Mutasyonlar: Matematiksel Analiz ve Gerçekleşme Sıklığı

Bir önceki yazımızda, Hardy-Weinberg Dengesi'nin basit ama etkili matematiksel ifadesini görmüştük. Basitçe, herhangi bir gen frekansını, fenotip (fiziksel özellik) frekansını veya genotip (genetik özellik) frekansını bildiğimiz sürece, ideal ve evrimin süregelmediği bir popülasyonda diğer tüm genlerin (alellerin) frekansını bu dengenin matematiği sayesinde hesaplayabiliriz. 

Peki, bu analizi sadece evrimin süregelmediği popülasyonlarda mı yapabiliriz? Çünkü eğer öyleyse, bu Hardy-Weinberg Dengesi neredeyse tamamen işe yaramaz bir denge demektir. Biliyoruz ki var olan tüm popülasyonlar yavaş ya da hızlı bir şekilde evrimleşmektedir. Evrim mekanizmaları, ister istemez popülasyonların hepsine etki etmektedir. Dolayısıyla eğer ki sadece evrimin olmadığı popülasyonlarda işe yarıyorsa, Hardy-Weinberg'in işleyebileceği bir popülasyon bulmamız imkansız demektir. Çünkü doğada evrimleşmeyen veya evrim mekanizmalarından muaf hiçbir tür yoktur (insan bunu bir miktar kırabildiyse de, tamamen kırmaktan acizdir). 

Neyse ki durum bu değil. Darwin'den sonraki yüzlerce ve binlerce evrimsel biyologun, mühendisin, matematikçinin ve istatistik bilimcinin hesaplamaları ve analizleri sayesinde bugün Hardy-Weinberg Dengesi'ni bozacak kuvvetlerin etkilerinin ne olduğunu hesaplayabiliyor ve bu kuvvetlerin etkisi altında popülasyonların nasıl evrimleşebileceğini biliyoruz. İşte bu noktadan sonra, her bir yazımızda bir evrim mekanizmasının etkisini ele alacağız (ve diğerlerini etkisiz varsayacağız) ve bu mekanizmanın evrime olan etkisini matematiksel olarak analiz edeceğiz. Yani bir önceki yazımızda verdiğimiz ve aşağıda tekrarladığımız engelleri (kuralları) tek tek yıkacağız. Tabii bunu yaparken, birçok terimi ve yan analizi de öğreneceğiz. Bu sebeple, bazı mekanizmaları birden fazla yazıda ele almamız gerekebilecek. Şimdi, daha fazla ilerlemeden önce normalde Hardy-Weinberg Dengesi için ideal koşulları tekrar hatırlayalım:

1. Mutasyonlar olmayacak.
2. Doğal Seçilim olmayacak.
3. Genetik Sürüklenme olmayacak (popülasyon sonsuz büyüklükte olacak).
4. Gen Akışı ve Genetik Göç olmayacak.
5. Rastgele Olmayan Çiftleşme (Akrabalar Arası Üreme) olmayacak.

Kırmızıyla vurguladığımız gibi bu yazımızda mutasyonların olmaması gerekliliğini ortadan kaldıracağız ve mutasyonların etki edebildiği popülasyonlarda evrimin nasıl işlediğine bakacağız. Öncelikle, mutasyonları daha iyi anlamamız gerekiyor. Neyse ki, bu konuyu detaylıca ele aldığımız bir yazımız mevcut: Evrim Mekanizmaları - 8: Mutasyonlar. Daha fazla ilerlemeden önce mutlaka mutasyonları, nasıl oluştuklarını ve etkilerini bu yazımızı okuyarak anlamanızı tavsiye ederiz. Bu yazımızda işin matematiksel boyutuna odaklanacağız.

Mutasyonları Nasıl Sayıyoruz?

