanılmış bağışıklığın iki ana kolundan ilki, B lenfositi (İng: "B lymphocyte") veya kısaca B hücresi olarak adlandırılan hücrelerin yürüttüğü savunmadır. Her bir B lenfositi, yüzeyinde sadece belirli bir antijenik sinyali tanıyacak biçimde özelleşmiş benzersiz bir B hücresi reseptörü (BCR) taşımaktadır. Aslında bu reseptör, yapısal olarak hücre zarına bağlı bir antikor (İng: "antibody") molekülüdür. Hücre, silahını önce kendi yüzeyinde taşımaktadır. Etkinleşen B lenfositleri hızla çoğalmaktadır. Ardından hücre dışına serbest halde yayılacak ve patojenlere bağlanacak çok sayıda antikor salgılamaktadır. B hücrelerinin bu yolla yürüttüğü savunma koluna humoral bağışıklık (sıvısal bağışıklık) adı verilmektedir.

Salgılanan her bir antikor sadece kendi hedef antijenine bağlanacak biçimde benzersizdir. Yine de tüm antikorlar yapısal özelliklerine göre beş ana sınıfa ayrılmaktadır. Antikor sözcüğünün eş anlamlısı immünoglobulindir. Bu nedenle sınıflar Ig kısaltmasıyla gösterilmekte ve IgM, IgD, IgG, IgA ve IgE olarak adlandırılmaktadır. Her sınıfın görev yeri farklıdır. Örneğin sindirim ve solunum yollarındaki mukozal yüzeyler, mukus tabakası içine özel olarak IgA sınıfı antikorlar salgılamaktadır. Böylece kazanılmış bağışıklığın ürettiği özgül moleküller, vücudun en dış sınır hatlarındaki fiziksel savunmaya da doğrudan destek vermektedir.

Dolaşıma ve dokulara yayılan antikorlar, bir patojenin yüzeyini kaplayarak üç temel mekanizma üzerinden koruma sağlamaktadır.⁠^[3] Bunların ilki nötralizasyondur. Bu süreçte dış yüzeyi antikorlarla tamamen sarılan patojen konak hücrelerine tutunamamaktadır. Dolayısıyla hücre içine girerek enfeksiyon başlatma yeteneğini kaybetmektedir. İkinci mekanizma olan opsonizasyon sürecinde ise patojene bağlanan antikorlar, nötrofil ve makrofaj gibi hücreleri uyaran kırmızı bir bayrak işlevi görmekte ve bu işaretleme sayesinde fagositik hücreler hedefi çok daha kolay fark ederek yutmakta ve sindirmektedir. Dahası antikorlar, üçüncü görev olarak patojen zarında delikler açan kompleman sistemi proteinlerini doğrudan hedef üzerinde etkinleştirmektedir.

T Lenfositleri ve Hücre Aracılı Bağışıklık

Antikorlar kan ve doku sıvılarındaki serbest patojenlere karşı son derece etkilidir, oysa hücre içine girmiş virüsleri veya kanserleşmiş hücreleri temizlemek için kazanılmış bağışıklığın ikinci kolu devreye girmektedir. Bu kol, T lenfositi (İng: "T lymphocyte") ya da T hücresi adı verilen savunma birimlerinin yönettiği hücre aracılı bağışıklıktır. T lenfositleri de tıpkı diğer kan hücreleri gibi kemik iliğindeki öncül hücrelerden doğmakta, fakat gelişimlerini tamamlamak üzere göğsün üst bölümünde yer alan timus adlı küçük organa göç etmekte ve burada olgunlaşmaktadır. Timustaki gelişimini tamamlayan her T hücresi, belirli bir antijene uyan kendine özgü bir reseptörle donanmaktadır. Bu yapıya T hücresi reseptörü (TCR) denmektedir.

Lenf düğümlerindeki antijen sunumu sırasında kendi reseptörüne uyan antijeni tanıyan ve tehlike uyarılarını alan T lenfositleri hızla bölünmektedir. Çoğalan hücreler farklı görev gruplarına ayrılmaktadır. Bu grupların başında gelen sitotoksik CD8+ T hücreleri doğrudan hasarlı veya enfekte hücreleri hedef almakta, virüsle enfekte olmuş konak hücrelerinin ve kanser hücrelerinin tanınarak ortadan kaldırılmasında önemlidir. Buna karşılık düzenleyici T hücreleri (Treg) diğer T lenfositlerinin etkinliğini izlemekte ve baskılamaktadır. Kısacası biri saldırıyı yürütmekte, diğeri ise freni tutmaktadır.

