İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü (HIV) ve Sebep Olduğu Hastalık (AIDS) Hakkında Bilmeniz Gerekenler!

Bu makalemizde, 1 Aralık Dünya AIDS Günü'nün başrol oyuncusu ve Dünya çapında 30 milyon insanın katili, 34 milyon insanınsa tehdit unsuru olan AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome: Edinsel Bağışıklık Yetmezliği Sendromu) hastalığının kaynağı HIV (Human Immunodeficiency Virüs: İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü) isimli virüsü tanıyacağız ve bu virüsün evrim açısından önemini göreceğiz. Umuyoruz ki hepinize faydalı olacaktır. 

HIV Nedir?

HIV isimli virüs ("HIV virüsü" kullanımı edebi olarak yanlıştır), Lentivirus isimli bir cinsin altında bulunan bir virüs türüdür. Esasında virüsler, zorunlu hücre içi parazitleridir. Nükleik asitleri ya (tek/çift iplik) DNA ya da (tek/çift iplik) RNA'dan oluşur. DNA ve RNA beraber bulunmaz. En içerde nükleik asit ve onu saran, koruyan, morfolojisini veren kapsid (kılıf) bulunur. Bütün virüsler kendi kapsid proteinlerini kodlarlar. Birçok kaynak tarafından "cansızlıktan canlılığa geçiş" veya "canlılık özelliği gösteren ama canlı olmayan biyokimyasal moleküller" şeklinde tanımlanır. Aynı zamanda birçok mikrobiyoloji/viroloji kaynağında da "hücresel olmayan yaşam" veya "psödo (yalancı) canlı" gibi ifadeler kullanılabilir. Ancak genetik materyallerinin bulunuyor olması, onların taksonomik olarak sınıflandırılabilmesini sağlamaktadır. Bu yüzden, onların da kendi evrimsel geçmişleri analiz edilebilmekte ve sınıflandırmaları yapılabilmektedir.

HIV Book

Öyle ki Lentivirus cinsi, genel olarak Retroviridae (Retrovirüsler) isimli bir aile altında bulunmaktadır. Retrovirüsler, sonradan keşfedilen, özel bir virüs grubudur. Çünkü bu virüsler, ters transkripsiyon adı verilen bir mekanizmaya sahiptirler. Normalde uzun yıllar, Biyoloji alanındaki bilim insanları, DNA'nın kesinlikle RNA'dan sentezlenemeyeceğini düşünüyorlardı. DNA'nın RNA'yı, RNA'nın da proteinleri ürettiği biliniyor ve bu sistemin tersine çalışamayacağı düşünülüyordu. Buna, biyolojinin Santral Dogması adı verilmişti. Ancak sonradan keşfedilen Retrovirüsler ailesinin, ters (retro) transkriptaz isimli bir enzim sayesinde RNA'dan DNA sentezleyebildikleri tespit edildi ve bu dogma yıkılmış oldu. Ancak bu mekanizma, oldukça aksak ve sorunlu bir mekanizmadır. Süreç içerisinde bolca hataya açıktır ve bu sebeple, retrovirüsler çok hızlı evrim geçirebilirler. Aslında bu, büyük bir evrimsel başarı sağlar. Çünkü RNA gibi görece küçük bir molekülden DNA yaparken son derece fazla mutasyon gerçekleşiyor. Dolayısıyla mutasyon oranı diğer virüslerden çok fazla oluyor ve kısa bir sürede daha fazla mutasyon birikimi gerçekleşir.

Wikipedia

Taksonomik olarak Lentivirus cinsi içerisinde, sadece insana ait bağışıklık yetmezliği virüsü olan HIV bulunmamaktadır. Bu cins altında toplamda 5 ana grup bulunur: Sığır Bağışıklık Yetmezliği Virüsü (BIV), At Bağışıklık Yetmezliği Virüsü (EIV), Kedigil Bağışıklık Yetmezliği Virüsü (FIV), Koyun/Keçi Bağışıklık Yetmezliği Virüsü (CAEV) ve Primat Bağışıklık Yetmezliği Virüsleri. İnsan, primatlar altındaki bir hayvan türü olduğu için, HIV de bu son gruba aittir. HIV ile birlikte, HIV'in en yakın akrabası olan ve genel olarak Maymun (Simiyen) Bağışıklık Yetmezliği Virüsü olarak bilinen SIV bulunur. SIV'in, HIV'in atası olduğu bilinmektedir. Bu konuya az sonra yeniden döneceğiz.