Mutasyonların nasıl oluştuğunu yukarıda verdiğimiz makalemizden öğrenebilirsiniz. Ancak mutasyonlar oluştuktan sonra bunları nasıl sayıyoruz? Çünkü eğer ki mutasyon sıklığını belirlemek istiyorsak, mutasyonları sayabilmemiz gerekiyor. Bunu nasıl yapacağız? 

Bunun basit (kısa) ve karmaşık (uzun) olan birçok farklı yöntemi var. Örneğin etrafınızdaki mutasyon sıklığını kolayca saymak isterseniz, otozomal baskın hastalıkları taşıyan bireyleri sayıp, toplama oranlayabilirsiniz. Örneğin ailenizde 4 kişi varsa ve bunlardan birinde cücelik, miyotonik distrofi, tüberli skleroz gibi bir hastalık varsa (ya da şuradaki listedeki herhangi bir hastalık), mutasyon oranı 0.25 demektir (1/4 oranından ötürü). Çünkü bu hastalıklar çekinik bir gende meydana gelen mutasyon sonucu hastalık yapıcı unsurun baskın hale geçmesiyle oluşur. Dolayısıyla dış görünüşe (ya da genel olarak fiziksel özelliklere) bakarak bu mutasyonların ani etkilerini derhal görebiliriz. Ancak hemen fark edebileceğiniz gibi, bu hastalıkların sayısı azınlıktadır; dolayısıyla bu pek de etkili bir yöntem değildir. 

Bunun birkaç sebebi vardır: yukarıda verdiğimiz yazıdan da görebileceğiniz gibi, mutasyonların ezici bir çoğunluğu etkisiz (nötr) ya da neredeyse etkisizdir. Dolayısıyla vücudumuzda mutasyonlar meydana gelse bile, bunların çok çok çok az bir kısmını dışarıdan gözleyebiliriz. Çünkü birçoğunun hiçbir fiziksel etkisi yoktur. Verdiğimiz bu sayım yönteminin bize işaret ettiği önemli bir nokta da budur zaten: etrafımızda sürekli ciddi genetik hastalıklara sahip insanlar görmeyiz; çünkü ani etkili mutasyonlar ciddi miktarda azınlıktadır. 

Bu durumda daha etkili bir yönteme ihtiyacımız var. İşte bu yöntem, genetik analiz yöntemleridir. Ancak burada bu yöntemlerin detaylarına girecek yerimiz yok; çünkü çok kapsamlı izahları gerektiriyor. Fakat buraya tıklayarak bu yöntemin bir uygulama alanını görebilirsiniz. Basitçe, mutasyona uğrayan bir genin genellikle baz uzunluğu değişir ve bu sebeple ağırlığı değişir. Bu ağırlık farklarını kullanarak mutasyona uğramış gen dizilerini tespit edebiliriz. Peki ya mutasyon sadece bir nükleotiti değiştiriyorsa ve dolayısıyla ağırlığı etkilemiyorsa? İşte bu durumda da öncelikle gen dizilerine (genom haritalarına) bakarız; sonrasında da istatistiki yöntemler kullanarak mutasyon frekanslarını tespit ederiz.

Uzun lafın kısası, mutasyonları saymak için çok fazla yöntemimiz vardır ve bu yöntemlerin her biri ayrı birer makale olmayı hak edecek kadar detaylıdır. Dolayısıyla bunları şimdilik bir kenara bırakalım. Bu kısımdan öğrenmemiz gereken nokta, mutasyonların meydana gelme miktarını bilebiliyor olmamızdır. Çünkü bu bilgiyi, sonraki basamaklardaki hesaplarımızda kullanacağız.

Mutasyonlar Ne Kadar Sık Meydana Gelir?

