Kanser Nedir? Kanseri Neden Yenemiyoruz?

Kanser, en yalın anlamıyla, kontrolsüz hücre bölünmesi demektir. Hücreler, sürekli olarak belirli bir döngü içerisindediler. Hayatlarının çoğu "interfaz" denen ve "hücre içi sıradan olayların yapımı ve bir sonraki bölünme için iç hazırlıklar" olarak tanımlayabileceğimiz evrede geçirirler. Daha sonradan, DNA'dan "emrin gelmesiyle" (daha doğrusu belirli bir yüzey alanının hacme oranı değerine veya belli başlı bazı diğer kriterlere eriştikten sonra meydana gelen biyokimyasal geri bildirim sayesinde DNA'nın tetiklenmesiyle) hücre bölünmesi için özel çalışmalar başlatılır. Sırasıyla profaz, metafaz, anafaz ve telofaz evrelerinden geçerek hücre bölünmesi gerçekleşir.

Ancak işler, bizlerin lisede öğrendiği kadar basit değildir. Hücrenin normal yaşamı ve bölünme öncesi, sırası ve sonrasında pek çok zincirleme tepkimeler (İng: "cascade") meydana gelir. Bunlar, çeşitli enzim ve proteinlerce denetlenirler. Her bir faz arası geçiş, farklı metotlarla kontrol edilir. En nihayetinde ise önce DNA bölünür, telofazın son kısmında ise hücre bölünmesi gerçekleşir ve sonuç olarak tek bir hücreden, iki hücre (mayoz durumunda peşisıra iki bölünme sonucu önce iki, sonra dört hücre) meydana gelir.

Ancak bazı kanserojen maddeler, radyasyon, vb. etkiler sonucu, hücrenin denetim mekanizmalarından bir ya da birkaçı bozulabilir. Benzer şekilde, doğrudan DNA'ya yapılan bir dış müdahale sonucu bu bölünme, gerektiği gibi kontrol edilemeyebilir. İşte bu durumda, hücre kontrolsüz bir bölünme işlemine başlar ve böylece, gerekenden çok daha fazla hücre üretilir. İşte bu duruma kötü huylu tümör ya da daha acımasız ismiyle kanser denir. Ancak unutmamak gerekir ki, bu kontrolsüz bölünmeler her zaman kötü huylu değil, iyi huylu da olabilir ve vücuda çok fazla veya ölümcül zarar vermez.

Kanser Sınıflandırması: İyi veya Kötü Huylu Kanser Ne Demek?

Bir kanserin iyi huylu (benign) denmesinin nedeni, o kanserin mikroskobik (geçirdiği mutasyonlar, farklılaşma derecesi vb.) ve makroskobik (dokudaki yayılım yolu, bir kapsüle sahip olup olmaması vb.) özelliklerinin göreceli olarak daha masum olmasıdır. İyi huylu kanserler genellikle bir kapsül içinde büyür ve bulunduğu dokuya yayılmak yerine bu kapsülün içinde genişler. Genelde çevrelerindeki dokulara baskı yaparlar, fakat çoğu durumda büyük bir tehlike arz etmemektedirler. Benign kanserler genelde bulundukları bölge ile ilişkilidirler ve çevre dokulara veya uzak organlara yayılma gibi bir eğilim göstermezler.

Kanser hücreleri genelde köken aldıkları dokunun hücrelerine benzer. İyi huylu olmalarına rağmen tümörler bazı durumlarda çeşitli hormonlar salgılamak veya büyük boyutlara ulaşmak gibi davranışlar sergileyebilirler ve bu durum kişinin sağlığını tehdit edebilir.

Kötü huylu (malign) kanserler ise bulundukları organı harap ederek yayılırlar, bulundukları dokuda kaynaklar için rekabet ederler ve uzak organlara yayılma (metastaz) eğilimi gösterirler. Hiçbir bulgu vermeden ilerleyebildikleri gibi daha erken dönemde de hastada çeşitli şikayetlere sebep olabilirler. Çoğu zaman kişinin sağlığını tehdit eden kanserlerdir.

Kanser Nasıl Gelişir?

Normalde vücudumuzdaki DNA'larda günlük olarak milyonlarca mutasyon meydana gelir. Ancak 3.5 milyar yıllık canlı evrimi sonucunda geliştirilen "tamir" mekanizmaları sayesinde, DNA sürekli olarak kendisini tamir eder. Ancak vücudumuz kusursuz işlemediği için ve biyokimyasal tepkimelerde de doğanın her köşesinde bulunduğu gibi istatistiki olarak hata meydana gelme ihtimali bulunduğu için, kimi zaman bu mutasyonlar tamir edilemez veya tamir mekanizmalarının "dikkatinden kaçar" (daha bilimsel açıklamasıyla, tamir mekanizması olarak andığımız tepkimeler, çeşitli dış faktörlerden ötürü gerçekleşemez ve tamir olayı meydana gelemez). İşte bu gibi durumlar, kansere sebep olabilmektedir. 

Kanserli hücreler, kontrolsüz bölündükleri için, diğer doku ve organlara da sıçrayabilirler. Hatta bu kontrolsüz hücreler, kan yoluyla vücudun başka kısımlarına da taşınıp yerleşebilir ve burada kontrolsüz olarak çoğalmaya devam edebilirler. Bu yüzden erken tanı kanserde çok önemlidir ve kan ile vücudun farklı yerlerine taşınması olayı gerçekleşmeden, bir noktada kontrolsüz olarak bölünen hücreler çeşitli müdahalelerle (özellikle de kontrolsüz bölünmeye sebep olan faktörlerin önünü keserek) durdurulmalı veya kontrol altına alınmalıdır.

Normalde, hücre bölünmesi sırasında, fazlar arası veya fazların kendi içerisinde, bazı kontrol noktaları (İng: checkpoints) bulunmaktadır. Bu noktalarda, belirli kimyasalların ortamdaki varlığı ve yokluğu aranır. Yani kimi durumda eğer ki bu özel kimyasallar henüz salgılanmamışsa, bölünme işlemi durur ve o kimyasallar ortama sağlanana kadar bölünme devam etmez. Veya bir başka kontrol noktasında, belirli bir kimyasalın varlığında bölünme devam etmez, ta ki o kimyasallar ortamdan kalkana kadar... İşte bu ikinci tip kimyasallara tümör baskılayıcı faktörler denir ve kanser tedavisinde önemli rol oynarlar (bunlardan en önemlisi olan p53 hakkında daha fazla bilgiyi buradan alabilirsiniz). Evrimsel süreçte gelişen bu kimyasalların varlığında, hücre bölünmesi gerçekleşmez. Ancak kimi durumda, işte bu kontrol noktalarına ait kimyasalların sentezinde sorun yaşanır ve hücre bölünmesi kontrolü sağlanamaz. Bunun sonucunda da kanser meydana gelir. 

