Retinoblastom

Retinoblastoma, retina dokusundan köken alan ve çoğunlukla erken çocukluk döneminde görülen malign bir göz tümörüdür.^{[2], [8]} Çocukluk çağındaki en yaygın intraoküler kanser olarak kabul edilen bu hastalık, temel olarak hücre döngüsünü düzenleyen RB1 geni adlı tümör baskılayıcı genin işlev kaybı sonucunda gelişir.^{[7], [12], [14]}

Normal koşullarda RB1 geni tarafından üretilen pRB proteini, hücrelerin kontrolsüz şekilde bölünmesini engelleyerek hücre döngüsünün G1-S kontrol noktasını düzenler.^{[7], [21]} Ancak RB1 genindeki mutasyonlar sonucunda pRB proteini işlevini kaybeder ve retina hücreleri kontrolsüz proliferasyona uğramaya başlar.^{[7], [12]} Bu durum özellikle gelişimsel olarak hızlı bölünen retinal progenitör hücrelerde tümör oluşumuna neden olur.^{[2], [11]} Retinoblastoma gelişiminde sıklıkla “iki vuruş hipotezi” olarak bilinen moleküler mekanizma rol oynar. Buna göre RB1 geninin her iki alelinin de inaktive olması gerekir.^{[12], [13]}

Hastalık unilateral veya bilateral şekilde görülebilir. Kalıtsal olgularda genellikle her iki göz etkilenirken sporadik vakalarda tek göz tutulumu daha yaygındır.^{[10], [14], [15]} Retinoblastoma yalnızca göz içi tümör oluşumuyla sınırlı değildir; ilerleyen evrelerde optik sinir, merkezi sinir sistemi ve kemik iliği gibi yapılara metastaz yapabilir.^{[2], [19]} Bu nedenle erken tanı hem görme fonksiyonunun korunması hem de yaşam süresi açısından kritik öneme sahiptir.^{[20], [23], [24], [26]}

Retinoblastoma, modern kanser genetiğinin anlaşılmasında tarihsel açıdan önemli bir model hastalık olarak kabul edilir. RB1 geninin keşfi, tümör baskılayıcı gen kavramının gelişmesini sağlamış ve hücre döngüsü biyolojisine yönelik birçok araştırmanın temelini oluşturmuştur.^{[5], [9], [11], [13]} Günümüzde meme kanseri, akciğer kanseri ve osteosarkom gibi birçok malignitede RB yolaklarının bozulduğu bilinmektedir.^{[7], [17], [21], [24]}

Belirti ve Bulgular

• Lökokori (göz bebeğinde beyaz refle)

• Şaşılık

• Görme kaybı

• Gözde kızarıklık

• Göz ağrısı

• İleri evrelerde göz büyümesi (buphthalmos)

• Nistagmus

• Retina dekolmanı

• Vitreus içine tümör yayılımı

• İleri vakalarda optik sinir tutulumu

• Metastatik olgularda kemik ağrısı ve nörolojik belirtiler

Bilateral retinoblastoma genellikle daha erken yaşta ortaya çıkar ve çoğu zaman genetik kökenlidir.^{[2], [3], [10], [13], [14], [18], [19], [20], [23]}

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Retinoblastoma ile en güçlü ilişkili gen RB1 genidir. Bu gen, insan genomunda 13q14 kromozomal bölgesinde yer alır ve hücre döngüsünü düzenleyen tümör baskılayıcı protein olan pRB’yi kodlar. RB1 genindeki germline veya somatik mutasyonlar hastalığın temel nedenidir.^{[9], [12], [14], [19], [26]}

Kalıtsal retinoblastoma vakalarında mutasyon germline olarak taşınır ve otozomal dominant kalıtım paterni gösterir. Ancak hastalığın oluşabilmesi için ikinci alelin de kaybı gerekir. Sporadik olgularda ise iki mutasyon da somatik olarak gelişir.^{[10], [16], [21], [24]}

Bazı vakalarda MYCN amplifikasyonu, kromozomal instabilite ve epigenetik değişiklikler de tümör gelişiminde rol oynayabilir.^[17]

Risk faktörleri arasında aile öyküsü, kalıtsal RB1 mutasyonları, erken çocukluk dönemi ve germline mutasyon taşıyıcılığı yer alır.^{[10], [12], [14], [15]}