Bu konu halk arasında, hatta bilim camiasında bile, oldukça yanlış anlaşılmaktadır. Akademik dünyaya girdiğinizde, evrimle ilgili konularda "Mutasyonlar aşırı nadir meydana gelen olaylardır." lafını sık duyarsınız. Ancak bu ciddi bir hatadır. Çünkü cümle, eksik kurulmaktadır; dolayısıyla yanlış anlaşılmalara neden olmaktadır. Cümlenin doğrusu şu şekilde olmalıdır: "Nükleotit başına meydana gelen mutasyon sayısı aşırı küçüktür." İşte bu şekilde ifade edildiğinde doğru olur. Ne demek istediğimizi izah edelim:

Mutasyon oranı μ (Yunancada "mü" harfi) ile ifade edilir. Bu sayı, birçok tür için inanılmaz küçük bir sayıdır. Mesela 10-9 veya 10-8 gibi sayılar, mutasyon oranları için oldukça yaygındır. Bu sayılar, 0.000000001 gibi ufacık sayılardır. Yok denecek kadar küçük! Bu ne demektir? Mutasyonlar neredeyse hiç meydana gelmez mi? Ama bu pek doğru gelmiyor? Çünkü biliyoruz ki, var olmuş bütün canlıların, var olmuş bütün özellikleri bir noktada meydana gelmiş, ufak değişimlere neden olmuş mutasyonlarla ve sonrasında bunların seçilimiyle var olmuştur. Mutasyonlar popülasyona yeni genler, yeni özellikler, çeşitlilik katmaktadır. Sonrasında bu çeşitliliğin avantaj sağlayanları seçilmektedir ve türler değişmektedir. Eğer mutasyonlar aşırı nadirse, bu kadar geniş bir çeşitlilik nasıl var olabilir? 

Bu sayıların bu kadar küçük olmasının nedeni, bu sayıların birimleridir. Örneğin 10-9 sayısı, bir canlının 1 adet hücresindeki tek bir adet nükleotit üzerinde mutasyon meydana gelme olasılığıdır. Bilim insanları genellikle mutasyon oranları için bu birimi (nükleotit başına düşen mutasyon oranını) kullandıkları için, mutasyon oranları da aşırı seyrek gibi algılanmaktadır. Halbuki bir canlının bir hücresi içerisindeki nükleotit sayısını düşünecek olursak, bu sayı bir anda anlamlı hale gelmektedir. Gerçek bir örnekten yola çıkalım:

İnsanların ve şempanzelerin hücrelerinde bulunan sahtegenler üzerindeki mutasyon oranları (μ) 2.5 x 10-8 civarındadır. Yani hücrelerimizdeki her bir nükleotitte, her bir mitoz bölünme sırasında 0.00000025 mutasyon meydana gelmektedir. İyi de bu çok saçma değil mi? 1 mutasyon anlamlıdır; ancak "yarım mutasyon" ya da "0.00000025 mutasyon" ne anlama gelir? Bu sadece bir sıklık oranıdır. Kıyas yapmak amacıyla bu şekilde, tek bir nesil (ya da tek bir mitoz bölünme) hesaba katılarak verilir. Bir diğer değişle, insan hücrelerinde tek ve belirli bir nükleotit üzerinde mutasyon meydana gelmesi için yaklaşık 4.000.000 adet mitoz gerekmektedir. Bunu nasıl hesapladık?

Tek bir nükleotitte mutasyon oluşması için gereken mitoz sayısı = 1 / μ

Örneğin, daha net anlamak açısından, eğer ki μ değeriniz 0.1 olsaydı, 1 mutasyon meydana gelmesi için ortalama 10 neslin geçmesi gerekirdi (1/0.1 hesabından ötürü). Dolayısıyla mutasyon oranı ne kadar düşükse, 1 mutasyonun sabitlenmesi için gereken nesil sayısı o kadar fazla olacaktır.