Aslında, evrimsel süreç bununla da yetinmemiştir. Kontrolsüz olarak çoğalan bu hücreler, bir noktadan sonra bağışıklık sistemine ait hücrelerin biyokimyasal yapısından ötürü "yabancı madde" olarak algılanmaya başlanır ve yok edilmelerine uğraşılır. Bu kimi durumda işe yarar ve daha "kanser" olarak tanımlamaya zaman kalmadan bağışıklık sistemince mutasyona uğramış hücreler yok edilir. Ancak işler her zaman bu kadar kolay olmaz ve kimi hücreler, yok edildiklerinden çok daha hızlı bölünerek bağışıklık sistemini etkisiz bırakmayı başarırlar. Bu da kanserin diğer sebeplerinden biridir. Bu sebeple bağışıklık sisteminin güçlü tutulması, sadece grip, nezle gibi basit hastalıkların önleminde değil, kanser gibi hayati bir hastalığın önleminde de önem arz eder.

Sebebi her ne olursa olsun, belirli bir doku veya organda başlayan bu kanserli hücreler (ki başladıkları nokta, kansere adını verir: cilt kanseri, karaciğer kanseri, akciğer kanseri gibi) bir süre sonra o kadar çok büyürler ve çoğalırlar ki, diğer hücrelerin besin kaynaklarını, çalışma mekanizmalarını ve hayati fonksiyonlarını etkilemeye başlarlar. İşte bu noktadan sonra vücut gerekli işlevlerini yerine getiremez ve bir süre sonra da kademeli olarak sorunlar baş göstermeye başlar. Eğer kanser vücudun geneline yayıldıysa veya kritik bölgelerinde hasara sebep olduysa, çoğunlukla meydana gelen durum olarak, bedeni ölüme götürür.

Kanser, Bir Başkaldırıdır!

Bu bakımdan kanser dediğimiz hastalık, her ne kadar birçok durumda berbat sonuçları olan çok ağır bir hastalık olsa da, biyolojik perspektiften bakıldığında, bir organizmanın vücudunda isyankâr bir başkaldırı gibidir. Bir grup hücre, organizmanın evrimsel tarihince belirlenen düzenine karşı gelerek, kendi "bağımsızlığını" ilân eder. Öyle ki, bu hücreler, diğer hücrelerde görülmeyen türden yöntemlere başvurarak tüm organizmayı "fethe" başlar. Kanserle ilgili olarak aşağıda sayacağımız özellikler, bununla neyi kastettiğimizi anlamanıza yardımcı olacaktır.

Kanser, Bölünme Engeline Başkaldırır!

Vücudumuzdaki her hücre, evrimsel süreç boyunca belirlenen belli bir örüntüye göre programlanmıştır. Genetik materyal yoluyla saklanan ve zaman içinde yavaş yavaş değişebilen bu örüntüler (bilgi) sayesinde bir hücre, örneğin ne zaman bölünmesi gerektiğini "bilir". Daha doğru ve bilimsel ifadesiyle, hangi şartlar altında bölünmenin tetikleneceği, o hücrenin genetik ve diğer hücre içi ortam dinamikleriyle belirlenir. İşte bir kanser hücresi, sağlıklı hücrelerin cevap verdiği bu sinyalleri görmezden gelmeyi "öğrenen" bir hücre olarak düşünülebilir.

Kanser, Yaşlanma Sürecine Başkaldırır!

Yaşlanma süreci dolayısıyla tipik hücrelerin de bölünmelerinin kalıcı olarak engellenebildiğini biliyoruz. Hayflick Limiti adı verilen bir limit, bir hücrenin artık bölünemeyeceği noktaya gelene kadar kaç defa bölünebileceğini belirleyen bir kavramdır.

Aslında hücreler sürekli bölünebilecek bir mekanizmaya sahiptirler; fakat genetik ve çevresel şartlarla kontrol edilen uyarılar, hücrenin bölünmeye olan eğilimini engeller. Hayflick Limiti, kromozom uçlarında bulunan telomerlerin her bölünme sonrasında gitgide kısalmasıyla açıklanabilir. Kısalmış ve hasar görmüş telomerler DNA tamir mekanizmaları tarafından tanınır ve bu durum hücre döngüsünün durması ile sonuçlanır.

Kanser hücreleri için Hayflick Limiti anlamsızdır. Bu bakımdan kanser hücreleri, "replikatif ölümsüzlüğe" sahip oldukları söylenebilir. Başka bir deyişle kanser hücreleri, kendilerini sınırsız sayıda kopyalayabilirler.

Ayrıca insan hücresinde telomer onarımı yapan telomeraz isimli bir enzim bulunmaktadır. Bu enzimin miktarı kanserlerin %85-95'inde normalden daha fazladır. Telomeraz enziminin artmış olma sebebi kanserleşme doğasına ait ilginç bir özelliği ortaya koymaktadır.

Normal hücrelerde, DNA'nın bölünmeye uygun olup olmadığını kontrol eden ve DNA hasarını onaran genler düzgün çalıştığı için mitoz sırasında normal şartlarda bir anomali oluşması beklenmez. Fakat kanser hücreleri bu mekanizmaları ortadan kaldırdığı için bazı anomali durumları oluşabilir. Telomerlerin de hasar görmesiyle homolog kromozomlar bölünme esnasında aynı kutba gidebilir, DNA parçalanmasına rağmen bölünme devam edebilir ve kromozomlar arasında anormal çift köprüler kurulabilir. Bu katastrofik bölünme sonucunda kanser dokusu hiçbir fonksiyon sağlayamayan bir nekroz dokusu halini alabilir.

Kanser hücresi, tam olarak bu durumu engellemek için Telomeraz enzimini kullanır. Telomeraz sayesinde yenilenen telomerler; bölünme sırasında bu kromozom uçlarını koruyarak çeşitli anomalilerin oluşma ihtimalini azaltır. Aynı zamanda hormonun artmış aktivitesi sayesinde normalde hücrenin bölünme yeteneğini bir süre sonra kaybetmesi gerekirken sınırsız defa bölünme yeteneği kazanılmış olur.

