İlaçların Tarihi: İlaçlar Geçmişten Günümüze Nasıl Gelişti?

Hastalıkların tedavisi için çeşitli bitkiler, hayvansal ürünler ve minerallerin kullanılması belki insanlık tarihinin kendisi kadar eskidir. Bu geleneksel tedaviler, büyük olasılıkla deneme yanılma yoluyla, tesadüfen ya da bilerek onları tüketen insanlar ve hayvanlarda oluşan etkilerin gözlenmesi sayesinde keşfedilmiştir. Tarih öncesi dönemlerde sözlü olarak, sonra da yazılı kayıtlarla nesilden nesle aktarılan bu şifalı bitkiler; modern anlamda bildiğimiz ilk ilaçların temeli sayılabilir.^[1]

1800'ler: Ham Preparatlardan Aktif Bileşenlere

Önceleri, şifalı bitkilerle hazırlanan ham preparatlar ilaç olarak kullanılırken, farmakologlar ve kimyagerler zamanla şifalı bitkilerin aktif bileşenlerini tespit edip izole etmeye başlamışlardır.

İzolasyon, genelde şu aşamaları içerir: Öncelikle bitki, yüzey alanını artırmak için havanda dövülür ve aktif maddeyi çözen uygun bir çözücü (etanol, metanol, su, vb.) ile ekstraksiyon yapılır. Katı parçacıklar filtrasyon yöntemiyle ayrılır. Ham ekstratı konsantre etmek için çözücü buharlaştırılır. En son olarak; kolon kromatografisi, yüksek performanslı sıvı kromatografisi, sıvı-sıvı ekstraksiyonu gibi yöntemlerle fraksiyonlama (belirli maddelerin ayrıştırılması) ve izolasyon (istenen maddenin ayrıştırılması) sağlanır. Kromatografi ve izolasyon aşamaları tekrarlanarak hedeflenen bileşiğin saflığı artırılır.^[2]

Proflowers

Örneğin, M.Ö. 3400'lü yıllardan beri Mezopotamya'da yetiştirildiği bilinen haşhaş bitkisinin (Papaver somniferum) kapsüllerinin çizilmesiyle sızan, süte benzer özsuyu olan afyonun ağrı kesici ve sedatif olarak tıbbi kullanımı Antik Mısır ve Yunan kaynaklarına dayanmaktadır. 1803 yılında Alman eczacı Friedrich Sertürner, afyondaki aktif bileşen olan morfini izole etmiş ve ona Yunan Rüya Tanrısı Morpheus'un ismini vermiştir. Morfin günümüzde, başta şiddetli ağrıların tedavisinde kullanılan ve bazı türleri öksürük ve ishal gibi şikayetlerin tedavisinde de yeri olan kodein, dihidromorfin, hidromorfon, hidrokodon ve oksikodon gibi bir dizi opioidin üretimindeki öncü maddedir.^[3]

Bitkilerden izole edilen diğer bazı ilaçlar şunlardır:

• Kinin: 1820 yılında, Amazon'da yetişen ve Güney Amerika yerlileri tarafından en azından 1600'lerden beri sıtma tedavisinde kullanıldığı bilinen Cinchona ağacının kabuğundan izole edilmiştir. Sıtma ve benzeri hastalıkların tedavisinde kullanılır.^[4]
• Digitalis (digoksin): 1875 yılında, Fransız kimyager Louis-Camille Maillard tarafından, geleneksel tıp kaynaklarında ödem tedavisinde kullanılan yüksükotu bitkisinden izole edilmiştir. Kalp kaslarını uyarır ve kalp yetmezliği tedavisinde kullanılır.^[5]

Ham bitkisel preparatlardan aktif bileşenlere geçiş, farmakoloji tarihindeki en kritik aşamalardan biridir. Aktif bileşiklerin izole edilmesi, saflık ve standardizasyonu sağlar. Bu; ilaç formülasyonlarında, dozajlarda ve terapötik etkilerde tutarlılığın sağlanması açısından önemlidir. Ancak yine de 1800'lerin sonlarına kadar, insanın acısını ve ıstırabını hafifletmek için mevcut olan tek ilaçlar, doğanın sunduğu tedavilerdir.