Yine de pek mantıklı gelmiyor, değil mi? Aslında hücrelerimiz ömrümüz boyunca yaklaşık 1016 adet (10 katrilyon) mitoz bölünme geçirir. Dolayısıyla 4 milyon bölünme, bu sayının yanında hiçtir. Ancak yine de yeterince fazla değil gibi. Bunun sebebi, halen tek bir nükleotiti düşünüyor olmamızdır. İnsan genomunun genelinde, tüm nükleotitleri düşünecek olursanız, bu sayı bir anda anlamlı hale gelecektir.

İnsan genomunda (her bir hücreniz içerisinde) 3.200.000.000 adet nükleotit bulunur. Yukarıda sözünü ettiğimiz μ sayısı, bunların her birindeki mutasyon oranıdır. Dolayısıyla bu iki sayıyı çarptığımızda, genom başına her bir mitoz bölünmede meydana gelen mutasyon sayısını buluruz:

Her bir hücredeki toplam mutasyon oranı (μ_g) = N_baz * μ

Burada Nbaz, hücredeki nükleotit sayısını ifade eder. Dolayısıyla insan için bir hesap yapacak olursak:

μ_g,insan = 3.200.000 x 0.00000025

μ_g,insan = 800

Her bir hücremizde mitoz bölünme başına 800 mutasyon! Şimdi konuşmaya başladık! Bir de bu hesaba toplam mitoz sayısını ve istatistiki hata paylarını eklediğimizde, İnsanın Moleküler Genetiği isimli ders kitabında belirtildiği gibi, ömrümüz boyunca her bir genimizde toplamda 100 milyon ila 10 milyar arasında mutasyona meydana gelmektedir! Sayılar bir anda baş döndürücü hale geldi! 10 milyar mutasyon! Bunda da bir hata var gibi, değil mi? Var zaten, mutasyonun kendisi bir "hata". Bir kopyalanma hatası. Evrimde hatalara yer olsa da, bu kadarına yer olamaz. Çünkü bu kadar fazla mutasyonun bir anda biriktiği bir biyokimyasal, anında dengesiz hale gelecek ve hem kendini, hem de bulunduğu hücreyi yok edecektir. Zaten bu sayılar da vücudumuzda biriken mutasyon sayısı değildir. Bu sayılar, vücudumuzda meydana gelen mutasyon sayısıdır. Meydana gelmekle birikmek (ya da "kalıcı hale gelmek") arasında ciddi bir fark vardır.

Evrimsel süreçte tüm hücrelerin biyokimyasal tepkime dizileri dahilinde, özellikle gen kopyalanması sırasında bu tür mutasyonları ayıklayacak tamir mekanizmaları mevcuttur. Bu mekanizmalar, kopyalanma sırasında nükleotitleri tek tek okuyarak kopyalama işleminin doğru yapılıp yapılmadığını kontrol eder. Hata varsa da derhal düzeltilmesi için gereken biyokimyasal süreçleri başlatır. Bu mekanizmalar oldukça başarılı çalışmaktadır; ancak kusursuz değildirler (belki "kusursuza yakın" olarak tanımlanabilirler tabii). Aslında yaptıkları iş zor değildir: 4 nükleotiti takip ederek her seferinde doğru nükleotitin karşısına doğru nükleotitin geldiğini takip etmek. Bu basit bir iş, çok karmaşık bir biyokimyasal süreci gerektirmiyor, dolayısıyla kusursuza yakın işleyebiliyor. Ancak kusursuza yakın ile "kusursuz" da aynı şeyler değil. Aradaki fark, var olmuş, var olan ve var olacak tüm çeşitliliğe neden oluyor.

Bunu kelebek etkisi gibi düşünebilirsiniz. Ufacık bir nükleotitte meydana gelen hatanın bu düzeltme mekanizmasından kaçması, genomda kalıcı bir değişime neden oluyor. Benzer şekilde, milyarlarca mutasyon sırasında bu hataların sayısı arttıkça, gözden kaçan bu değişimler işe yarar ve değişiklik yaratabilir hale geliyorlar. Dolayısıyla mutasyonlar meydana geldiklerinde bir anda 5. göz, 8. ayak, 4. kafanın çıkmasına neden olmuyor. 