Kanser, Programlı Hücre Ölümüne Başkaldırır!

Ayrıca kanser hücreleri, "programlı hücre ölümü" olarak da bilinen apoptosis sürecine direnç geliştirmiş hücrelerdir. Normalde sağlıklı hücrelerin işleyişinde belirli eşiklerin üzerinde bir anormallik oluştuğunda, bu hücreler organizmayı daha kapsamlı bir bozulmadan korumak için "intihar ederler". Kanser hücreleri ise bu gibi durumlarda kendilerini hayatta tutmaya devam ederler. Yani organizma pahasına, kendi varlıklarını sürdürmeye çalışırlar.

Kanser, Vücudun Kaynaklarını Kendi Çıkarına Kullanan Bir Parazittir!

Kanserli hücrelerin sıra dışı bir diğer özelliği de vücudun diğer parçalarını köleleştirme davranışıdır. Örneğin belirli durumlarda (örneğin yaraların iyileşme sürecinde) damarlarda tomurcuklanma ile yeni damarlar oluşabilir. Bu süreç, anjiyogenez olarak bilinir.

Kanser hücresi, tek başına bir santimetreden daha çok büyüyemeyeceği için, komşu dokuları zorlayarak kendi kontrolü altına alır. Böyle bir hücrenin ihtiyacı olan şey, büyümesinde yardımcı olacak kanı (dolayısıyla besinleri) temin etmektir; dolayısıyla kanser hücresi anjiyogenez sürecini lehine çevirerek, gerekli besinleri alır. Herhangi bir tümör, kötü huylu karaktere bürünmesini sağlayacak mutasyonları edinmiş olsa dahi kendini besleyecek bir damar yapısı oluşturamadıkça 1-2 mm'den daha fazla genişleyemez; bu da anjiyogenezin kanser gelişiminde ne kadar önemli olduğunu göstermektedir.

Kanser, Vücudu Fethedebilir!

Tüm bunların yanı sıra kanserli hücreler, etrafındaki dokulara saldırmayı ve vücudun başka bölümlerine sıçramayı da öğrenir. Metastaz adı verilen bu süreçte kanserli hücrelerin bir kısmı, kan dolaşımına veya lenf dolaşımına girerek, vücudun diğer kısımlarına ulaşabilir ve buralardaki dokularda da yayılabilirler. Böylece kanser hücreleri, adeta yeni yaşam alanları arayan bir organizma gibi davranabilir. Bir kanserin malign olup olmadığının en önemli ölçütü olan metastaz yapabilme özelliğidir. Dahası, bir kanserin uzak bir organa metastaz yapması, klinik olarak "son evre kanser" olduğunu gösterir.

Sadece bu da değil! İnsanlarda bir benzeri olmasa da, Tazmanya canavarı olarak bilinen bir hayvan türünde kanser hücreleri bir bireyden diğerine sıçrayarak yayılabilmektedir! Eğer bu kanser hücreleri bir gün stabil bir popülasyona erişebilecek olurlarsa, ayrı bir tür olarak değerlendirilmeleri gerekecektir! Benzer şekilde, şu anda bireyden bireye sıçrayamayan kanser türleri de bu özelliğe kavuşacak olursa, kanserli hücre başkaldırısı, konakçı birey ile sınırlı kalmayabilir ve böylece bu tür bir başkaldırı üzerinde tıpkı virüsler ve patojenik bakteriler üzerinde olduğu gibi, yayılma yönünde bir seçilim baskısı oluşabilir.

Kanser, "Dejeneratif" Bir Hastalık mı?

Yaşınız ilerledikçe Alzheimer, kanser, kalp ve damar hastalıkları, osteoporoz, sarkopeni ve daha birçok hastalığa yakalanma riskiniz de artar. Bu hastalıkların neredeyse hepsinin ortak özelliği, dejeneratif olmalarıdır. Yani bunların meydana gelmesi için, hücrelerin veya dokuların zarar görüp işlevlerini kaybetmesi gerekmektedir. Ancak bu hastalıklardan biri, çok spesifik bir özelliği nedeniyle, bu kümeden sıyrılmayı başarmaktadır: kanser! 

Aklınıza gelebilecek birçok hastalığın temel nedeni işlev kaybıdır. Örneğin, Alzheimer hastalığının nöronların belirli kısımlarının düzgün çalışamamasından kaynaklandığı bilinmektedir. Kardiyovasküler hastalıklar, kalp veya damarda meydana gelen hasarlar sonucu kan akışının engellenmesiyle meydana gelir. Kanseri farklı kılan en belirgin özellik ise, yukarıdan da görüleceği üzere, diğerlerinin hastalıkların aksine, hücrelerin işlevini kaybetmek yerine yeni özellikler kazanmalarıdır. Hücrelerin kazandığı bunca yeni işlev göz önünde bulundurulduğunda, bu hastalığa "dejeneratif" demek mümkün değildir.

Kanser Başkaldırısına Karşı Tümör Bastırıcı Mekanizmalar

Vücudumuzda tümör oluşumuna neden olan temel şey mutasyondur. Mutasyonlar, DNA'mızda hayatımızın öyle erken bir döneminde gerçekleşmeye başlar ki, bazılarını embriyolarda bile fark etmek mümkündür. Bunlar hayatımız boyunca birikerek bir süre sonra belirli hastalıkları tetikleyebilirler (aslında mutasyonların çoğu zararsızdır; ancak zararlı olanları da vardır). Bütün bunları göz önünde bulundurduğumuz zaman aklımıza şu soru gelir: O halde neden kansere daha sık (ve daha küçük yaşta) yakalanmıyoruz? Kanser neden sürekli organizmaya başkaldıramıyor? Bu soruların cevabı, tümör bastırıcı mekanizmalarda yatmaktadır.