Hem B lenfositi hem de T lenfositi yanıtlarının vücuda kazandırdığı önemli sonuçlardan biri, çatışma bittikten sonra geride kalan uzun ömürlü hafıza hücresi (İng: "memory cell") topluluklarıdır. Aktifleşen lenfositlerin bir kısmının hafıza hücrelerine dönüşmesiyle oluşan bu kalıcı koruma kapasitesine bağışıklık hafızası (İng: "immune memory") adı verilmektedir. İlk karşılaşmada kazanılmış yanıtın hazırlanması günler ya da haftalar almaktadır. Ancak ikinci karşılaşmada durum tamamen değişmektedir. Aynı patojen vücuda yeniden girdiğinde hazır bekleyen bir hafıza hücresi derhal tepki vermektedir. Bu sayede çok hızlı ve güçlü bir bağışıklık tepkisi gelişmektedir. Böylece patojen henüz vücutta yerleşip hastalık oluşturamadan temizlenmektedir.

Evrim Ağacı

Edinilme Biçimlerine Göre Kazanılmış Bağışıklık

Kazanılmış bağışıklık sadece hücre türlerine göre değil, korumanın bireye nasıl kazandırıldığına göre de sınıflandırılmaktadır. Bu klinik sınıflandırmada ilk ölçüt, koruyucu antikorların ve savunma hücrelerinin kimin vücudunda üretildiğidir. Eğer koruma, bir antijen uyarısı sonrasında kişinin kendi savunma sistemi tarafından üretiliyorsa bu durum aktif bağışıklık (İng: "active immunity") olarak adlandırılmaktadır. Üretim yeri burada belirleyicidir. Aktif bağışıklıkta bireyin kendi sistemi bir antijenle uyarılmakta ve hem antikor aracılı hem de hücre aracılı bağışıklık gelişmektedir.

Buna karşılık, başka bir insan veya hayvanda üretilmiş hazır antikorların ya da antitoksinlerin bireye aktarılmasıyla sağlanan koruma pasif bağışıklık (İng: "passive immunity") adını almaktadır. Bu kez üretici başka bir canlıdır. Aktif ve pasif bağışıklık türlerinin her ikisi de edinilme biçimine göre kendi içinde "doğal" ve "yapay" olmak üzere ikişer alt gruba ayrılmaktadır. Ancak bu noktada kavramların birbirine karıştırılmaması için önemli bir terim ayrımına dikkat edilmelidir. Sorun, bu alt grupların adındaki "doğal" sözcüğünün kolayca yanlış anlaşılabilmesidir.

Kazanılmış bağışıklığın alt basamaklarını tanımlarken kullanılan "doğal aktif bağışıklık" veya "doğal pasif bağışıklık" terimlerindeki "doğal" sözcüğü, birinci bölümde incelenen doğal bağışıklık (kalıtsal ve özgül olmayan savunma) anlamında kullanılmamaktadır.⁠^[6] Buradaki "doğal" nitelemesi, antijenin ya da hazır antikorun herhangi bir tıbbi müdahale olmaksızın, yani bir enfeksiyonu geçirme veya gebelik ve emzirme gibi olağan yaşam süreçleriyle vücuda ulaştığını ifade etmektedir. "Yapay" nitelemesi ise korumanın hekim eliyle, yani aşı veya hazır antikor uygulamaları gibi tıbbi işlemlerle kazandırıldığını göstermektedir. Ölçüt, müdahalenin varlığıdır.

Doğal ve Yapay Aktif Bağışıklık

Bir bireyin yaşamı sırasında bulaşıcı bir patojenle karşılaşması ve enfeksiyonu geçirdikten sonra bu etkene karşı korunur hale gelmesi, doğal aktif bağışıklık olarak tanımlanmaktadır. Enfeksiyon sırasında kişinin kendi lenfositleri antijenle uyarılmakta, antikor üretmekte ve bağışıklık hafızası oluşturmaktadır. Böylece edinilen aktif bağışıklık genellikle yıllarca, bazı hastalıklarda ise yaşam boyu devam etmektedir. Yine de her aktif bağışıklık yanıtının mutlaka ömür boyu süreceğini söylemek mümkün değildir.