HIV Mekanizması ve AIDS Dönemi

"AIDS" aslında bir hastalık "dönemi" ismi. Yani immün sistemin artık çöktüğü son evre. Yani "edinsel bağışıklık yetmezliği" evresi. HIV enfeksiyonundan sonra aşama aşama AIDS dönemine ilerler. Her HIV enfeksiyonu da illa AIDS dönemine girecek diye bir şey yoktur! HIV (+) olmasına rağmen gayet kaliteli hayatlar süren insanlar mevcuttur. Günümüzde AZT (Zidovudine) ilaçlar gibi virüsün çoğalmasını engelleyen ilaçlar mevcut. Fakat virüsü vücuttan tamamen uzaklaştıran (tam kür/cure) tedavi henüz yok. Bu sebepten ötürü AIDS, eskisi gibi gündemde değil.

Esasında HIV de, diğer birçok virüs ile ortak bir bulaşma mekanizmasına sahiptir. Süreç, HIV'in konak canlı olarak insana geçmesiyle başlar. Virüsler, hücrelere, özellikle de savunma sistemi hücrelerine yapışmaya başlarlar. Bu konak hücreler arasında savunma sisteminin kilit rolünü oynayan yardımcı T lenfositler, dendritik hücreler, markofajlar vb. bulunmaktadır. HIV, yüzeyindeki gp120 antijeni ile CD4+ isimli reseptörlere tutunarak hücreye yapışır. Bu reseptör antijen sunumunda yardımcı T lenfositlere karşı kilit rol oynar. Zira bağışıklık sisteminde antijen sunumu adlı çok önemli bir olay gerçekleşir. Söz konusu hücre veya protein, çeşitli immün hücreler tarafından parçalanarak T hücrelere sunulur ve "Bakın bunlara saldıracaksınız!" söylenir. Bağışıklık sisteminin birçok fonksiyonu bu sunum üzerine gerçekleşmektedir. Söz konusu antijen, dışarıdan giren bir bakteri, bir virüs veya bir polen olabilir. Hatta apoptoza (programlı hücre ölümü) uğramak üzere olan kendi hücremiz dahi olabilir. Sunma işleminde MHC I ve MHC II başta olmak üzere birtakım önemli reseptörler görev alır. MHC I ile CD8+ T lenfositlere sunum gerçekleşirken; profesyonel antijen sunucu hücrelerin MHC II'leri ile CD4+ T lenfositlere sunum gerçekleşir.

Wikipedia

Görülebileceği gibi, HIV'in hücreye tutunmasından sonra, konak hücrenin hücre zarı delinir ve HIV'in genetik materyali olan RNA ve ilgili diğer kimyasallar, viral mektup isimli bir grup halinde hücreye sokulur. Bundan sonra, ters transkripsiyon işlemi başlar. Bu süreçte, RNA'dan DNA sentezlenir. Bundan sonra, entegraz isimli bir enzim sayesinde, bu yeni üretilen DNA, konak hücrenin DNA'sına yapıştırılır. Bu sayede, normal hücrenin DNA'sı okunurken, bir yandan da virüsün DNA'sı okunmuş olur. Bu okuma sayesinde, virüse ait RNA'lar sürekli olarak üretilmeye başlar. Bu yeni üretilen RNA'lar, hücrenin kendi ribozomlarını kullanarak virüse ait proteinleri sentezler. Bu proteinler, hücre zarında bir araya gelerek, yeni virüslerin oluşmasını sağlar. Böylece, tek bir virüs ile tek bir konak hücre kullanılarak, sayısız yeni virüs üretilebilmiş olur. Bu sayede çeşitli gen tedavilerinde genetik olarak düzenlenmiş retrovirüsler kullanılır. Çünkü gidip genleri DNA'ya entegre edebilirler. HIV'in ana çalışma prensibi bu şekildedir. Ancak elbette, bu süreci oldukça sadeleştirilmiş bir şekilde aktardık. Esasında, bu basamaklar arasında birçok önemli adım bulunmaktadır. Bunlardan çok önemli bir tanesine değinmek istiyoruz, çünkü az sonra bu bilgi bize yeniden gerekecek:

Virüs ve Reseptör İlişkisi

Virüsler, hücrelere girerken hücrelerin yüzeyindeki reseptörlere tutunurlar. Her virüs, reseptörü ile karşılıklı evrim içerisindedir. Yani virüs-reseptör ilişkisine baktığımızda çoğu virüs, bulunduğu konak hücre ile karşılıklı bir seçilim süreci geçirir. Tıpkı memelilerin, bulundukları habitat ile şekillenmeleri gibi, virüsler de bulundukları hücrelerle şekillenirler. Nasıl her ikisi de memeli olmasına rağmen bir kemirgen toprakta yaşarken, bir primat ağaçta yaşayabiliyor. Virüslerde de aynısı geçerli! Öyle ki virüsler de kendi içlerinde suşlara ayrılarak spesifik bakteri türlerini enfekte edebilirler. Suş dediğimiz tanım, bir mikroorganizmanın farklı alt türlerinin, aralarında genetik farklılıklar bulunan gruplarına denir. Çünkü hızlı çoğaldıkları ve evrimleştikleri için henüz yeni türlerin baskısı olmadan popülasyondaki alt türlerin içerisindeki varyasyon sayısı (suş) belirginleşecektir.