Genomumuzda tümör bastırıcı gen olarak bilinen yüzlerce gen bulunur ve bunların görevi en azından ömrümüzün yarısına kadar, kanseri olabildiğince düşük seviyede tutmaktır. Bu genler hücre döngüsü sırasında DNA hasarı olup olmadığını saptamak ve varsa hasarı tamir etmek, artmış onkojen aktivitesi ve anoksi gibi hücresel stres anlarında aktive olup hücreyi programlanmış bir ölüme götürmek gibi fonksiyonlara sahiptir. Bu genlerde bazen ailesel olarak bazense yaşam sürecinde oluşmuş çeşitli mutasyonlar sebebiyle fonksiyon kaybı görülür. Kanser gelişimine engel olmaya çalışan bu genlerin mutasyonu da doğal olarak kanserleşme sürecini destekler.

İki tip gen tümör bastırıcı mekanizma bu süreçte görev yapar: "Bakıcı" genler (İng: "caretakers") ve "bekçi" genler (İng: "gatekeepers"). Bakıcı genlerin görevi, DNA onarımı, antioksidan savunma sistemi gibi sistemlerle hücrelerin mutasyon geçirmesini önlemektir. Apoptoz ve hücresel yaşlanma ise, bekçi genler ile ilgili mekanizmalardır. Bunlar, hücre fizyolojisine dahil olan proteinleri kodlar ve hücrenin durumunu algılayarak, onun "kaderini", yani yok edilip edilmemesi gerektiğini belirler. Apoptoz sürecinde hücre kendisinde bir anormallik sezdiğinde, dokuya zarar gelmemesi için kendini yok eder veya ''intihar eder.'' Hasar görmüş olan bazı hücreler de yaşlanarak çoğalma özelliğini kaybeder ve böylece etrafındaki hücrelere zarar veremez.

Görüldüğü üzere tüm bu mekanizmalar, bizi çeşitli hastalıklardan korur. Bilim insanları, hastalıkları anlamak için hücre yaşlanmasının daha büyük bir önem taşıdığı düşüncesindeler. Ama neden?

Yaşlanan, yani fonksiyonlarını kaybeden hücreler dokulardan atılmadıkları için yaşamımız boyunca birikmeye devam ederler. Yaşınız arttıkça vücudunuzdaki yaşlı hücre sayısı da bir o kadar artar. Araştırmacıların hastalıkları incelerken fark ettikleri kilit nokta, kanser dahil yaşlılığa bağlı tüm hastalıklarda hücre yaşlanması sürecine rastlanıldığıdır.

Peki yaşlı hücreler çoğalamadığına göre dokulara nasıl zarar verebilirler? Elbette, salgıladıkları moleküllerle. Bu hücreler yaşlanmaya bağlı salgı fenotipi (SASP) (İng: "Senescence-associated Secretory Phenotype") salgılayarak iltihaplanmaya neden olurlar. SASP'nin içerdiği faktörler, çeşitli hücre yüzeyi reseptörlerini ve sinyal iletim yollarını aktifleştirerek, etraftaki hücreleri etkiler ve bu, kanser dahil olmak üzere birçok patolojiye yol açabilir. İltihaplanma, sözü geçen hastalıkları anlamada kritik önem taşır; çünkü tüm bu hastalıklar ya bu süreçten kaynaklanır ya da bundan dolayı şiddetlenir. Bir iltihaplı mikroortamın, mutasyona uğramış hücrenin daha çok çoğalmasını sağlamasının yanı sıra, mutasyon oranlarını da artırabileceği öne sürülmüştür.

Tümör Bastırıcı Genler ve Yaşlanma

Şimdi yine kansere daha sık yakalanmayışımızın nedenini düşünün. Vücudumuzda tabiri yerindeyse hastalıkları "erteleyen" bu mekanizmalar sizce sonsuza kadar düzgün bir şekilde çalışabilir mi? Elbette hayır.

Ömrümüzün yarısına kadar bizi hastalıklardan koruyan bu genlerin, bir süre sonra aleyhimize çalışarak yaşlanmamıza neden olduğu düşünülmektedir. Önceden bahsettiğimiz gibi, tümör bastırıcı mekanizma bakıcı ve bekçi genlerden oluşmaktadır. Bakıcı genler, genomun hasar görmesini engellemelerinden dolayı organizma için bir tehdit oluşturmamaktadırlar. Bekçi genler ise bir süre sonra organizmaya sorun yaratmaya başlayabilmektedir. Son olarak, bunun nasıl olduğuna bakalım.

Yaşamımızın belirli bir süresi boyunca bekçi genler, bizi kanserden (ve diğer hastalıklardan) korumayı başarıyorlar: En nihayetinde ne ölen bir hücre ne de bölünemeyen bir hücre tümör oluşturabilir. Fakat apoptosis sürecinde dokular, organizmayı kanser hücrelerinden korumaya çalışırken, bir süre sonra kök hücre kaybından dolayı körelerek bu işlevini kaybederler. Aynı şey, yaşlanmış hücrelerin biriktiği dokular için de söylenebilir: Birçok yaşlı hücre içeren dokular, bir süre sonra kendini onarma kabiliyetini kaybederler ve bu da zamanla fonksiyonlarını kaybetmelerine neden olur. Bu iki fenotip de, yani sağlıklı ve kök hücre ölümü ve dokularda işlev kaybı, yaşlanma sürecinin ta kendisidir. Örneğin, birçok araştırma sonucunda apoptosis sürecinin sonunda doku hasarına ve yaşlanmasına yol açtığı gözlemlendiği gibi, yaşlılığa bağlı olan kas körelmesine (sarkopeni) de neden olduğu keşfedilmiştir.

Ömrümüzün yarısında bizi kanser gibi hastalıklardan korumaya çalışan bir mekanizmanın sonradan aleyhimize çalışmasını mantıksız buluyor olabilirsiniz. Durum böyleyse, hatırlamanız gereken en önemli şeylerden biri, evrim sürecinin, en nihayetinde bir "birey" olarak bizim değil, uzun sürelere yayılan bir soy hattını temsil eden genlerimizin kalıcılığı üzerinden işliyor olduğudur. Evrimsel süreç sayesinde edindiğimiz, "yaşam" adı verilen bu ayrıcalık, sonsuz bir yaşam sürmemiz için değil, genlerimizi yayabilecek kadar yaşamamız için özelleşmiştir. Ve eğer yaşamımızın en üretken döneminde bu hastalıklara yakalanacak olsaydık, ürememiz, dolayısıyla genlerimizi yaymamız mümkün olmayacaktı. Ancak bir veya birkaç kez üreyip, başarılı bir soy hattını temsil eden genlerimizi gelecek nesillere yaydıktan sonra, biyolojik olarak görevimiz tamamlanmıştır. Bu konuda daha fazla bilgi almak için, ölümle ilgili bu yazımızı okuyabilirsiniz.