1800'lerin Sonu: Sentetik İlaçların (ve İlaç Endüstrisinin) Doğuşu

1800'lerin ortalarına kadar organik kimya, doğada var olan bileşiklerin izole edilmesi ve saflaştırılmasıyla ilgileniyordu. 1828'de Alman kimyager Wöhler, ilk kez organik olmayan maddelerden çeşitli kimyasal tepkimeler yoluyla organik bir bileşik olan üre molekülünü sentezledi. Böylece, sentetik organik kimya dönemi başladı.

Sentetik kimya; kömürden kok ve kömür gazı elde edilirken açığa çıkan kömür katranından ilk boyarmaddelerin sentezlenmesiyle birlikte endüstriyel bir disiplin olarak da gelişti. Kimyagerler çok geçmeden ham boya maddeleri ve bunların yan ürünlerinden tıbbi bileşikler sentezleme olanaklarıyla ilgilenmeye başladılar. Hatta, günümüzün büyük ilaç firmalarından bazıları (Alman markası Bayer, İsviçre markası Sandoz, Amerikan markası Pfizer gibi), başta boya olmak üzere çeşitli organik kimyasallar üreten şirketler olarak kuruldu.^[6]

Université Grenoble Alpes

1880'lerde Alman laboratuvarlarında sentezlenen ve kömür katranının fenolik türevleri olan acetanilide ve phenacetin, ağrı kesici ve ateş düşürücü özellikleri açısından inceleniyordu. Ancak bu maddelerin çok ciddi bir yan etkisi vardı: Kanda oksijen taşıyan hemoglobin moleküllerini methemoglobin molekülüne (oksijeni bağlayamayan ve dolayısıyla dokuya oksijen taşınmasını azaltan ferrik [Fe³⁺] durumdaki hemoglobine) çeviriyorlardı. Bu sebeple, daha az toksik olabilecek türevler araştırılmaya başlandı.

Bu dönemlerde ilaç araştırmaları daha çok deneme-yanılma yöntemiyle ilerliyordu. Binlerce farklı organik molekül sentezleniyor ve çeşitli hastalıklara karşı etkinlikleri test ediliyordu. Umut vaat eden bir molekül saptandığında, birer ikişer fonksiyonel grubu değiştirilerek yakın akrabalarının daha etkili olup olmadığına bakılıyordu. İşte günümüzde en sık kullanılan ağrı kesici ve ateş düşürücü olan parasetamol (asetaminofen) de 1893 yılında, 4-aminofenolün asetik anhidrit ile asetilasyonu ile sentezlendi ve yakın akrabaları olan acetanilide ve phenacetinden daha güvenli olduğu anlaşıldı.^[7] Günümüzde parasetamolün ağrı kesici ve ateş düşürücü olarak tek başına veya grip ilaçlarının içinde kullanımı oldukça yaygın.

Sentetik farmakolojinin diğer bazı buluşları ise şöyle sıralanabilir:

• Aspirin (1897): Alman kimyager Felix Hoffmann, 1897 yılında söğüt ağaçlarının kabuğunda bulunan bir bileşik olan salisilik asidi asetile ederek, asetilsalisilik asidi sentezledi. Aspirin 1899'da Bayer tarafından ticarileştirildi ve günümüzde ağrı kesici ve antienflamatuvar olarak sıklıkla kullanılıyor.^[8]
• Eroin (1874): Eroin, bilimsel adıyla diasetilmorfin, ilk kez 1874 yılında İngiliz kimyager C.R. Alder Wright tarafından morfinin asetile edilmesiyle sentezlendi. Alman ilaç şirketi Bayer, eroini bir öksürük ilacı ve morfinin bağımlılık yapmayan alternatifi olarak 1898 yılında piyasaya sürdü. Bu pazarlama yanlıştı, çok geçmeden eroinin morfinden daha güçlü ve bağımlılık yapıcı olduğu anlaşıldı. Eroin günümüzde kontrollü bir madde olarak sınıflandırılmıştır.^[9]

Sentetik farmakoloji, kimyagerlerin doğada bulunmayan çok çeşitli bileşikler oluşturmasına olanak tanıdı. Bu çeşitlilik, hastalıklar için yeni tedavi seçenekleri sunarak mevcut ilaçların repertuarını hızla genişletti. Sentetik farmakoloji aynı zamanda ilaçların endüstriyel ölçekte üretilmesini de mümkün kıldı. Bu sayede ilaçlar daha yaygın ve uygun fiyatlı hale geldi.