Yapılan istatistiki analizler, düzeltme mekanizmalarının etkisi de hesaba katıldığında, her bir insan sperm hücresinde 1.6-6.4 mutasyon taşındığını göstermektedir. Birey bazında baktığımızdaysa, her birimiz anne-babalarımızdan toplamda 56-160 mutasyon arası fark ile yaşamaktayız! Bu sayılar belki trilyonlar kadar büyük değil; ancak pratik olarak 0'a eşit olan sayılar kadar da küçük değil. Dolayısıyla dikkate değer miktarda mutasyon her nesilde popülasyonumuzda birikiyor. 

Tabii ki bu sayılar, kullanılan verilere göre değişebiliyor. Fakat bu sayılar, oldukça tutucu, dolayısıyla muhtemelen gerçeği yansıtan verilerden derlenmiş sayılardır. Şu anda, biz bunu yazarken, siz bunu okurken bile vücudunuzdaki hücrelerde mutasyonlar ve tamirler meydana geliyor, belki bazıları düzeltme mekanizmasından kaçıyor ve kalıcı oluyor. Dolayısıyla öyle veya böyle mutasyonlar içimizde bulunuyor ve sürekli birikiyorlar. 

Yalnız bir sıkıntı daha var: her mutasyon evrimsel anlam taşımıyor. Evet, vücudumuzda her nesilde onlarca mutasyon birikiyor; fakat bunların hepsi evrimsel anlam taşımıyor. Kolunuzda ya da bacağınızda meydana gelen bir mutasyonun evrimsel bir anlamı yok, çünkü gelecek nesillere aktarılamıyor. Eğer ki bu mutasyonlar sperm/yumurta hücrelerinizde, testis/yumurtalıklarınızda veya üreme sonrası zigotun ilk birkaç bölünmesinde meydana gelirse, evrimsel anlam taşıyan mutasyonlar haline geliyor. Yoksa kulağınızda meydana gelen bir mutasyonun pek bir anlamı yok evrim açısından... Belki kansere ya da bazı hastalıklara neden olabilir; ancak gelecek nesle aktarılamayacağı için evrimsel bir anlam taşımaz. Sadece üremeyle ilgili bölgelerde meydana gelen mutasyonlar evrimsel anlama sahiptir.

İşte vücut hücrelerinde değil de, üreme organları, hücreleri ve zigotta meydana gelen mutasyonları hesaba katacak olursak, en kötü ihtimalle her bir nesilde ortalama 2 mutasyonun popülasyonumuza dahil olduğunu hesaplamaktayız. Bu bile devasa bir sayı. Dünya çapında her sene 130 milyon bebeğin doğduğu düşünülürse, popülasyonumuzun ne kadar hızlı değiştiği daha kolay anlaşılabilecektir. 

Son olarak, bazı diğer cansız ve canlılardan da örnekler verebiliriz. Örneğin genlere sahip ama cansız varlıklar olan virüslere baktığımızda tek bir gün içerisinde her bir virüste 1.000-70.000 arası mutasyon sabitlenebildiğini görmekteyiz. Bu sebeple virüsler aşırı hızlı evrim geçiriyorlar ve onlarla mücadele etmek tam bir baş belası. Bakterilerde bu oranlar daha düşük. Ortalama koşullarda, meşhur E. coli bakterilerinde her 6-14 günde 1 adet mutasyon sabitlenmektedir. Tabii bakteriler çok hızlı bölünebildikleri için, çok hızlı bir şekilde nesil atlayabilmektedirler. Bu konuyla ilgili olarak "Evrim'i Deneyle Gözlemek ve Öğrenmek İsteyenlere: Lenski Deneyi" başlıklı makalemiz okunabilir.