İltihaplanma ve Kanser

Sebebe, mekanizmaya ve yoğunluğa göre farklılık gösteren çeşitli iltihap türleri, kanser gelişimini ve ilerlemesini teşvik edebilir. Örneğin, Helicobacter pylori enfeksiyonu mide kanseri ile, Schistosoma veya Bacteroides enfeksiyonları da mesane ve kalın bağırsak kanseri ile bağlantılıdır.

Vücudun, enfeksiyon tarafından tetiklenen iltihaplanma yanıtı, aslında konak hücrenin patojeni yok etmek için gösterdiği savunmanın bir parçasıdır. Fakat tümörijenik patojenler, yani kanserleşmeyi tetikleyen patojenler, konakçı hücrenin bağışıklığını bozar ve düşük seviyeli ancak kronik iltihaplanmaya yol açan, kalıcı enfeksiyonlar oluşturur. Tümör gelişiminden önce gelen bir başka kronik inflamasyon türü, bağışıklık düzensizliği ve otoimmüniteden kaynaklanır. Bunun bir örneği, bağırsak kanseri riskini büyük ölçüde artıran bağırsak iltihaplanmasıdır.

Kronik iltihaplanma; onkojenik mutasyonların uyarılması, genomik dengesizlik, erken tümör gelişimi ve gelişmiş anjiyogenez yoluyla tümör gelişimine yol açabilir. Kötü huylu tümörlerin birçoğu, içsel bir iltihaplanma reaksiyonunu tetikleyerek, tümörijenezi başlatabilecek (protümörijenik) ortam oluşturur. Akciğer kanseri tümörleri gibi bazı tümörler ise, aktif şekilde moleküller salgılayarak iltihaplanmaya neden olabilir. Uygulanan kanser tedavileri bile, tümörün yeniden ortaya çıkmasını ve tedaviye direnci uyaran nekroz ve doku hasarına neden olan iltihaplanmayı tetikleyebilir. Radyasyon ve kemoterapi, kanser hücrelerinde ve etraftaki dokularda büyük nekrotik ölüme neden olur ve bu da yara iyileştirme reaksiyonuna benzer bir inflamasyon reaksiyonunu tetikler.

Tümör başlangıcı, normal hücrelerin komşu hücrelere göre büyüme ve hayatta kalma avantajları sağlayarak kendilerini "tümörijenik yola" soktukları bir süreçtir. Ancak birçok durumda tek bir mutasyonun gerçekleşmesi yetersizdir. Kanser hastalığı, çoğu durumda en azından 4-5 mutasyonu gerektirmektedir. Her mutasyonun hücrenin dölüne aktarılması da zorunludur ve epitelin hızla yenilendiği kanser türlerinde (bağırsak ve deri kanserleri), onkojenik mutasyonların farklılaşmış hücreler yerine uzun ömürlü kök hücrelerde veya tamamlayıcı hücrelerde meydana gelmeleri gerekir.

Yani kanserin oluşması için bir tek mutasyonlar değil, bu mutant hücrelerin nerede bulundukları da önem taşır. Yapılan bir deneyde araştırmacılar, farenin bir dokusuna kanser hücresi yerleştirdiklerinde hiçbir değişiklik görmediler; ancak hücre farklı bir dokuya yerleştirildiğinde bu kanser hücreleri farenin ölümüne neden oldu. Bu dahil birçok deney ve gözlemden yola çıkarak söylenebilir ki, hücrenin bulunduğu ortam da en az mutasyonlar kadar büyük öneme sahiptir.

Kanser Nasıl Evrimleşti?

Aslında kanser, bağımsız bir hastalık olarak evrimleşmemiştir. Kanser, zaten canlılığı mümkün kılan hücrelerin, organizmanın geri kalanından bağımsız bir şekilde bölünmesi demektir. Bu bakımdan kanserin evrimini incelemekten ziyade, kanser dediğimiz şeyin evrimi nasıl kullandığını, daha doğru ifadesiyle, doğal seçilim ve evrimin kanser sürecini nasıl şekillendirdiğini anlamamız gerekmektedir.

Nature dergisinin 27 Ağustos 2008 tarihinde yayınlanan 454. sayısında yer alan "Doğal Seçilim: Kanserin Evrimi" başlıklı yazıda da açık olarak belirtildiği ve izah edildiği gibi, kanser hücreleri çeşit çeşittir ve birbirleriyle bir yarış halindelerdir. Ve en "uyumlu olan hayatta kalır". Ancak kanser hücreleri arası mücadele ve seçilim şu anda yeni incelenmekte olan bir dal olduğundan, çok fazla ayrıntıya girmek yanıltıcı olabilecektir. Yine de şu açıklamayı yapmakta fayda görüyoruz:

Biyolojiyi ve tüm alt dallarını anlayabilmek için; hayatı, doğa koşullarını gözlemlediğiniz ve üzerinde araştırma yaptığınız organizma odaklı görmelisiniz ve olaylar arası neden-sonuç ilişkilerini bu organizmaya göre kurmalısınız. Örneğin, ölümcül bir bakterinin varlığı bizlere hayret verici ve doğaya aykırı gelebilir. Çünkü şöyle düşünürüz: "Madem bizi öldürüyor, o zaman neden var? Doğal Seçilim ile elenmesi gerekmez miydi?"

Bu açık bir şekilde hatalı bir sorudur. Çünkü Doğal Seçilim ve genel olarak doğa, biz insanlar için var değildir. Doğal Seçilim, bizim iyiliğimiz için çalışmaz. Bizler, ne doğanın, dolayısıyla ne de Doğal Seçilim'in umrundayız. Biz, doğadaki sıradan canlılarız ve bir gün yok olup gideceğiz. Evet, o bakteri bizim için öldürücü olabilir; ancak o bakterinin var olabilmesi için bizim ölmemiz gerekiyorsa, bu sistemde hangi taraf daha uyumlu ise o hayatta kalacaktır. En nihayetinde bakteri de hayatta kalmayı ve üremeyi hedefler ve bunu yaparken "İnsanlara ve diğer canlılara zarar vermeyeyim." kaygısı gütmez. Dolayısıyla Doğal Seçilim de, "kör bir saatçi" gibi davranacağı için, duygusal bir karar vererek daha gelişmiş gibi gözüken, halbuki son derece sıradan ve gelip-geçici bir hayvan olan insandan yana değil, kim ortama daha çok adapte olduysa, ondan yana çalışacaktır; her zaman olduğu gibi...

