Her hücre bölünmesinde telomer boyu neden kısalır ve kanserlı hücrelerde telomeraz enzimi niçin normal hücreye göre daha fazla bulunur?

Telomer kısalması iki nedenden doğar: DNA kopyalama mekanizmasının kromozom uçlarını tam kopyalayamaması ve normal hücrelerin telomerazı çok az üretmesi ya da hiç üretmemesi. Kanser hücrelerinde telomeraz fazladır, çünkü sonsuz bölünebilmek için bu kısalmayı durdurmaları gerekir.

Telomer neden kısalır? DNA polimeraz yalnızca var olan bir başlatıcı parçaya (RNA primeri) nukleotit ekleyebilir ve sadece tek yönde çalışır. Geriye doğru sentezlenen iplikte (gecikmeli iplik) kısa Okazaki parçaları yapılır, her biri için bir primer gerekir. Zincirin en ucundaki primer sökülünce oluşan boşluk doldurulamaz ve DNA'nın 3' ucu kısa bir tek iplik olarak kalır. Buna "uç replikasyon problemi" denir. Sonuçta her bölünmede genellikle birkaç on ila yüz kadar baz çifti kaybedilir. Oksidatif hasar ve uçların işlenmesi de kaybı artırabilir.

Telomerler (insanda TTAGGG tekrarları) kodlayıcı olmayan tampon bölgelerdir, yani bu kayıp başta önemli genlere dokunmaz. Ancak telomer kritik uzunluğun altına inince uç, DNA kırığı gibi algılanır, p53 ve p21 yolakları devreye girer, hücre yaşlanma (senesans) durumuna geçer ya da apoptoza gider. Bu, hasarlı ya da çok bölünmüş hücrelerin çoğalmasına karşı doğal bir fren işlevi görür.

Telomeraz neden kanserde fazladır? Telomeraz, TERT (katalitik protein) ve TERC (şablon görevli RNA) bileşenlerinden oluşur ve telomere yeni tekrarlar ekler. Çoğu somatik hücrede TERT geni baskılanmıştır, telomeraz yalnızca kök hücrelerde, germ hücrelerinde ve bazı bağışıklık hücrelerinde belirgindir. Kanser hücreleri ise çok sayıda bölünme geçirdiklerinden normalde senesansa girerlerdi. Bu freni aşanlar telomeri korumanın bir yolunu bulmak zorundadır. Tümörlerin yaklaşık %85-90'ında bu yol telomerazın yeniden aktifleşmesidir. Bunun sık görülen nedenleri TERT promotör bölgesindeki mutasyonlar, TERT gen çoğalması ve düzenleyici yolakların bozulmasıdır. Geri kalan tümörlerin çoğu ALT adı verilen rekombinasyona dayalı bir mekanizma kullanır.

Burada ince bir ayrıntı var: kanser hücrelerinin telomerleri genellikle normal dokuya göre daha kısadır (Okamoto vd., 2019). Telomeraz telomeri sonsuza dek uzatmaz, onu hücrenin yaşamasına yetecek asgari uzunlukta tutar. Yani amaç uzun telomer değil, kısalmanın ölümcül eşiğe ulaşmasını önlemektir. Telomeraz aktivitesinin artması kansere yol açan tek şey de değildir, kanser için başka mutasyonlar da gerekir. Telomerazı hedefleyen tedaviler (örneğin imetelstat gibi inhibitörler) araştırılıyor, ancak klinik sonuçlar henüz sınırlı ve kullanım alanı dar.