Unilateral ve Bilateral Retinoblastoma

Retinoblastoma, tümörün tek gözde veya her iki gözde görülmesine göre unilateral ve bilateral olmak üzere iki ana klinik forma ayrılır. Unilateral retinoblastoma yalnızca tek gözün etkilenmesiyle karakterizedir ve vakaların yaklaşık %60’ını oluşturur. Bilateral retinoblastoma ise her iki gözde tümör gelişmesi durumudur ve genellikle daha erken yaşta ortaya çıkar.^{[4], [15]} Klinik çalışmalar bilateral olguların çoğunlukla kalıtsal RB1 mutasyonlarıyla ilişkili olduğunu göstermektedir. Buna karşılık unilateral retinoblastoma vakalarının büyük kısmı sporadik, yani kalıtsal olmayan mutasyonlardan kaynaklanır.

Bu farklılığın temelinde RB1 genindeki mutasyonun oluşma biçimi yer alır. Kalıtsal retinoblastomada çocuk, RB1 genindeki mutasyonu ebeveynlerinden birinden germline olarak miras alır. Böylece retinal hücrelerde tümör gelişmesi için yalnızca ikinci bir somatik mutasyon yeterli olur. Bu durum bilateral ve multifokal tümör gelişme riskini artırır. Sporadik unilateral retinoblastomada ise her iki mutasyonun da aynı retinal hücrede sonradan gelişmesi gerekir; bu nedenle hastalık genellikle tek gözle sınırlı kalır ve daha geç yaşta tanı alır.^{[13], [14], [22]}

Tedavi yaklaşımı da unilateral ve bilateral olgularda farklılık gösterebilir. Bilateral retinoblastomada görme fonksiyonunun korunması büyük önem taşıdığı için lazer fotokoagülasyon, kriyoterapi ve brakiterapi gibi fokal tedaviler daha sık tercih edilir. Ayrıca bu hastalarda zaman içinde yeni tümör odakları gelişebileceğinden daha uzun süreli takip gerekir. Unilateral ve ileri evre vakalarda ise yaşamı korumak amacıyla enükleasyon, yani gözün tamamen çıkarılması daha sık uygulanabilmektedir.^{[3], [18], [19], [20]}

Teşhis Yöntemleri

Retinoblastoma tanısı genellikle oftalmolojik muayene ile başlar. Fundoskopik inceleme sırasında retina üzerinde beyaz renkli tümöral oluşumlar görülebilir.^[23]

Kullanılan başlıca yöntemler;

Agora Bilim Pazarı

Ermenrich Seek DS20 Dijital Ses Seviyesi Ölçer

Ermenrich Seek DS20, iç ve dış mekanlarda gürültü seviyelerini, nemi ve sıcaklığı ölçmenizi sağlayan çok işlevli bir cihazdır. Konut, ofis veya endüstriyel alan…

Devamını Göster

₺3.398,96

Satın Al Tüm Ürünler

• Oftalmoskopi,
• Fundus görüntüleme,
• Ultrasonografi,
• Manyetik rezonans görüntüleme (MR),
• Bilgisayarlı tomografi (BT),
• Genetik testler,
• RB1 mutasyon analizi.

MR görüntüleme özellikle optik sinir tutulumu ve ekstraoküler yayılım açısından önemlidir. Çocuklarda iyonizan radyasyon riskinden dolayı BT daha sınırlı kullanılmaktadır.

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

Tedavi yaklaşımı tümörün boyutuna, yayılım durumuna, tek veya çift göz tutulmasına, ve görme potansiyeline göre belirlenir.

Başlıca tedavi yöntemleri;

• Sistemik kemoterapi,
• İntraarteriyel kemoterapi,
• İntravitreal kemoterapi,
• Lazer fotokoagülasyon,
• Kriyoterapi,
• Radyoterapi,
• Enükleasyon.