HIV'in bulaşması sürecinde, CD4'ten sonra CCR5 (C-Chemokine Receptor Type 5) ve CXCR4 (C-X-C Chemokine Receptor Type 4) ismi verilen yardımcı reseptörler, çok büyük öneme sahiptir. İmmün yanıt sırasında bu yardımcı reseptörlere kemokinler bağlanarak T lenfositleri, spesifik dokulara veya mikroorganizmalara yönlendirir. Yani "Şuraya ilerle!" sinyalini veren biyokimyasal moleküllerin bağlandığı reseptörlerdir. Kemokinler ise vücut hücrelerinden salgılanarak, olay yerine bağışıklık sistemi hücrelerini çeken sitokin yapılı sinyal molekülleridir. Ne yazık ki HIV de kemokinlerin bağlandığı bu yardımcı reseptörlerden destek alarak hücreye girer. Zira CD4'e tutunduktan sonra yardımcı bir reseptörden de destek alması lazım. Günümüzde tespit edilmiş birçok yardımcı reseptör daha var; ancak bu ikisi çok önemli. Özellikle de CCR5 sayesinde HIV, savunma sistemimizin en önemli yapılarından olan makrofajlara bağlanabilmektedir. Bunlar olmaksızın, HIV'in sisteme bulaşabilmesi gerçekten çok zordur, ancak mümkündür. Çünkü bu durumda HIV, CXCR4 yardımcı reseptörlerini tutmaya başlar. Eğer CXCR4 olmazsa da, başka reseptörler araması mümkün olabilir. Zaten dendritik hücrelere DC-SIGN gibi mannoz-spesifik C tip lektin reseptörlerini kullanarak girebilir. Zira virüslerin, konak hücre ile karşılıklı olarak evrimleştiğini unutmamak gerekir. Dolayısıyla virüs de evrimleşerek, farklı bir cins adı altında enfeksiyon yaratabilir. Zaten fazlası ile hızlı bir şekilde mutasyon birikimi gerçekleşiyor.

Science News

İnsan Bağışıklık Yetmezliği Sendromu (AIDS)

Tüm bunlar sonucunda ne olur? Öncelikle, HIV'in bulaşmasından ilk 2-4 hafta içerisinde tıpkı gribe benzeyen bazı hastalıklar gelişebilir. Bu süreçte, bireyin şüphelenmeyeceği belirtiler gözlenir. Örneğin ateş çıkar, lenf düğümleri aşırı aktivite sonucu şişmeye başlar, boğaz şişer, döküntüler oluşabilir, baş ağrıları ve boğaz ağrıları görülebilir, ağız ve cinsel organlar çevresinde yaralar oluşabilir. Özellikle ateşle birlikte görülen bu döküntü ve yaralar AIDS'ten şüphelenmek için yeterlidir; ancak daha detaylı analizler yapılmalıdır. Ayrıca bu süreçte, HIV'in yarattığı boşluktan yararlanan bazı diğer mikroorganizmalar, vücutta yayılmaya başlayabilirler. Bunun sonucunda kusma, ishal, mide bulantısı, vs. görülebilir. Tüm bu belirtiler, yaklaşık 2 hafta içerisinde seyrelir ve yok olur. Bu süreçte doktora giden birçok AIDS döneminin teşhisi yanlış konulmaktadır, çünkü belirtiler oldukça çakışıktır ve ayırt etmesi çok güçtür. Bu ilk evreye akut (kısa süreli) enfeksiyon adı verilir.