Aktif bağışıklık edinmenin bir yolu da, yapay aktif bağışıklık oluşturan aşılama (İng: "vaccination") uygulamasıdır. Bu tıbbi uygulamada aşı (İng: "vaccine") preparatları kullanılmaktadır. Aşılar, vücutta doğal enfeksiyonun ürettiğine sıklıkla benzeyen bir savunma yanıtını uyaran antijenler içermektedir. Böylece aşılama, hedef virüs veya bakteriyle gerçek bir hastalık geçirilmeden bağışıklık hafızası oluşturulmasını sağlamaktadır. Bu nedenle patojen ileride vücuda girdiğinde savunma sistemi hazırlıklıdır.

Yapay aktif bağışıklığa ilişkin bir kayıt, Edward Jenner tarafından yazılan 1798 tarihli eserde yer almaktadır.⁠^[15] Jenner bu eserde, İngiltere'nin batısındaki Gloucestershire bölgesinde bilinen inek çiçeği hastalığı üzerine araştırmalarını derlemiştir. Eserdeki XVII. vakada, inek çiçeği inokülasyonu uygulamak amacıyla yaklaşık sekiz yaşında sağlıklı bir erkek çocuk seçtiğini bildirmiştir. Bir sütçü kadının elindeki yaradan alınan sıvı materyal, 14 Mayıs 1796 tarihinde çocuğun koluna yerleştirilmiştir. Çocuk, inokülasyonun ardından gelişen hafif rahatsızlığı atlatmıştır. Ardından Jenner, 1 Temmuz günü bir püstülden hemen alınan gerçek çiçek hastalığı materyalini çocuğa inoküle etmiştir. Sonuç dikkat çekicidir. Materyal dikkatle yerleştirilmesine karşın hiçbir hastalık gelişmemiştir.⁠^[15] Ancak bu kayıt, XVII. vakada bildirilen tek bir çocuğun sonucudur.

Günümüzde bir antijenin koruyucu yanıt oluşturabilmesi için mutlaka canlı bir organizmanın içinde bulunması gerekmediği bilinmekte ve bu bilimsel ilke doğrultusunda modern aşılar, içerdikleri antijenin hazırlanış biçimine göre iki temel gruba ayrılmaktadır. Bunlar canlı zayıflatılmış ve inaktif aşılardır, toksoidler ise inaktif aşılar arasında yer almaktadır.

• Canlı zayıflatılmış aşılar, doğadaki hastalık yapıcı virüs veya bakterilerin laboratuvar ortamında zayıflatılmasıyla (atenüasyon) elde edilen mikroorganizmaları içermektedir.
• İnaktif aşılar canlı değildir ve konak vücudunda çoğalamamaktadır. Bazılarında korumanın sürdürülmesi için dönemsel ek (hatırlatma) dozları gerekebilmektedir.
• Toksoid aşılar, bakterilerin ürettiği toksinlerin etkisizleştirilmesiyle hazırlanan inaktif aşılardır.

Ayrıca bazı aşı formüllerine, gelişecek savunma yanıtını en uygun düzeye çıkarmak amacıyla adjuvan adı verilen yardımcı bileşenler eklenebilmektedir. Adjuvanlar, doğal bağışıklığın etkinleşmesine yardım ederek bağışıklık yanıtını iyileştirmektedir.

Whispyhistory, CC BY-SA 4.0

Yapay aktif bağışıklığın birey düzeyindeki nicel başarısı, kızamık aşısı verilerinde net biçimde izlenmektedir. İlk doğum gününde, yani 12 aylıkken tek doz kızamık aşısı uygulanan çocukların yaklaşık %95'inde antikorlar gelişmektedir.⁠^[10] İkinci doz bu oranı daha da yükseltmektedir. İlk dozun birinci doğum gününden erken yapılmadığı iki dozluk uygulamadan sonra, aşılanan kişilerin %99'undan fazlasında bağışıklığın serolojik kanıtı ortaya çıkmaktadır.⁠^[10] Nitekim ilk doza çeşitli nedenlerle yanıt vermeyen bireylerin büyük çoğunluğu ikinci doza yanıt vermektedir. İlk dozda yanıt oluşmamasının nedenleri arasında alıcının kanında anneden geçen pasif antikorların bulunması, bağışıklık sisteminin henüz tam olgunlaşmamış olması veya aşının saklama sürecinde hasar görmesi yer almaktadır.