Erken evrelerde göz korunabilirken ileri evrelerde yaşamı korumak amacıyla gözün cerrahi olarak çıkarılması gerekebilir.^{[2], [3], [10], [13], [14], [18], [19], [20], [23]}

Müddet Tahminleri (Prognoz)

Erken tanı alan hastalarda sağkalım oranları oldukça yüksektir. Gelişmiş ülkelerde 5 yıllık sağkalım oranı %95’in üzerindedir.^[22] Ancak metastatik hastalıkta prognoz belirgin şekilde kötüleşir.^[2]

Kalıtsal retinoblastoma hastalarında osteosarkom, yumuşak doku sarkomları ve melanom gibi ikincil malignite riski artmıştır.^{[14], [16]}

Optik sinir invazyonu ve ekstraoküler yayılım kötü prognostik göstergeler arasında yer alır.^{[3], [22], [25]}

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

Retinoblastoma yaklaşık her 15.000–20.000 canlı doğumdan birinde görülür. Dünya genelinde yılda yaklaşık 8.000 yeni vaka bildirilmektedir.^[6]

• Vakaların %60’ı unilateral, %40’ı bilateral şekildedir.^[15]
• Tanı yaşı genellikle bilateral olgularda 12 ay civarı, unilateral olgularda 24 ay civarıdır.
• Hastalık kız ve erkek çocuklarda benzer sıklıkta görülür.^{[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]}

Önlem Yöntemleri

Hastalığın tamamen önlenmesi mümkün değildir. Ancak genetik testler ile yapılacak olan RB1 mutasyon analizi ile erken tanı yapılar. Aile taramaları sonucunda genetik danışmanlık alınarak erken göz muayeneleri ile yüksek riskli çocuklarda erken tanıyı mümkün kılabilir.^{[11], [14], [16], [17], [18]} Kalıtsal retinoblastoma öyküsü bulunan ailelerde prenatal genetik incelemeler uygulanabilmektedir.

Etimoloji

“Retinoblastoma” kelimesi; “retina”, "blastos” (Tür: "embriyonik hücre") ve “-oma” (Tür: "tümör") kelimelerinin birleşiminden oluşur. İsim, embriyonik retinal hücrelerden gelişen tümörü ifade eder.^{[3], [25]}

Diğer Başlıklar

Retinoblastoma ve Kanser Genetiği

Retinoblastoma, modern kanser genetiğinin gelişiminde tarihsel açıdan en önemli model hastalıklardan biri olarak kabul edilir.^[4] Bunun temel nedeni, kanser gelişiminde yalnızca “aktive olmuş onkogenlerin” değil, aynı zamanda işlevini kaybetmiş tümör baskılayıcı genlerin de kritik rol oynadığının ilk kez bu hastalık üzerinden açık biçimde gösterilmiş olmasıdır.^[15]

1971 yılında epidemiyolog ve genetikçi Alfred Knudson tarafından ortaya atılan “iki vuruş hipotezi” (two-hit hypothesis), retinoblastoma vakalarının kalıtsal ve sporadik formlarını açıklamak amacıyla geliştirilmiştir.^{[17], [21]} Knudson, bilateral retinoblastoma hastalarının daha erken yaşta tümör geliştirdiğini gözlemleyerek, bazı bireylerin doğuştan bir RB1 mutasyonu taşıdığını ve ikinci mutasyonun sonradan gelişmesiyle tümör oluştuğunu öne sürmüştür. Bu model, daha sonra tümör baskılayıcı gen kavramının temelini oluşturmuştur.^{[1], [13], [23]}

RB1 geni ve onun kodladığı pRB (retinoblastoma protein) proteini keşfedildikten sonra, hücre döngüsünün moleküler kontrol mekanizmaları büyük ölçüde yeniden tanımlanmıştır.^[9] pRB proteini özellikle G1/S kontrol noktasında görev yapar ve E2F transkripsiyon faktörlerini baskılayarak hücrenin kontrolsüz şekilde DNA replikasyonuna geçmesini engeller. Bu nedenle RB yolu, hücre proliferasyonunun temel düzenleyicilerinden biri olarak kabul edilir.^{[23], [27]}

Bugün moleküler biyoloji ve onkoloji literatüründe sıkça kullanılan “RB yolu”, “RB kaybı”, “RB inaktivasyonu” veya “RB pozitif/negatif tümör” gibi ifadeler doğrudan bu keşiften kaynaklanmaktadır.^[6] Retinoblastoma proteininin keşfi yalnızca göz kanserlerini açıklamakla kalmamış; meme kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri, glioblastoma, prostat kanseri ve osteosarkom gibi birçok malignitede hücre döngüsü bozukluklarının anlaşılmasını sağlamıştır.^[13] Günümüzde birçok kanserde RB yolunun bozulduğu bilinmektedir ve bu durum tümör agresifliği, tedavi direnci ve metastaz ile ilişkilendirilmektedir.