PBS

Bu süreçten sonra AIDS, klinik gecikme ismi verilen ikinci evresine girer. İşte bu süreç, HIV'in sistemi ele geçirmesi için geçen süredir. Kimi insanda 2 yıl kadar kısa bir sürede oluşurken, kimi insanda 20 yılı aşabilir. Dünya çapındaki ortalaması 8 yıl kadardır. Bu evrede pek fazla belirti görülmez. Sadece bireyde kilo kaybı, sindirim sorunları ve zaman zaman ateş gözükür, ancak bunlar oldukça kısa süreli ve sürece dağılmış halde olduğundan teşhis edilmesi güçtür. Bu evrede, hastaların %60 civarında, sebebi anlaşılamaz bir şekilde farklı lenf düğümleri şişmeye başlar. Bu şişkinlik 3-6 ay arası sürebilir. Vücuttaki HIV yükünün en kolay tespit edilebildiği evre bu evredir. Kimi bireyde bu evre oldukça farklı işler. HIV-1 ile enfekte olmasına rağmen bireyin Yardımcı T Hücreleri ciddi şekilde HIV'e direnebilir ve uzun süre sayılarını koruyabilirler. Kimi bireyin savunma sistemi ise kısa sürede pes eder. Bu süreci hızlandırmak için, HIV'in tespitinden sonra antiretroviral terapi uygulanır. Bu terapi, HIV'i yok etmese de, mekanizmasını rahatsız ederek yavaşlamasına neden olur.

Virology

Sonunda, bu evrenin de aşılmasıyla birlikte Kazanılmış Bağışıklık Yetmezliği Sendromu (AIDS) gelir. Hastalığın asıl kritik evresi budur. CD4+ T Hücreleri'nin mikrolitre başına sayısı 200'ün altına düştüğü anda, AIDS evresine girilmiş sayılır. HIV bulaşan insanların yarısından fazlası, 10 yıl içerisinde bu evreye ulaşır. Bu süreçte lenf nodları ölmeye başlar, akciğerler iflas etmeye başlar, kilo kaybı hızlanır, kaslar erimeye başlar, yorgunluk ve bitkinlik oluşur, iştah kaybı görülür, yutak şişmeye başlar. Bu evrede, kansere yakalanma riski de bir hayli artar. Özellikle Kaposi sendromu, Burkitt lenfoması, birincil merkezi sinir sistemi lenfoması ve serviks kanseri riski artar. Kanser, AIDS sonucundaki ölümlerin en sık olan ikinci sebebidir. Birinci sebep ise, çökmüş savunma sistemini fırsat bilen bakteriler, parazitler, virüsler ve mantarlar vücudu işgal etmesidir. Savunma, bunlara cevap veremediği için giderek artan bir ivmeyle vücut sistemleri iflas etmeye başlar. 

Bu korkutucu senaryo, tıbbın gelişimiyle birlikte biraz daha kolay hale gelmiştir. Artık bu belirtilerin birçoğu kontrol edilebilmekte ve yok edilebilmektedir. Henüz AIDS'in işe yarar bir çözümü olmasa da, bu hastalığa sahip bireylerin yaşamlarını diğer insanlar gibi, normal ve uzun süre sağlıklı geçirebilmeleri için çok başarılı terapiler bulunmaktadır. Bu sebeple, HIV+ olmak, teknik olarak ürkütücü bir durum olsa da, pratik olarak korkulacak neredeyse hiçbir yanı yoktur. Bu terapiler sayesinde, AIDS'e yakalandıktan sonra 25-30 sene boyunca sağlıklı bir yaşam süren birçok insan bulunmaktadır. Elbette, öleceğini bilmek hiçbir insan için kolay olmasa da, HIV'e yakalanmak da Dünya'nın sonu değildir. Tabii ki her zaman dikkatli olmak ve bu hastalıktan ciddi bir şekilde korunmak gerekmektedir.

HIV'in Kökeni ve Evrimi

Virüslerin evrimi, bilim insanlarının her zaman ilgisini çekmiştir. Bunun birçok sebebi vardır, ancak en önemlisi, virüslerin çok hızlı evrim geçirebiliyor olmaları ve insanlar (ve diğer hayvanlar) açısından hastalıklar bazında ciddi rolleri olmasıdır. Dolayısıyla, virüslerin evrimini ve kökenini anlamak, o virüslerin neden olduğu sorunlarla mücadele edebilmek açısından büyük önem taşır. Bu sebeple evrimsel biyoloji, bilim için vazgeçilmez değere sahip, çok kıymetli bir alandır.

Evolution Berkeley

HIV ile ilgili evrimsel araştırmalar da, özellikle genetik biliminden güç alınarak yapılmaktadır. Daha önce de belirttiğimiz gibi, retrovirüslerin genetik mekanizması oldukça aksaktır ve hataya son derece açıktır. Bu sebeple, HIV'in evrimsel tarihi, bu genetik hataların takibiyle izlenebilir ve açığa çıkarılabilir. Yukarıdaki görselde, bu şekilde yapılmış bir analizin sonucunda, insanda bulunan HIV ile günümüzde yaşayan en yakın akrabaları olan birçok maymunun bünyesinde bulunan SIV'in evrimsel analizi bulunmaktadır:

Görseldeki kırmızı yazılar, insanda bulunan HIV'in konumlarını göstermektedir. Siyahlar ise, diğer maymunlardaki SIV'i göstermektedir. Görseldeki evrimsel patikayı takip edecek olursanız, insandaki HIV'in 2 ana kategoride toplantığı görülecektir. Biri, üst kısımdaki sırasıyla 3 kırmızı alt gruptan oluşan kısım, diğeri ise alt taraftaki 4. kırmızı kısımdır. İşte bunlar, günümüzde HIV-1 ve HIV-2 olarak bilinen, iki ana HIV alt türünün evrimsel göstergesidir. Bu evrimsel analiz yapılmadan önce, iki farklı HIV tipinin bulunduğu bilinmemekteydi.