Doğal ve Yapay Pasif Bağışıklık

Savunma sisteminin antijenle karşılaşıp kendi antikorlarını üretmesi zaman almaktadır. Pasif bağışıklıkta hazır antikorlar başka bir bireyden aktarılmaktadır. Pasif bağışıklık olarak adlandırılan bu aktarımın gebelik ve emzirme süreçleriyle kendiliğinden gerçekleşmesi, doğal pasif bağışıklık örneğidir.⁠^[8] Gebelik sırasında annenin kanındaki antikorlar, özellikle de IgG sınıfı olarak adlandırılan antikor grubu, ağırlıklı olarak gebeliğin son 1 ila 2 ayında plasenta üzerinden fetüse taşınmaktadır.

Doğumdan sonra ise emzirilen bebekler, anne sütü aracılığıyla da koruyucu antikorlar almaya devam etmektedir. Sütle alınan bu hazır antikorlar özellikle yenidoğanın sindirim yolunun enfeksiyonlara karşı korunmasına yardım etmektedir. Böylece anneden plasenta ve süt yoluyla geçen antikorlar, bebeği doğumdan sonraki ilk birkaç ay boyunca belirli bulaşıcı hastalıklara karşı koruyabilmektedir.

Hazır antikorların tıbbi bir işlemle bir insana aktarılması ise yapay pasif bağışıklık olarak sınıflandırılmaktadır.⁠^[8] Başka bir insan veya hayvanda üretilmiş hazır antikor ya da antitoksin içeren ve tıbbi yolla hastaya verilen bu preparatlara bu yazıda kısaca serum (İng: "serum") denmektedir. Bu preparatlar, patojenle veya toksinle temas etmiş bir kişiyi temas sonrası korunma (profilaksi) kapsamında korumak amacıyla kullanılabilmektedir. Örneğin hepatit B, kuduz, tetanos ve suçiçeği için temas sonrasında insan kaynaklı özel antikor preparatları kullanılabilmektedir.

Yine de ister anneden plasentayla geçsin ister hastanede serum olarak verilsin, pasif bağışıklığın sağladığı koruma hemen başlamasına karşın her zaman geçicidir.⁠^[7] Pasif bağışıklık kazandırılması, uzun süreli bağışıklık için gereken hafıza B hücrelerini oluşturmamaktadır.⁠^[6] Alıcının kanına aktarılan hazır antikorlar haftalar ile aylar içinde doğal olarak parçalanmakta, böylece bu sürenin sonunda alıcının söz konusu antikorlardan sağladığı koruma tamamen sona ermektedir.

Klinik Sinerji ve Toplumsal Bağışıklık

Tıbbi uygulamalarda aktif bağışıklığın kalıcılığı ile pasif bağışıklığın hızı, yüksek riskli durumlarda aynı anda kullanılabilmektedir. Yaklaşımın en somut örneği, hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) pozitif olan annelerden doğan ve hepatit B virüsünün (HBV) bulaşması ve kronik HBV enfeksiyonu açısından yüksek risk taşıyan bebeklerin korunmasıdır.

Söz konusu bebeklere doğumdan sonraki ilk 24 saat içinde hem hepatit B aşısı hem de bir doz hepatit B'ye özgü hazır antikor içeren serum (HBIG) birlikte uygulanmaktadır. Bu ikili uygulama, kronik hepatit B enfeksiyonunu %85 ila %95 oranında önleyebilmektedir.⁠^[11] İş bölümü burada da açıktır. Hazır antikor bebeği hemen korumakta, aşı ise bebeğin kendi bağışıklık yanıtını uyarmaktadır. Dahası, hepatit B aşılamasından sonra kandaki antikor düzeyleri yıllar içinde azalsa bile, oluşan bağışıklık hafızası 30 yıldan uzun süre sağlam kalmaktadır.⁠^[11] Bu sayede kanlarındaki antikor seviyesi düşen aşılı çocuklar ve yetişkinler bile klinik açıdan önemli hepatit B enfeksiyonuna karşı korunmaya devam etmektedir.

Öte yandan bir antijenle veya aşıyla karşılaşıldığında gelişen bağışıklığın gücü ve süresi kişiden kişiye farklılık göstermektedir. Korumanın güçlü mü yoksa zayıf mı, kısa ömürlü mü yoksa uzun süreli mi olacağı, karşılaşılan antijenin türüne, miktarına ve vücuda giriş yoluna göre değişebilmektedir. Alıcının yaşı, beslenme durumu, eşlik eden hastalıkları ve kalıtsal genleri gibi konak etkenleri de savunma yanıtını doğrudan etkilemektedir. Örneğin kalıtsal farklılıklar nedeniyle aynı antijenle karşılaşan bireylerin bazıları çok güçlü bir yanıt üretmekte, bazıları zayıf tepki vermekte, bazıları ise hiç yanıt oluşturamamaktadır.