Kanser, Doğal Seçilim ve Evrim

Konumuza dönecek olursak, kanser hücreleri de işte bu sebeple, meydana geldikten sonra, vücudumuzdaki tüm diğer hücreler ve dolayısıyla biz gibi davranacaktır: Hayatta kalmaya çalışacak ve üreyecektir. İşte bu sebeple de, kendi genleri bunun yolunu "kontrolsüz olarak çoğalmakta" bulduğu için, bu yolu izleyecektir. Evet, bu durum bize zarar verir; ancak bunun doğal bir değeri yoktur. Eğer ki kanser hücrelerini durduracak gücümüz yoksa, Doğal Seçilim bizi eleyecek ve kansere karşı daha dirençli olanlardan yana veya daha basit olarak, kanser hücrelerinden yana çalışacaktır.

Normal hücrelerimiz mutasyon geçirip de kötü huylu tümör (kanser) meydana getirdikten sonra, yakınlarındaki hücreler üzerinde üstünlük kurma mücadelesine girerler. Dolayısıyla eğer normal hücreleriniz (buna bağışıklık sisteminize ait hücreler de dahil) güçlüyse, kanser elenecektir. Değilse, siz eleneceksiniz.

Yapılan araştırmalar, kansere sebep olan hücrelerin tek bir mutasyon geçirmediğini ve kademeli olarak, nesiller boyunca evrim geçirdiklerini göstermektedir. Yani kanser hücreleri, bir kez oluştuktan sonra seri hücre bölünmeleri ile sayılarını arttırırken, bu sırada oluşan mutasyon sayısı da artmaya başlar. Oluşan her yeni mutasyon kanser hücresine yeni özellikler kazandırabilir. Bunun sonucunda yeni oluşan mutant hücreler çok daha hızlı bölünmeye başlayabilir veya bazı ilaçlara dirençli olacak şekilde yollarına devam edebilir. Yani kanser, dinamik bir evrimsel süreçtir.

Bu bakımdan kanser hücrelerini incelemek, evrimi gözlemenin kolay bir yoludur: Çünkü hücreler çok hızlı bölünür ve bu da pek çok neslin hızla geçmesi demektir. Kanserli hücre popülasyonunun evrimini gözlemek bu sebeple kolaydır. Üstelik, kanserli hücreler üzerinde yoğun bir seçilim baskısı bulunur, çünkü vücut tarafından "istenmeyen varlıklar" olarak görülürler ve yok edilmeye çalışılırlar. Bu da, tıpkı doğada olduğu gibi seçilimin işlemesine ve dolayısıyla evrimin meydana gelmesine sebep olur. Kanser hücreleri, kansere sebep olacak ilk mutasyondan sonra da, evrimleşmeye ve bağışıklık sistemi ile komşu hücrelere karşı direnç geliştirmeye çalışırlar. İşte bu, evrimdir. 

Tek Mutasyon Nadiren Kansere Neden Olabilir!

Howard Hughes Tıp Enstitüsü'nün yayınladığı bir araştırmaya göre, bir hücrenin kanserli hale geçebilmesi için en az üç veya dört; ancak çoğu zaman bundan daha fazla mutasyon geçirmesi gerekir. Üstelik bunun gerçekleşebilmesi için, mutasyonların doğru sırada ve doğru genler üzerinde meydana gelmesi gerekmektedir. Bu da, neyse ki, istatistiki olarak düşük bir ihtimal verir.

Ancak buna çok güvenmemek gerekir. Çünkü unutmamak gerekir ki, tıpkı ilk canlılığın oluşumu ya da günümüzdeki evrimde olduğu gibi, her zaman daha avantajlı konuma geçen hücreler, hayatta daha kolay kalabilecek ve bir sonraki mutasyonu görebilme ihtimalleri artacaktır (çünkü yok olmayacaklardır). Yani evet, tüm mutasyonlar bir anda meydana gelmez ancak her bir mutasyon, eğer ki hücreyi -bize zararı olsa bile- daha avantajlı konuma geçirecekse, o hücre varlığını koruyacaktır. Bu sayede, bir sonraki mutasyonun da meydana gelme ihtimali artacaktır.

Buna rağmen, kanserden öldüğü söylenen pek çok insan, kanser hücreleri ölümcül hale gelmeden önce, bazı diğer hastalıkların yolunu açtığı için veya vücudun bazı işlevlerini engellediği için, ikincil sebeplerle ölmektedirler. Kanserin gerçek anlamda öldürücü olacak kadar gelişebilmesi için, uzun -ancak insan ömrü için o kadar da uzun olmayan- bir evrim süreci gerekmektedir.

Kanser ve Araba Anolojisi

Uzun yıllarını bağırsak kanseri araştırmalarına harcamış bir bilim insanı olan Bert Vogelstein ve ekibi, kanserin gelişimi ve evrimini, kontrolsüz olarak hızlanan bir arabaya benzetmektedir. Tıpkı bu durumda olduğu gibi, şoför (yani vücudumuz) bunları durdurmak için elinden geleni yapar, ancak frenler patladığı için (kanser başladığı için) artık önüne geçilemez bir dizi reaksiyon meydana gelmektedir. Üstelik Vogelstein'ın anlattığına göre, kanser hücreleri, bazı kimyasallar salgılarlar ve bu kimyasallar, daha da fazla bölünmeyi tetikler. Bu da, tıpkı zaten kontrolden çıkan aracın şoförünün daha da fazla gaza basması gibidir. Daha da fazla bölünmeyi tetikleyen bu genlere onkojen denir. Daha önce de belirttiğimiz gibi, Vogelstein da kanserli hücrelerin içerisinde bulunan mutasyonlu genlerin, hücre bölünmesini durdurabilecek kimyasalların salgılanmasını kestiğinden bahseder. Bu da, aracın frenlerinin patlaması gibi düşünülebilir. Normalde frenler aracın hızını ayarlarken, frenlerin patlamasıyla araç kontrolden çıkar. 