Zararlı Mutasyonlar

Bu kadar mutasyon bilgisi verip de, şu meşhur "zararlı mutasyonlara" değinmemek olmaz. Çünkü insan düşünmeden edemiyor: Mademki mutasyon oranları bu kadar yüksek, bu "Mutasyonlar zararlıdır." iddiası ne kadar doğru? İlk olarak şu görülmeli: bu iddia doğru olsaydı, etrafta canlı kalmazdı. Ancak en basit genetik deneylerinden bile mutasyonların sıklığını görmek mümkün. Dolayısıyla mutasyonlar var ve sürekli gerçekleşiyorlar. Bu durumda, iddia hatalı olmalı: mutasyonlar zararlı olamaz, en azından büyük bir kısmı zararlı olmamalı.

Gerçekten de yapılan matematiksel analizler ve pratik deneyler aynı sonuca işaret ediyor: 1999 yılındaki bir çalışmaya göre, insanda her bir nesilde meydana gelen 128 mutasyondan ortalamada 1.3 tanesi zararlıdır. Geri kalanları nötr veya nötre yakın faydalı mutasyonlardır. 2000 yılında yapılan bir çalışmaya göre, insanların her bir neslinde meydana gelen 175 farklı mutasyonun sadece 3 tanesi zararlıdır, geri kalanları ise nötrdür. Aynı durum meyve sineklerinde de (Drosophila melanogaster) geçerlidir. 2007 tarihli bir çalışmaya göre her nesilde meydana gelen 37 mutasyondan ortalama sadece 1.2 tanesi zararlıdır. Zaten evrimsel süreçte bu sebeple silinme tipi mutasyonlara karşı mekanizmalar evrimleştiği düşünülmektedir. Yine 2007 tarihli bir araştırmaya göre meyve sineklerindeki tüm mutasyonların %58'i nötrdür.

Görülebileceği üzere, mutasyonlar korkulacak unsurlar değiller. Onları anlamamız ve nasıl çalıştıklarını algılamamız gerekiyor. Ancak ondan sonra mutasyonlar hakkında argümanlar geliştirebiliriz. Aksi takdirde iddialarımız tamamen boş olacaktır. 

Genel olarak baktığımızda, mutasyonların ortalama etkisinin evrimsel uyum başarısını azalttığını görürüz. Bunun nedeni çoğu mutasyonun zararlı olması değil, zararlı olan mutasyonların uyum başarısını çok fazla düşürmesidir. Yani azınlık bir mutasyon, çok ciddi zarar verebilmektedir. Örneğin birçok genetik hastalık mutasyonlar dolayısıyla olur. Bu sebeple ortalama etki de uyum başarısını düşürecek şekilde olmaktadır. Bu da evrim karşıtları ve bilim düşmanları tarafından çarpıtılan bir gerçektir. Mutasyonların ortalama etkisinin dezavantajlı olması, evrimin gerçekleşemeyeceği anlamına gelmez. Çünkü evrim zaten spesifik bir ortamda, spesifik başarılar sağlayan varyasyonların seçilmesiyle ilgilidir. Mutasyonların ortalama etkisi, evrimin gidişatıyla doğrudan ilgili değildir. Yazımızın başında verdiğimiz diğer mutasyon yazımızda da detaylarıyla bahsettiğimiz gibi, ani etkili mutasyonların çoğu zararlıdır; ancak mutasyonların çoğu ani etkili değildir. Mutasyonların çoğu nötrdür.

Bu yazımızı burada noktalandıracağız. Mutasyonların matematiksel analizine yönelik genel bir giriş yapmış olduk. Bir sonraki mutasyonların Hardy-Weinberg Dengesi üzerindeki etkilerine bakmaya başlayacağız. Böylece bu mutasyonların popülasyonları nasıl değiştirdiğini anlayacağız. Daha önemlisi, mutasyonların tek başına evrime neden olamayacağını matematiksel olarak ispatlayacağız.