1900'lerin Ortası: Yapısal Biyoloji ve Hedefe Yönelik İlaç Tasarımı

Yapısal biyoloji, biyofizik yöntemlerini kullanarak makromoleküllerin atom düzeyinde üç boyutlu yapılarının belirlenmesi, moleküler hareketlerin analizi ve bu yapıların dinamiği ile ilgilenir. 20. yüzyılın ortaları, yapısal biyoloji tekniklerinde önemli ilerlemelere tanıklık etti. Dorothy Hodgkin gibi bilim insanlarının öncülük ettiği X-ışını kristalografisi, kristalize biyolojik makromoleküllerin atomik yapılarını belirlemek için güçlü bir araç haline geldi. NMR spektroskopisi ise biyolojik moleküllerin çözelti içindeki üç boyutlu yapıları hakkında ayrıntılı bilgi veren bir yöntem olarak gelişti.

Yapısal biyoloji tekniklerinin gelişmesi, ilaçların bağlanarak etki etmesi hedeflenen enzimlerin üç boyutlu yapılarının belirlenebileceği anlamına geliyordu. Bunun da hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesini kolaylaştırarak ilaç keşfi üzerinde derin bir etkisi oldu. Araştırmacılar artık yalnızca deneme yanılma yöntemlerine güvenmiyor, proteinlerin bağlanma bölgelerini görselleştirebiliyor ve spesifik moleküllerin onlarla nasıl etkileşime girdiğini anlayabiliyordu. Bu, bileşiklerin bir hastalık sürecine dahil olan belirli bir moleküler hedefle seçici olarak etkileşime girecek şekilde tasarlandığı hedefe yönelik ilaç tasarımını mümkün kıldı.^[10]

ETH Zürich

HIV/AIDS tedavisinde kullanılan proteaz inhibitörleri, hedefe yönelik ilaç tasarımının klasik bir örneğidir. Araştırmacılar, HIV virüsünün replikasyonunda görev alan proteaz enziminin yapısını anlayarak, özellikle onun aktivitesini inhibe edebilen ilaçlar geliştirdi. 6 Aralık 1995'te ABD Gıda ve İlaç İdaresi'nden (FDA) onay alan sakinavir, pazara ulaşan ilk HIV proteaz inhibitörü oldu. Proteaz inhibitörleri, diğer antiretroviral ilaçlarla birlikte kullanıldığında, HIV/AIDS'in yönetimi üzerinde derin bir etki yarattı ve bu hastalığı birçok kişi için yaşamı tehdit eden bir enfeksiyondan kronik, yönetilebilir bir hastalığa dönüştürdü.^[11]

Hedefe yönelik ilaç tasarımının bir başka başarılı örneği, kanser tedavisinde sıklıkla kullanılan tirozin kinaz inhibitörleridir. Bu ilaçlar, anormal hücre büyümesinde ve kanserin ilerlemesinde rol oynayan spesifik kinaz enzimlerinin aktivitesini bloke etmek üzere tasarlanmıştır. Kinaz enzimleri hücre büyümesini, çoğalmasını, farklılaşmasını ve hayatta kalmasını düzenleyen sinyal yollarında görev alır. Araştırmacılar, çeşitli kanserlerin gelişmesinde veya ilerlemesinde rol oynayan spesifik tirozin kinazları tanımlamıştır. Sıklıkla hedeflenen tirozin kinazlar arasında epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), BCR-ABL (kronik miyeloid lösemi ile ilişkili) ve vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (VEGFR) yer alır.^[12]