Evrim sürecinde, var olma savaşında sahip olduğu özelliklerden ötürü daha avantajlı konuma geçen bazı hücreler ve genler, DNA'nın kendisini tamir etme sistemlerini de bozabilir. Bu da, daha fazla mutasyonun tamir edilememesine sebep olur. Vogelstein, bu durumu, kötü niyetli bir tamirci tutmaya benzetir. Aracınız bozulmuşsa, tamircinin aracı tamir etmesi beklenir; ancak bu tip bir tamirci, aracı size belli etmeden daha da bozacak veya bozulmasına sebep olacaktır. İşte bu durum, kanser evrimini daha da hızlandıracaktır. 

Kanser, Bir Yerde Antibiyotik Direnci Gibidir!

Bunu bakterilerde gerçekleşen antibiyotik direncine benzetebilirsiniz. Örneğin Akut Tonsillofarenjit gibi bakteriyel bir hastalığa yakalandığınızda doktorunuz size verilen antibiyotiklerin tamamını bitirmeniz gerektiğini söyler. Bunun en önemli sebebi, evrim yoluyla antibiyotik direnci gelişimini engellemektir. Bakteriyel bir hastalığın tedavisinde en önemli nokta dozdur. Eğer çok düşük bir doz verirsek hiçbir bakteri ölmeyecektir. Yüksek doz verirsek bütün bakteriler ölecektir. Ancak düşük doz ve orta doz arasında bir doz verirsek bu sefer bir kısım bakteri ölecek bir kısım bakteri ise ölmeyecektir. İşte tam da bu ara doz, direnç gelişimi için bulunmaz nimettir.

Buradaki kilit olay, bakteri popülasyonunun içinden bir tane bakterinin geçirdiği bir mutasyon sonucunda o ilaca diğer bakterilerden daha fazla direnç kazanmasıdır. Eğer biz yeterli dozda antibiyotiği yeterli süre kullanmazsak, tüm bakterileri öldürme şansımız çok azalacaktır ve dirençli bakteriler yaşamaya devam edecektir. Direnç kazanan bakteri kazandığı bu özelliği bir sonraki nesile aktaracak ve antibiyotiğe dirençli bir nesil oluşacaktır. Aslında kanserde de tam olarak durum böyle olmaktadır. Geçirdiği genetik mutasyonlar sonucunda diğer kanser hücrelerinden avantajlı hale gelen kanser hücreleri, verilen ilaçlara dirençli hale gelebilir ve bölünmelerine devam edebilir.

Kanseri Neden Yenemiyoruz?

Kanserli Hücrelerde İlaç Direncinin Evrimi

Kanser hücrelerinin evrimi, kanseri neden halen yenemediğimizle ilgili sorumuzu oldukça genel bir şekilde cevaplamaktadır. Elbette kanser hücrelerinde ilaç direnci gelişmesi için pek çok mekanizma vardır. Ancak hepsine burada değinmemiz zordur. Birkaç örnekle durumu açıklamaya çalışacağız. Ayrıca kanser hücreleri farklı farklı mutasyona sahip olacağı için kanser tedavisinde genellikle birden fazla ilaçların kombinasyonu şeklinde bir tedavi verilmektedir.

Kanser İlaçlarının İnaktivasyonu

Hücreye giren birçok ilaç çeşitli aktivasyon basamaklarından geçtikten sonra işlev görebilecek hale gelmektedir. Eğer bu aktivasyon basamaklarında oluşan mutasyon bu aktivasyonu azaltırsa, ilaç aktif hale gelemez ve etkisini gösteremez.

Biraz teknik bir konuya giriş yapacağız ancak konuyu aydınlatmak adına bu bilgileri vermemiz gereklidir: Akut Myeloid Lösemi'de kullanılan Sitarabin (İng: "cytarabine" veya kısaca "AraC"), çeşitli fosforlanma reaksiyonları sonrasında AraC-trifosfat haline gelir ve aktifleşir. Bu fosforlanma reaksiyonlarını kontrol eden genlerde oluşan mutasyon veya genlerin ifade edilmesinde (ekspresyon) azalma sonucunda fosfatlanma oluşmaz ve ilaç, inaktif halde kalır. Dolayısıyla etkinliğini gösteremez. Bu mutasyona sahip olan hücreler de baskın hale gelir ve çoğalmalarını sürdürür.

İlacın Hücre Dışına Atılması (Drug Efflux)

İlaçların etkinlik gösterebilmesi için hücre içinde belli bir konsantrasyonda bulunması gerekir. Eğer ilacın hücre içinde birikmesini engelleyen bir proteinin sayısı artarsa ilaç hücrede birikemez ve yeterince etkinlik gösteremez.

İlacın hücrede birikmesini engelleyen proteinlerden en ünlüsü, ATP-Binding Cassette (ABC) Transporter denilen hücre zarında bulunan proteindir. Bu protein, hücrede biyokimyasal reaksiyonların gerçekleşmesi için gerekli olan kimyasal enerjinin taşıyıcısı ATP aracılığıyla kendisine bağlı bulunan substratı hücre dışına pompalar. İşte bazı kanserlerde bu proteinin sayısı artmıştır. Bu proteinin sayısını arttıran hücreler arttıramayan kanser hücrelerine göre avantajlı hale gelir ve çoğalmaya devam eder.

Quora

DNA Hasar Tamiri

Günlük olarak vücudumuzdaki DNA'larda milyonlarca yeni mutasyon meydana gelmektedir. Ancak bu mutasyonlar DNA tamir mekanizmalarımız sayesinde düzeltilmektedir. Bu düzeltmeden kaçabilen mutasyonlar ise kanserli hücre gelişiminde rol oynamaktadır.

Bizim kullandığımız kanser ilaçlarından bazıları, DNA hasarı yaratarak etkisini göstermektedir. Her hücrede olduğu gibi kanser hücrelerinde de DNA tamir mekanizmaları aktif hale gelerek bu hasarı onarmaktadır. Bu durum, kullandığımız ilaçların etkinliğini düşürmektedir.

Bir örnek vermek gerekirse: O6-Metilguanin DNA Metiltransferaz (MGMT) isimli enzim DNA'da oluşan bir hatayı düzeltmekten sorumludur. Bu enzimin tümör hücrelerinde artması sonucunda DNA'da hasar yaratarak etki gösteren kemoterapi ajanlarına karşı direnç geliştiği gözlemlenmiştir. MGMT enzimi inhibe edildiğinde ise çok daha savunmasız hale geldikleri gözlemlenmiştir.