Yine bu görselden görülebileceği gibi, HIV-1'in 3 ana alt grubu bulunmaktadır: Bunlar M, N ve O grupları olarak anılırlar. HIV-2 ise tek bir gruptur. Bu görselde tam detaylara yer verilmemiş olsa da, SIV'nin birçok alt soyu bulunmaktadır. Örneğin HIV-1'in yakın akrabası olan şempanze SIV'inin alt grupları SIVcpzUS, SIVcpzCAM3, SIVcpzGAB1 gibi isimler almaktayken, HIV-2'nin yakın akrabası olan mangabey SIV'inin SIVsmH4 gibi bir ismi bulunmaktadır. Teknik detay olmalarından ötürü çok fazla bunlara girmek istemiyoruz; ancak tüm bunların evrimsel açıdan önemine, az sonra yeniden değineceğiz. Şimdilik, evrimsel süreçte farklı HIV gruplarının evrimleştiğini bilmeniz yeterlidir. Peki bu virüs nereden geldi? Diğer maymunlardaki bağışıklık yetmezliği virüsleriyle bu yakın akrabalığın anlamı nedir? Yukarıdaki analizlere bakılacak olursa, HIV'nin maymunlardaki SIV'den evrimleştiği net olarak görülebilecektir. Yani HIV, maymunlardan insana geçmiş bir virüstür. Peki bu nasıl olabilir? 

Express

Uzun yıllar, HIV'nin bir "eşcinsel vebası" olduğu veya "sapık zencilerin maymunlarla seks yapması" sonucu insana geçtiği iddia edilmiştir. Halbuki günümüzde, bu iki iddianın da saçmalık olduğu bilinmektedir. Tarihsel bir analiz yapılacak olursa, AIDS'in bir eşcinsel hastalığı olduğu, hastalığa "AIDS" isminin verilmesinden öncesine dayanmaktadır. Yani bu hastalığın ilk tespitinin eşcinsellerde yapılmış olmasından ötürü, böyle bir algı yaratılmıştır. Halbuki günümüzdeki çalışmalar, AIDS'in eşcinsellik ile doğrudan bir alakası olmadığını net bir şekilde göstermektedir. Sadece anal ilişkilerde mikro yırtılmalar sık yaşandığı için virüsün kana karışması vajinal ilişkiye göre daha kolaydır. Dolayısıyla anal ilişkinin, spesifik olarak eşcinsellik ile herhangi bir bağlantısı yoktur. Öte yandan sapık zencilerin maymunlarla seks yapmasından kaynaklı bir hastalık olduğunun söylenmesi de, açık bir şekilde absürttür ve bu saçmalığı ileri sürenlerin çarpık hayal gücüne dayanmaktadır. Zira elimizde, böyle bir çiftleşmeye dair hiçbir bilgi bulunmamaktadır.

Öte yandan, insanda görülen ve Dünya çapındaki asıl AIDS salgınının sorumlusu olan HIV-1 ve daha yerel olan, çok daha az ölümcül olan ve sadece Batı Afrika'da görülen HIV-2'nin en yakın akrabalarını incelemek, bize gerçeği gösterecektir. HIV-1'in, şempanzelerdeki (Pan troglodytes) SIV ile çok yakın akraba olduğu görülmektedir. HIV-2'nin ise en yakın akrabası, "isli mangabey" (Cercocebus atys) isimli maymunda görülen SIV olduğu nettir. Özellikle bu bulaşmanın gerçekleştiği yıllara bakıldığında, Afrika'da en yoğun olarak kullanılan evcil hayvanların şempanzeler ve isli mangabeyler olduğu görülmektedir. Çünkü yerleşim yerleri, bu türlerin yaşadığı bölgelere oldukça yakındır ve bu türlerin ticareti oldukça popülerdir. Dolayısıyla, arada illa cinsel bir ilişkinin bulunması şart değildir. Bu kadar sıklıkla temasa geçilen bu türlerle, açık yaraların değmesi, ortak unsurların kullanımı sırasındaki hatalar (bıçak, iğne gibi) ve benzeri sebeplerle türler arası virüs geçişi gerçekleşmiş olabilir. Evet, HIV en çok cinsel yolla bulaşan bir virüstür. Ancak bu, insan çok sıklıkla cinsel ilişkiye girdiği için böyledir. Maymunlardan insana geçiş, illa cinsellikle olmak zorunda değildir. En azından bu şekilde olduğuna dair elimizde hiçbir iz bulunmamaktadır.