Hedefe yönelik ilaç tasarımının diğer bazı başarılı örnekleri şunlardır:

• Monoklonal Antikorlar: Monoklonal antikorlar vücuttaki belirli molekülleri hedef almak üzere tasarlanmış tasarlanmış proteinlerdir. Kanser ve otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılırlar. Örneğin Rituksimab, B lenfositleri üzerindeki CD20 antijenini hedef alır ve bazı lenfomaların ve otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılır.^[13]
• Tümör Nekroz Faktörü (TNF) İnhibitörleri: Adalimumab ve etanersept gibi tümör nekroz faktörü (TNF) inhibitörleri, romatoid artrit gibi otoimmün bozuklukların tedavisinde kullanılır.^[14]

X-ışını kristalografisi ve NMR gibi yapısal biyoloji teknikleri, hastalıklarda rol oynayan enzimlerin üç boyutlu yapılarının ve bunların bağlanma yerlerinin anlaşılmasında çok önemli rol oynamıştır. Bu yapısal bilgi, rasyonel ilaç tasarımı için kullanılır ve araştırmacıların hedef enzimle spesifik olarak etkileşime girebilecek moleküller tasarlamasına olanak tanır.

1900'lerin Sonu: Yüksek Verimli Tarama

Yirminci yüzyılın sonları, veri işleme ve robotik teknolojilerinde büyük gelişmelere tanıklık etti. Bu gelişmeler; ilaç araştırmacılarının milyonlarca kimyasal, genetik ve farmakolojik testi otomatik olarak gerçekleştirebileceği ve analiz edebileceği yeni bir teknolojinin önünü açtı. Yüksek Verimli Tarama (İng: "High-Throughput Screening") adı verilen bu teknoloji; dev molekül veri tabanlarının, belirli bir hastalıkta rol oynadığı bilinen hedef enzimlere karşı biyolojik aktiviteleri açısından hızlı bir şekilde test edilmesini mümkün kıldı. Amaç, potansiyel ilaç adaylarını, genellikle bir seferde bir bileşiğin test edildiği geleneksel yöntemlerden daha verimli bir şekilde belirlemekti.^[15]

Yüksek Verimli Tarama (YVT) sayesinde geliştirilen bazı ilaçlar şunlardır:

• Imatinib: YVT aracılığıyla keşfedilen imatinib, kronik miyeloid lösemi ve gastrointestinal stromal tümörleri tedavi etmek için kullanılan bir tirozin kinaz inhibitörüdür.
• Erlotinib: YVT aracılığıyla keşfedilen bir epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) inhibitörü olan erlotinib, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tedavisinde kullanılmaktadır.
• Atazanavir: HIV tedavisine yönelik bir proteaz inhibitörü olan atazanavir, YVT sayesinde geliştirilmiştir.

Yüksek Verimli Tarama, kısa sürede binlerce bileşiğin taranmasını sağladı ve potansiyel ilaç adaylarının daha hızlı ve az maliyetli bir şekilde belirlenmesine olanak tanıdı. Çok çeşitli bileşikler sunarak aktif molekül bulma şansını artırdı ve yeni ilaçlar geliştirilmesini sağladı.

2000'ler ve Geleceğe Bakış: Evrim, Yapay Zekâ ve Kişiselleştirilmiş Tıp

1800'lerin sonlarına kadar, insanın acısını ve ıstırabını hafifletmek için mevcut olan tek ilaçlar, doğanın sunduğu tedavilerdi. Biyolojik bilimlerdeki gelişmeler, teknolojik yenilikler ve gelişen ilaç endüstrisi; son yüzyılda ilaç keşfinde büyük bir patlama yarattı. Son birkaç on yılda ise ilaç keşfinde tekrar bir yavaşlama gözlemleniyor. Geleneksel ilaç geliştirme yöntemleri; yüksek maliyetler, uzun süreçler ve son aşamadaki klinik çalışmalarda yüksek başarısızlık oranları gibi zorluklarla karşı karşıya.^[16] İlaç şirketleri, ilaç geliştirme sürecini canlandırmak için yeni stratejiler ve teknolojiler araştırıyor. Peki, gelecekte ilaç geliştirme çalışmaları neye benzeyecek?