MDPI Journals

Yukarıda da belirttiğimiz gibi daha birçok direnç gelişim mekanizması vardır. Yukarıdaki fotoğrafta bu mekanizmaların isimlerini görebilirsiniz. Biz 3 direnç mekanizması üzerinden direnç gelişimini anlatmak basitçe anlatmak istedik.

Kanser Tedavisinde Yeni Yöntem: Kanserli Hücreleri Aç Bırakmak

Kanser hücreleri, sağlıklı hücrelerin yaptığı gibi yaşlanıp ölmek yerine büyümeye devam ederek bölünür ve vücut içinde çoğalırlar. Kötü huylu hücrelerin bu şekilde çoğalması tümöre, dolayısıyla kansere neden olur.

Kanser hücrelerinin hızla büyümesini teşvik eden şeylerden biri hücrenin glikoz alımının artmasıdır. Yeni bir araştırmaya göre fazla glikoz üretiminin sorumlusu, PARP14 denen bir proteindir. Normal, sağlıklı hücrelerde bulunmayan bu protein hemen hemen her kanser hastasında aşırı miktarda üretilir. Araştırma sırasında yapılan genetik ve moleküler testlerde, PARP14 seviyesi düşürüldüğünde kanser hücrelerinin açlıktan öldüğü kanıtlandı. Bunun yanı sıra PARP14 seviyesinin kanserin agresifliğini belirlediği, dolayısıyla hastanın hayatta kalma şansını etkilediği de bulundu.

PARP14-engelleyici bir ilacın piyasaya sunulmasına daha çok var, ancak bulgular ilacın piyasaya girmesiyle kanser tedavisinde yepyeni bir dönemin başlayacağını gösteriyor. Çünkü kemoterapi ve ışın tedavisinin aksine PARP14-engelleyici ilaç sadece kanserli hücrelere zarar verecek.

Bir dipnot olarak şunu belirtelim: Glikoz hem kanserli hücreye enerji sağlaması hem de doğal hücre ölümüne neden olan moleküllere karşı bu hücreleri koruması açısından önemlidir. Ancak glikozun ulaşamadığı kanserli hücreler savunmasız kalır. Bununla beraber bu durum beslenmemizden şekeri çıkarmakla sağlanacak kadar basit değildir. Biz ne kadar şekersiz beslendiğimizi düşünürsek düşünelim, kanserli hücreler farklı besin maddelerinden glikoz üretecek yollar bulacaktır.

Bazı Popülasyonlarda Kanser Riski Daha Yüksek mi?

Bazı toplumlarda belli tip kanserlerin daha sık görüldüğü bilinmektedir. Örneğin Amerikan Kanser Derneği (ACS), Amerika Birleşik Devletleri'ndeki kadın meme kanser insidansı, ölüm oranı ve hayatta kalma oranlarındaki eğilimleri ırk ve etnik kökene göre açıklamaktadır.^[1]

Popülasyona dayalı tahminler, siyah erkeklere prostat kanseri teşhisi konma olasılığının daha yüksek olduğunu, daha uzak metastazlarla ortaya çıkma olasılığının daha yüksek olduğunu ve İspanyol/Hispanik olmayan beyaz erkeklere kıyasla yaklaşık 2,5 kat daha fazla ölüm olasılığının olduğunu göstermektedir. Siyah erkeklerin ayrıca kardiyovasküler hastalık ve diyabet gibi komorbid hastalıklara sahip olma olasılığı daha yüksektir. Bu da prostat kanseri olan veya olmayan sağkalım sonuçlarıyla olumsuz ilişkili teşhislerdir.

Prostat kanseri ile ilgili başka bir araştırmada ise primer tedavi olarak Radikal Prostatektomi geçiren lokalize bölgesel prostat kanseri tanısı alan erkeklerin çok değişkenli analizinde, Hispanik veya Latin erkekler (tehlike oranı [HR] = 0.88, P = .207), hispanik olmayan beyaz erkeklerine kıyasla PKSM'de (Prostat kanseri spesifik mortalite) önemli bir fark göstermedi. Hispanik veya Latin erkekleri menşe ülkelerine veya soylarına ayırırken, Porto Rikolu erkeklerin hispanik olmayan beyaz erkeklerinden (HR = 2.55, P = .004) ve hispanik olmayan siyah erkeklerinden (HR = 2.33, P = .016) önemli ölçüde daha kötü PKSM'ye sahip oldukları bulundu.^[2]

Bu eşitsizlikler, önemli bir sağlık sorunu ve devam eden araştırma alanıdır.^[3]

Sonuç

Görebileceğiniz gibi "kanser" dediğimiz hastalık, diğer hastalıklardan oldukça farklı bir şekilde, aşırı çok açılı, çok katmanlı ve sıra dışı bir problemdir. Bu problemi anlamak için sadece kanserin kendisini anlamak yetmez; "organizma" adını verdiğimiz yapıyı bir bütün olarak anlamamız gerekmektedir. Çünkü kanser, en nihayetinde, bir organizmanın kendi hücrelerinin kendi vücuduna başkaldırması gibidir. Organizmanın kendisiyle bu kanserli asiler arasındaki ilişkiyi anlamaksızın, kanseri ve alt türlerini çözmemiz mümkün olmayacaktır.

Eğer kanseri anlamak, var oluş mücadelesini anlamaktan geçiyorsa, söyleyebiliriz ki bu zorlu yolculukta biyoloji, tıp ve diğer bilim sahalarına ek olarak, evrimsel biyoloji de bize derin bir kavrayış ve çok önemli ipuçları sunmaktadır. Çünkü evrimsel biyoloji sayesinde kanserin evrimindeki tüm basamakları daha kolay anlayabilecek ve bunların ne amaçlarla evrimleştiğini çözebileceğiz. Ve evrimin tersine (veya ona paralel olsa da engel olacak şekilde) izlenecek bir yol sayesinde, kanser hücrelerinin kontrolsüz bölünmeleri kontrol altına alınabilir, engel oldukları kimyasalların salgılanması gerçekleştirilebilir, hücrelerin bölünme kontrol mekanizmaları güçlendirilebilir veya kontrol edilebilir ve tüm bu çabalar sayesinde kanserin önüne geçilebilir.

Anlayacağınız bu zorlu düşmanı alt etmenin tek yolu, bilimin bütün sahalarını bu düşmana karşı kullanmaktır.