Avert

HIV'in farklı soyları üzerinde biriken genetik mutasyonlardan yola çıkarak, geriye doğru bir analiz yapıldığında, HIV'in insana ne zaman bulaştığı yaklaşık olarak tahmin edilebilir. İstatistiki olarak yapılan araştırmalarda, %95 ihtimalle HIV'in insana ilk defa 1910-1945 yılları arasında bulaştığı görülebilmektedir. Gerçekten de, HIV'in yayılımına baktığımızda, o tekil geçişten sonra insanlar arası cinsel ilişkiden ötürü çok hızlı bir şekilde yayıldığı görülmektedir. Aşağıda, buna dair bir grafik görülmektedir.

Dolayısıyla böylesine önemli bir hastalığın, genellikle sığ düşünüşlü insanların "istenmeyen azınlıklar" olarak gördükleri eşcinsellere veya zencilere mal edilmesi, çağdışı bir zihniyetin ürünüdür. Bunu da açıkça belirtelim. Bu noktayı toparlamamız gerekirse, insanlarda tehlikeli bir salgına dönüşecek olan HIV, atası olan maymun virüsünden (SIV) evrimleşerek gelmektedir. Üstelik bu evrimsel süreçte, tek bir HIV evrimleşmemiş, birçoğu süreç içerisinde birbirinden farklılaşarak oluşabilmiştir. Zaten bildiğiniz gibi evrim dallanarak ilerleyen bir süreçtir, lineer değildir. Yapılan incelemelerde, SIV'den HIV'ye evrimin en az 4 farklı zamanda meydana geldiği görülmektedir. Yani maymundan insana bu virüsün geçişi, 4 farklı zamanda, 4 farklı noktada gerçekleşmiştir. İşte bunlar, HIV-1'in 3 ana grubunu ve HIV-2'nin evrimine sebep olmuştur. Bu zaman diliminin 20. yüzyılın başındaki 30 yıllık süreçte olduğunu zaten belirtmiştik.

The Conservation

Bu evrimsel sürecin ironik bir gerçeği, SIV'nin maymunlarda neredeyse tamamen etkisiz, zayıf bir virüs olmasıdır. Ancak virüs, insana geçtikten sonra geçirdiği evrimle, oldukça tehlikeli bir hal almıştır. Bunun sebebi şimdilik tam olarak bilinmemektedir. Ancak her ne sebeple olursa olsun, SIV'nin müthiş evrimsel değişimi, insanın karşı koyamayacağı kadar güçlü bir hal almıştır. Günümüzde, HIV'i durdurmaya yönelik bütün çabalarımız sonuçsuz kalmış, sadece göreceli olarak yavaşlatma şansımız olmuştur. Bununsa tek sebebi, evrimsel süreçtir. Virüsler, aşırı hızlı evrimleştikleri için, insan teknolojisi bu evrime yetişememektedir. Bu sebeple, HIV'i durdurmamız mümkün olamamaktadır. 

Ancak 21. yüzyılın başında yapılan bir keşif, bu konuda bizi umutlandırmaktadır. CCR5 yardımcı enzimini hatırlıyor musunuz? HIV, bunlara tutunarak makrofajlara yapışabiliyordu. Şimdi o konuya geri dönelim:

Tedavi ve Genetik Mühendislik

HIV aşısı için birçok pre-klinik ve klinik çalışma sürdürülüyor. Henüz net bir aşı geliştirilememiş olsa da, virüsün vücutta çoğalmasını engelleyen (AZT/Zidovudine) ve reseptörlerini kapatarak bağlanmasını engelleyen tedaviler mevcut. Bu sayede HIV (+) bireyler hayatlarını oldukça kaliteli geçirmesi mümkün. Örneğin RV 144 aşısı, Tayland'da belli bir miktar ilerleme katedildi. Zaten virüs, vücuda girdikten sonra savunma yanıtı olarak antikorlar virüsün reseptörlerini kapatıp, hücre içine girmesini engelleyebiliyor. Bu sayede HIV (+) bireyler yıllarca asemptomatik kalabiliyor. Neden aşı geliştirilmesi bu kadar zor? Çünkü virüsün muhteşem bir mutasyon hızı mevcut. Bu yüzden yüzlerce alt tipi ve genetik varyasyonu evrimleşiyor. Bu da aşının etki aralığının dışına çıkabiliyor. Öyle bir aşı geliştirilmeli ki, bütün alt tipleri kapsasın. Ayrıca çoğu aşı, virüsün yaptığı hastalığın gelişmesini veya hücreye girmesini önler, virüsün vücuda girmesini değil. Ayrıca aşıların içerisindeki antikorların da yarılanma ömrü vardır. Dolayısıyla HIV'ın yıllarca vücutta kalabildiği biliniyor.