Her şeyden önce evrimsel biyolojiden öğrendiklerimiz, ilaç tasarımlarımızı daha da etkili hale getirecek. Yönlendirilmiş evrim, geliştirilmiş veya yeni işlevlere sahip proteinler geliştirmek için doğal seçilimi taklit eden ilaç tasarımında devrim niteliğinde bir tekniktir. Süreç, hataya eğilimli PCR, DNA karıştırma veya bölgeye yönelik mutajenez gibi yöntemlerle geniş bir protein varyantları kütüphanesi oluşturmakla başlar. Bu yöntemler, proteini kodlayan gene mutasyonlar ekleyerek doğal genetik varyasyona benzer bir çeşitlilik yaratır. Sonraki seçilim süreci, doğal seçilime benzer bir prosedürle istenen özellikleri sergileyen proteinleri izole eder. Bu teknik özellikle stabilite, özgüllük veya katalitik aktivite gibi ilaç geliştirmede kritik öneme sahip protein işlevlerinin geliştirilmesinde etkilidir.

Farmasötikler alanında, yönlendirilmiş evrimin iki temel uygulaması vardır: yeni enzimlerin geliştirilmesi ve terapötik antikorların optimizasyonu. Yönlendirilmiş evrim yoluyla üretilen mühendislik ürünü enzimler, benzersiz koşullar altında belirli kimyasal dönüşümleri gerçekleştirmek için uyarlanabildiklerinden, ilaç bileşiklerinin daha verimli ve çevre dostu sentezini kolaylaştırır. Bu arada, antikor terapötiklerinde, antikor bazlı ilaçların etkinliği için gerekli olan bağlanma afinitesi, özgüllük ve azaltılmış immünojenisite gibi hususları iyileştirmek için de yönlendirilmiş evrim kullanılmaktadır. Evrimsel biyoloji ilkelerini gelişmiş moleküler biyoloji teknikleriyle harmanlayan bu yaklaşım, sadece mevcut terapötik stratejileri geliştirmekle kalmıyor, aynı zamanda yeni ilaçların keşfedilmesinin de önünü açıyor ve yaşamın temel süreçlerini anlamanın ve manipüle etmenin tıptaki derin etkisini gösteriyor.

Evrime ek olarak yapay zekâ algoritmaları, potansiyel ilaç hedeflerini belirlemek için genomik, proteomik ve transkriptomik veriler dahil olmak üzere büyük ölçekli biyolojik verileri analiz edecek. Üretken yapay zekâ modelleri; dev molekül veri tabanlarını tarayacak ve molekül-enzim etkileşimlerini tahmin ederek olası ilaç adaylarının daha etkin bir şekilde belirlenmesini kolaylaştıracak. Yapay zekâ aynı zamanda, ilaçlar arasındaki potansiyel etkileşimleri ortaya koyarak olumsuz yan etkilerin önceden tahmin edilmesine yardımcı olacak. Yapay zekâ, hasta verilerini analiz ederek, uygun biyobelirteçleri belirleyerek ve hasta yanıtlarını tahmin ederek klinik deneylerin tasarımına ve optimizasyonuna da katkıda bulunacak.^[17]

In Vivo - Citeline

Yapay zekâ, genomik ve moleküler biyolojideki gelişmelerle birlikte, giderek daha kişiye özel tedavilerin önünü açacak. Kişiselleştirilmiş tıp adı verilen bu yaklaşım, gelecekte ilaç keşfi ve tedavi yaklaşımlarında devrim yaratacak.