RB proteininin keşfi ayrıca kanser biyolojisinde önemli bir paradigma değişimine neden olmuştur.^[17] Öncesinde kanser araştırmaları büyük ölçüde viral onkogenler ve proto-onkogenler üzerine yoğunlaşırken, RB1’in tanımlanmasıyla birlikte “gen kaybı sonucu gelişen kanser” kavramı bilimsel olarak kabul görmeye başlamıştır. Bu gelişme daha sonra TP53, APC, BRCA1 ve PTEN gibi diğer tümör baskılayıcı genlerin keşfine de zemin hazırlamıştır.^{[19], [23], [26]}

Retinoblastoma aynı zamanda moleküler hedefli tedavilerin gelişiminde de önemli bir referans noktası olmuştur. CDK4/6 inhibitörleri gibi günümüzde kullanılan bazı hedefe yönelik ilaçların geliştirilmesinde RB yolunun anlaşılması kritik rol oynamıştır. Çünkü CDK kompleksleri pRB’yi fosforile ederek inaktive eder ve hücre döngüsünü ilerletir. Bu nedenle RB yolu, modern onkolojide hem prognostik hem terapötik açıdan merkezi bir biyolojik sistem olarak değerlendirilmektedir.^{[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]}

Güncel Araştırmalar ve Hâlâ Çözülemeyen Sorular

Son yıllarda retinoblastoma üzerine yürütülen araştırmalar, hastalığın daha erken tanınması ve daha etkili tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine odaklanmıştır. Bu kapsamda gen tedavileri, hücre döngüsünü düzenleyen inhibitörler ve hedefe yönelik moleküler tedaviler ön plana çıkmaktadır. Bunun yanı sıra yapay zekâ destekli görüntüleme sistemleri, tanı doğruluğunu artırarak hastalığın erken evrede saptanmasına katkı sağlamaktadır. Sıvı biyopsi yöntemleri ise tümörün invaziv olmayan yollarla izlenmesine olanak tanırken, RB sinyal yolunu hedefleyen deneysel ilaçlar yeni tedavi seçenekleri sunma potansiyeli taşımaktadır. Ayrıca tümör mikroçevresine yönelik araştırmalar, retinoblastomanın gelişim mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasına ve gelecekte kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine ışık tutmaktadır.

Bununla birlikte retinoblastoma ve RB biyolojisi hakkında hâlen tam olarak açıklanamamış birçok konu bulunmaktadır.^{[2], [14]} Örneğin RB1 mutasyonu vücuttaki tüm hücrelerde bulunabilmesine rağmen neden özellikle retina hücrelerinin tümörleşmeye yatkın olduğu tam olarak bilinmemektedir. Ayrıca bazı tümörlerde RB1 kaybı olmasına rağmen agresif kanser gelişmezken, bazılarında hızlı metastatik süreçlerin ortaya çıkmasının altında yatan mekanizmalar hâlen araştırılmaktadır.^{[16], [17], [19]}

Bir diğer önemli eksiklik ise RB yolunun diğer hücresel ağlarla olan karmaşık ilişkilerinin tam olarak çözülememiş olmasıdır. p53, MYC, Cyclin D-CDK4/6 ekseni ve epigenetik düzenleyicilerle olan etkileşimler oldukça karmaşık biyolojik süreçler içermektedir.^{[19], [20], [22]} Ayrıca tümör hücrelerinin RB kaybına rağmen nasıl hayatta kalabildiği ve tedavi direnci geliştirdiği de modern onkolojinin önemli araştırma alanlarından biridir.^{[24], [25], [26]}

Günümüzde retinoblastoma büyük ölçüde tedavi edilebilir bir hastalık haline gelmiş olsa da, özellikle düşük gelirli ülkelerde geç tanı nedeniyle ölüm oranları hâlen yüksektir. Bu nedenle gelecekteki çalışmalar yalnızca moleküler mekanizmaları değil; erken tanı sistemlerini, genetik taramaları ve küresel sağlık eşitsizliklerini de hedef almak zorundadır.^[27]