Bireyler arasındaki bu biyolojik yanıt farkları ve tıbbi nedenlerle aşılanamayan duyarlı kişilerin varlığı, toplumsal bağışıklık (İng: "herd immunity") kavramını öne çıkarmaktadır. Toplumsal bağışıklık, bir toplumun önemli bir bölümünün bulaşıcı bir etkene karşı bağışık olması sonucunda tüm grubun ve özellikle bağışıklığı bulunmayan duyarlı bireylerin korunmasıdır.⁠^[9] Bu koruma mekanizması, toplumda çok sayıda bağışık kişinin bulunması sayesinde enfekte bir bireyle duyarlı bir bireyin karşılaşma olasılığının düşmesine dayanmaktadır.⁠^[9]

Bağışıklık Sisteminin Gücü Nasıl Değerlendirilmektedir?

Bu noktada girişteki soruya, yani bağışıklık sisteminin güçlü olup olmadığının nasıl anlaşılacağı sorusuna dönmek ve bu soruyu mekanizmaların bütünlüğü içinde yanıtlamak mümkündür. Yanıt tek bir sayı değildir. Bu nedenle uzmanlar, bir kişinin bağışıklık işlevini dolaylı biçimde değerlendirmektedir. Örneğin enfeksiyon hastalıklarına yakalanma riski ve geçirilen enfeksiyonların şiddeti incelenmektedir.

Evrim Ağacı

Üstelik sağlıklı bir bağışıklık sistemi, her koşulda en yüksek şiddette bağışıklık tepkisi veren bir sistem demek değildir. Savunma düzeninin gerçek başarısı, tehdit varken hızla harekete geçmesi ile tehdit ortadan kalktığında sakinleşmesi arasındaki bağışıklık dengesine bağlıdır. Gereksinim varken yanıtın başlatılamaması enfeksiyonlara zemin hazırlamaktadır. Gereksiz yere etkinleşen ya da tehlike geçtikten sonra kapatılamayan bir bağışıklık tepkisi ise alerji ve otoimmün hastalık gibi sorunlara yol açabilmektedir.

Eğitilmiş Bağışıklık ve Sınıflandırmanın Sınırları

Bağışıklık sisteminin gücünü ve uyum yeteneği değerlendirilirken bir ayrıntı daha önemlidir. Doğal bağışıklık ile kazanılmış bağışıklık arasındaki sınır da mutlak değildir. Doğal bağışıklığın hiçbir biçimde bellek göstermediği yönünde bir genelleme bulunmaktadır.

Ancak Mihai G. Netea ve çalışma arkadaşlarının 2020 yılında kapsamlı biçimde ortaya koyduğu bulgular, doğal bağışıklığın hiçbir biçimde hafıza göstermediği yönündeki genellemenin bir sınırı olduğunu göstermektedir.⁠^[14] Gerçekten de araştırmalar, ilk uyarandan sonra doğal savunma hücrelerinin sonraki tetikleyicilere karşı artmış bir yanıt verdiğini göstermiştir. Eğitilmiş bağışıklık (İng: "trained immunity") olarak adlandırılan bu süreç, doğal bağışıklığın fiili bir bağışıklık hafızası biçimi olarak işlev görmektedir.⁠^[14] Dolayısıyla savunma sisteminin iki ana kolu, keskin sınırlarla ayrılmış iki ayrı kutup değildir. Bu kollar, öğrenme ve uyum sağlama yeteneğini farklı düzeylerde paylaşan bütünleşik bir sistemin parçalarıdır.

Bağışıklık Toleransı ve Bozukluk Türleri

Sağlıklı bir savunmanın özelliklerinden biri, vücudun kendi sağlıklı hücrelerini yabancı istilacılardan ayırt edebilmesidir, çünkü hatırlanacağı üzere antijenler sadece dışarıdan gelen mikroplarda değil, konağın kendi hücrelerinde de bulunmaktadır. T lenfositlerinin veya B lenfositlerinin vücudun kendi dokularını görmezden gelme ve bu dokulara saldırı başlatmama eğilimine bağışıklık toleransı adı verilmektedir. Bu öz-tolerans mekanizması bozulduğunda ise savunma hücreleri kişinin kendi sağlıklı organ ve dokularını hedef almaktadır. Bu durumda otoimmün hastalık (İng: "autoimmune disease") tabloları ortaya çıkmaktadır.