2003 yılında tamamlanan İnsan Genom Projesi (İng: "Human Genome Project"), insan DNA'sındaki tüm genleri belirleyip haritalandırarak genetik kodun kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sağladı. İnsan Genom Projesi'nden elde edilen bilgilerle araştırmacılar, belirli hastalıklarla veya ilaç yanıtlarıyla ilişkili genetik varyasyonları tanımlamak için çalışmalar yürütüyor. Bu çalışmalar; bireyin genetik yapısına göre uyarlanmış ilaçların geliştirilmesine, etkinliğin en üst düzeye çıkarılmasına ve olumsuz etkilerin en aza indirilmesine olanak tanıyacak.

Örneğin, Sitokrom P450 enzimleri, karaciğerde ilaç metabolizmasında çok önemli bir rol oynar. Bu enzimlerin aktivitesindeki farklılıklar, bireylerin ilaçları metabolize etme biçiminde farklılıklara yol açar. İnsanların genetik kodlarına bakılarak Sitokrom P450 enzim aktivitesini anlamak, kişinin belirli ilaçlara nasıl tepki vereceğini tahmin etmeye yardımcı olarak kişiye özel ilaç dozu ayarlamayı mümkün kılacak.^[18] CRISPR-Cas9 gen düzenlemesi ve gen terapileri gibi teknolojilerdeki ilerlemeler, genetik düzeyde hassas müdahalelere olanak tanıyarak, genetik kusurları düzeltmeye veya ilaç tepkilerini optimize etmeye yardımcı olacak.^[19]

Tabii ki kişiselleştirilmiş tıp yalnızca genomik verilerden faydalanmayacak. Kişinin epigenetik özellikleri, diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı faktörleri, çevresel maruziyetler, biyobelirteçler, elektronik sağlık kayıtları ve giyilebilir cihazlardan elde edilen verilerin yüksek bilgi işlem gücüne sahip bilgisayarlar tarafından yapay zekâ algoritmaları kullanılarak işlenmesi, çok özelleştirilmiş tedavileri mümkün kılacak.

The Healthcare Technology Report

Yapay zekâ ve kişiselleştirilmiş tıp alanlarındaki ilerlemeler, yeni ilaçların keşfi için heyecan verici fırsatlar sunuyor. Fakat geleceğe doğru ilerlerken, henüz çözülmemiş bazı olası sorunların üstünde durmak da çok önemli.

Genomik verilerin kullanımına ilişkin etik hususlar, mahremiyetin korunması ve kötüye kullanımın önlenmesi için dikkatle değerlendirilmelidir. Pek çok farklı tür veriyi içeren karmaşık yapay zekâ modelleri, sonuçların güvenilirliği ve yorumlanabilirliğini sağlamak için sürekli denetlenmeli ve iyileştirilmelidir.

Makine öğrenmesi algoritmaları, onları besleyen örnek ne kadar çoksa o kadar doğru saptamalarda bulunma potansiyeline sahiptir. Bu sebeple hem nadir hastalıklar unutulmamalı hem de hastaların her birinin dünyada tek olduğu ve yapay zekânın saptadığı örüntülere uymayabileceği gerçeği gözden kaçırılmamalıdır. Dahası, yapay zekânın algoritmalarında ırk, sosyoekonomik durum ve cinsiyet gibi verilere dayanarak önyargılı / taraflı kararlar vermesinin de önüne geçilmelidir. Yapay zekâ, kara kutu olmaktan kurtarılmalı; sağlık alanında verdiği sonuçlar her zaman bilimsel yöntemlerle teyit edilmelidir.

Kişiselleştirilmiş ilaçlar piyasaya sürüldüğünde, günümüzde standart dozlarda endüstriyel ölçekte üretilen ilaçlara göre oldukça daha pahalı olacakları bir gerçektir. Kişiselleştirilmiş ilaçlara adil erişimin sağlanması ve sigortaların bu tedavileri kapsaması konusunda da pek çok çalışma yapılması gerekecektir.

İlaç keşfinde ilerlemeler devam ederken; bilim insanları, politika yapıcılar ve toplum olarak yapay zekanın ve kişiselleştirilmiş tıbbın dönüştürücü gücünden sorumlu bir şekilde yararlanmak ve sağlık hizmetlerindeki yeniliklerin herkese fayda sağladığı bir gelecek sağlamak için iş birliği içinde olmalıyız.