Disease Ecology

Çin'de 25 Kasım 2018 tarihinde CRISPR/Cas9 isimli gen düzenleme yöntemiyle HIV'e dirençli genetiği değiştirilmiş bebek doğduğu ifade edildi. Henüz konu hakkında bir akademik makale mevcut olmadığı için haber sitelerinin anlatımıyla bilgi ediniyoruz. İddiaya göre 3. kromozomun kısa (p) kolundaki 21 pozisyonunda (3p21.31) kodlanan CCR5 yardımcı reseptörü, genetik olarak değiştirilmiş. Böylece hücre yüzeyinde sentezlenmediği için HIV, bu reseptöre tutunamıyor ve hücreye giremiyor. Ayrıca bu konunun etik yönleri de tartışılıyor. Çünkü bunun bir genetik hastalığın tedavisi değil de, insan türünün yükseltilmesi (upgrade) olduğu söyleniyor. Hal böyle olunca GATTACA isimli bilimkurgu yapımındaki gibi bir tartışma söz konusu oluyor. Öte yandan bu CCR5 mutasyonunun bir de bedelleri olabiliyor. Çünkü bu reseptör yukarıda anlattığımız gibi bir kemokin reseptörü ve hücreleri olay yerine çekmek için kullanılıyor. Bazı senaryolarda bu bireylerin çeşitli enfeksiyonlara açık hale geldiği ve bazı inflamasyon süreçlerinde problemler olabileceği düşünülüyor. Örneğin bazı çalışmalara göre genelde asemptomatik olan flavivirüs enfeksiyonu klinik bulgu verebiliyor ve hastalığa neden olabiliyor. Elbette bu senaryoda kâr/zarar oranını hesaplamak lazım. HIV yaygınlığı olan bir popülasyonda zarar oranı daha az olacaktır.

Diğer yandan bu gelişmenin uzun vadede HIV'e direnç sağlamayacağı da görülüyor. Çünkü bahsettiğimiz gibi HIV'in inanılmaz evrimleşme hızı onun konak hücreye çok başarılı bir şekilde uyum sağlamasını mümkün kılıyor. Zira mutant CCR5'i olan popülasyonda bir süre sonra CXCR4 ve diğer nadir yardımcı reseptörü kullanan HIV suşlarının seçilim baskısına uğraması, böylece CXCR4 kullanabilen virionlar nesillerini devam ettirebilmesi gerekiyor. Bu da kısa bir sürede yeni HIV suşunun evrimleşmesini sağlayacaktır. Öyle ki yukarıda bahsettiğimiz gibi dendritik hücrelere DC-SIGN gibi mannoz-spesifik C tip lektin reseptörlerini kullanarak girebilir. Böyle bir popülasyonda ise bu suşlar evrimsel olarak başarısı sağlayacaktır ve tam kür mümkün olmayacaktır. Kısaca hızlı mutasyon geçiren bir virüsün tutunduğu reseptör bloke edilirse, çeşitli suşlar içerisinde farklı reseptörlere uyum sağlayanlar kısa sürede avantajlı olacaktır. Bu yüzden reseptör blokasyonu çalışmaları yerine antikor/aşı çalışmalarının daha başarılı olması muhtemel. Zaten sadece HIV değil, bütün retrovirüsler, hatta bütün virüsler evrimleşirler ve farklı reseptörleri tutmakta ağırlık gösterebilirler. Dolayısıyla reseptörü kapatmak yerine, virüsün kendisini kapatmak mantıken daha işlevsel.

HIV Direnci ve Doğal Seçilim

Yapılan araştırmalarda, özellikle Kuzey Avrupa'daki bazı insanların HIV'e karşı dirençli olduğu keşfedilmiştir. Bu, müthiş bir keşiftir, çünkü biz bir yandan HIV ile mücadele etmeye çalışırken, evrimsel süreç çoktan yolunu bulmuştur bile... Bilindiği üzere, insanın vücudu da, diğer her şey gibi mükemmellikten son derece uzaktır. Oldukça aksak ve hataya açık olan vücudumuz, çeşitli hastalıklarla sürekli olarak karşı karşıya kalmakta ve bu süreçte milyonlarca bireyimiz yok olmaktadır. Var olan bütün zekamız ve teknolojimiz, metrenin milyon ila milyarda biri boyutundaki varlıklarla bile mücadele edebilmemiz için yeterli olamamaktadır. Bu, tarih boyunca böyle olduğu gibi, 21. yüzyılda bile böyledir. 