Bağışıklık tepkisinin hedefini şaşırdığı bir diğer aşırı çalışma durumu olan alerji (İng: "allergy"), polen veya çeşitli besinler gibi aslında vücut için zararsız olan çevresel alerjenlere karşı gelişen aşırı duyarlılık tepkilerini kapsamaktadır.⁠^[13] Ortada gerçek bir patojen tehdidi bulunmadığı halde, mast hücresi gibi birimler bu zararsız antijenlere karşı yüksek miktarda kimyasal madde salgılamaktadır. Dolayısıyla dokularda yıpratıcı belirtiler ortaya çıkmaktadır. Sonuç olarak hem otoimmün hastalıklar hem de alerjiler, kontrolsüz biçimde fazla çalışan bir bağışıklık tepkisinin sağlık değil hastalık ürettiğini açıkça göstermektedir.

Dengenin diğer ucunda ise sistemin görevini yapamaması, yani bağışıklık yetersizliği durumları yer almaktadır. Bu yetersizlikler kalıcı olabilmektedir. Ancak kullanılan ilaçlara veya geçici etkenlere bağlı olarak kısa süreli de olabilmektedir. Örneğin sonradan gelişen bir bağışıklık yetersizliği olan insan bağışıklık yetmezliği virüsü (HIV) enfeksiyonunda virüs doğrudan T hücrelerini enfekte etmektedir.⁠^[13] Bu hücrelerin ortadan kalkması, başka patojenlerin ikincil enfeksiyonlarına olanak vermektedir.

Kan Sayımı, Beslenme ve Takviye Yanılgıları

Rutin bir kan tahlilinin bağışıklık sisteminin gücünü gösterebileceği düşünülebilmektedir, oysa kan testleri kullanılarak akyuvar sayıları izlendiğinde, bağışıklık sisteminin sadece ölçüm anındaki bir görünümü alınmaktadır.⁠^[4] Kan dolaşımında belirli bir akyuvar türünün normalin çok altında ya da çok üstünde bulunması vücutta devam eden bir enfeksiyonu veya tıbbi bir sorunu yansıtabilmektedir.

Benzer bir kavram yanılgısı, bağışıklık sistemini güçlendirmek amacıyla başvurulan vitamin ve mineral takviyeleri etrafında yaşanmaktadır. Aslında beslenme durumu, bağışıklık tepkisini etkileyen konak etkenleri arasında önemli bir yere sahiptir. Bu açıdan çeşitli ve besleyici gıdalardan oluşan dengeli bir beslenme düzeni, hem genel sağlığın hem de güçlü bir bağışıklık sisteminin korunmasına yardım etmektedir.

Ne var ki vücutta kanıtlanmış bir besin öğesi eksikliği bulunmadığı durumlarda, dışarıdan rutin olarak mikrobesin takviyesi almanın belirli enfeksiyonları önlemede veya tedavi etmede sağladığı yarar muhtemelen çok azdır.⁠^[12]

Mx. Granger, CC0

Sonuç

Bağışıklık türleri, konak patojenle daha önce hiç karşılaşmamış olsa bile genel örüntüler üzerinden hızla devreye giren doğal bağışıklık ile belirli antijenlere yönelik özgül koruma ve bağışıklık hafızası geliştiren kazanılmış bağışıklık olarak sınıflandırılmaktadır.⁠^[5] Bu sınıflandırma, savunma sisteminin dış engellerden hücresel ve sıvısal mekanizmalara uzanan katmanlı yapısını görünür kılmakta, ancak hiçbir alt türün tek başına mutlak bir kalkan oluşturmadığını da ortaya koymaktadır.

Bağışıklık sisteminin gücüne dair sorunun yanıtı tek bir kan testinde ya da rastgele kullanılan takviyelerde değil, sistemin enfeksiyonları sınırlarken kendi dokularına karşı toleransını koruyabildiği bağışıklık dengesinde yatmaktadır. Günümüzde doğal bağışıklığın da eğitilmiş bağışıklık yoluyla hafıza benzeri bir uyum gösterdiği anlaşılmaktadır.