Art of the Cell

İşte günümüzden 700 yıl kadar önce Kuzey Avrupa'da başlayan "bubonik veba" isimli bir hastalık, Avrupa'yı kırıp geçmiştir. Ancak bu süreçte, hastalığın bir yan etkisi olarak, CCR5 koenzimini üreten genlerde 32 baz çifti uzunluğunda bir mutasyon meydana geldiği düşünülmektedir. Çünkü bubonik vebaya sebep olan Yersinina bakterisi, 70 kilobazlık bir plazmid kullanarak makrofajlara saldırmaktadır. Araştırmacılar, bu plazmidin normal döngüsü içinde CCR5 geni üzerinde 32 bazlık silinme tipi mutasyona sebep olabileceğini düşünüyorlar. Bu henüz kesin olarak ispatlanmış bir düşünce değil; ancak araştırmalar bu yönde bazı veriler sunuyor. Bu mutasyona sahip bireyler, 700 yıl önceki bu vebaya karşı doğrudan bir avantaj sağlamamış olsa da, sonradan meydana gelen HIV salgınlarından çok daha yüksek başarıyla kurtulmuşlardır. Bu dönemde, Avrupa'daki insanların %30-60'ına karşılık gelen 25 milyon insan ölmüşlerdir; ancak geriye kalanlar bu mutasyon ile hayatlarına devam etmişlerdir.

İşte bir "yan etki" olarak meydana gelen mutasyonun önemi burada başlamaktadır: CCR5-Δ32‎ adı verilen bu mutant yapı, bubonik vebadan yaklaşık 650 yıl sonra ortaya çıkacak yeni bir salgına karşı tamamen rastlantısal (tesadüfi) bir şekilde direnç kazandırmıştır: HIV-direnci! Bu konuyu buradaki yazımızda detaylı bir şekilde işlemiştik, okumanızı tavsiye ederiz. Ancak özetle bu, doğrudan yararlı mutasyonların en güzel örneklerinden biridir.

Ne yazık ki bütün suşlara veya genetik varyasyonlara karşı değil, sadece bu yardımcı reseptörü kullananlar (M-tropik suşlar) için diyebiliriz. Günümüzde, bu mutasyona sahip birçok insan bulunmaktadır. Özellikle Kuzey Avrupa'da, bu direnç oranı HIV'in ortaya çıktığı zamanlarda %9 civarındadır. Günümüzde ise, bu oranın kimi yerde %20'ye ulaştığı görülmektedir! Bu ne demektir? Bu, insanın üzerinde evrimin halen işlediğini göstermektedir. Doğal seçilim ve genetik sürüklenme gibi mekanizmalar sayesinde, insanın özellikleri halen gelişmektedir, değişmektedir. Evrim, durdurulamaz bir şekilde türler üzerindeki etkisini sürdürmektedir.

Natural Earth Data

Görülebileceği gibi, bu mutasyonun sıklığı %0 ile %18 arasında değişmektedir. Ülkemizde de, %2-4 civarında bir oran ile HIV direnci bulunmaktadır. İşte tüm bu anlattıklarımız, bir virüsün nasıl değiştiğini, neden değiştiğini ve farklı türlerde nasıl etkiler doğurabileceğini net bir şekilde göstermektedir. Evrim, çoğu zaman öngörülemez bir şekilde değişimler yaratmakta, özellikle genetik olan bu değişimler, süreç içerisinde birçok farklı sonuç doğurabilmektedir. İlk defa 1959 yılında Kongo'da tespit edilen AIDS'e, ancak 1982 yılında ismi konulabilmiş, 1986 yılında ise HIV keşfedilmiştir. Bu süreçte, biz bir yandan bu virüsü anlamaya ve durdurmaya çalışırken, diğer yanda virüs kendi evrimsel patikasında ilerlemeye devam etmektedir. Biz, bu evrim hızını yakalayamadığımız müddetçe de HIV, insanları öldürmeye devam edecektir. HIV'den korunma yöntemlerine ve ilgili yazımıza buradan erişebilirsiniz.

Umuyoruz ki bir virüsün evrim geçmişinin o virüs hakkında bize ne gibi bilgiler verdiğini anlamış, böylece Evrimsel Biyoloji'nin bizim için neden bu kadar önemli olduğunu, neden "Evrimin ışığı olmaksızın biyolojide hiçbir şeyin anlamı olmayacağını" kavrayabilmişsinizdir.