Eksklüzom Nedir? Yeni Keşfedilen Organel, Otoimmün Hastalıklarda Rol Oynuyor Olabilir mi?

Hücreler yaşamın temel birimleridir ve her biri, belirli görevleri yerine getiren çeşitli organelleri içerir. Organeller, hücrenin hayati fonksiyonlarını yerine getirmek için birlikte çalışan yapılardır. Örneğin mitokondriler enerji üretirken ribozomlar protein sentezler, lizozomlar ise atıkları parçalar. Organellerin her biri, hücrenin ve dolayısıyla tüm organizmanın sağlıklı ve işlevsel kalmasında hayati rol oynamaktadır.

Geçtiğimiz günlerde ise ETH Zürih'ten araştırmacılar daha önce literatürde rastlamadığımız yeni bir organel keşfettiklerini duyurarak bildiğimiz organel çeşitlerine bir yenisini eklediler. Bu makalemizde yeni keşfedilen bu organeli, organelin evrimsel tarihini ve hücre içerisinde üstlendiği görevleri ele alacağız.

Yeni keşfedilen bu organel, bildiklerimizin çoğunun aksine hücre plazmasında bulunmaktadır. Bu istisnai bir durumdur, çünkü ökaryotik hücrelerde DNA molekülleri, histon proteini gibi çeşitli proteinlerle sarıldıkları kromozomlar halinde düzenlenmiş şekilde çekirdeğin içinde bulunmaktadırlar. DNA'nın replikasyonu, transkripsiyon ve mRNA'ların işlenmesi nükleusta gerçekleşmektedir. Ayrıca, ökaryotik hücrelerde mitokondrilerde de az miktarda DNA bulunmaktadır. Bu yapılar, genetik bilginin korunması ve hücredeki işleyiş açısından önem arz etmektedir.

DNA'nın bu şekilde düzenlenmesi ve saklanması, hücrenin genetik bilgiyi doğru bir şekilde kullanmasını ve aktarmasını sağlar. Yani aslında ökaryotik hücreler, DNA'larının çoğunu hücre çekirdeğinde tutmaktadırlar. Bilim insanları ise yeni organelin hücre plazmasında bulunması sebebiyle istisnai durumuna dayanarak yeni keşfedilen bu organele Türkçe karşılığı "ayrıcalıklı" olan "exclusome" (Tr: "Eksklüzom") ismini verdiler.

Eksklüzomda bulunan plazmitlerin bazılarının kaynağı hücre dışıyken diğerlerinin kaynağı kromozomların kapalı uçları olan telomerlerdir. Telomerler, kromozomların uçlarında bulunan özelleşmiş yapılardır. Bazı kanser hücrelerinde telomerler üzerinden gelen plazmitler periyodik olarak koparılarak yeni halkalar oluşturulur.

ETH araştırmacıları ise bu süreç içerisinde hücre çekirdeğinin, yeni keşfedilen eksklüzom vasıtasıyla DNA halkalarını ayıkladığını ve bunları hücrenin dışından gelen plazmitlerle birlikte biriktirdiğini keşfettiler. Bu keşif bize gösteriyor ki hücreler, kendilerine ait olan ve ihtiyaç duydukları DNA'lar ile yabancı ve onlar için gerekli olmayan DNA'ları ayırt edebiliyorlar ve ihtiyaç duymadıkları DNA'ları çekirdek dışına atabiliyorlar. ETH Zürih Biyokimya Enstitüsü'nden Ruth Kroschewski süreci kısaca aşağıdaki şekilde ifade ediyor:^[1]

Bu, hücrelerin kromozomlarını korumak için gerçekleştirdiği ana temizlik işlevlerinden biridir. Teorik olarak ayrılamayan plazmidler kromozomların içerisine yerleşebilir. Virüslerin veya bakterilerin nükleer plazmid genlerinin proteinlere çevrilmesi daha olasıdır, bu da hücre fizyolojisini bozmaktadır.

Eksklüzom, Otoimmün Hastalıkların Parteogenezinde Etkili Olabilir mi?

Otoimmün hastalıklar, bağışıklık sisteminin yabancı patojenlere karşı tepki göstermesi gerekirken yanlışlıkla vücuttaki hücrelere ve dokulara karşı tepki vermesi sonucu ortaya çıkmaktadırlar. Otoimmün tepkilerin moleküler temelleri, bağışıklık sistemi hücreleri olan B ve T hücreleri ile vücut arasındaki dengesizliklerdir. Özellikle otoimmün hastalıkların gelişim sürecinde önemli bir rol oynayan T hücreleri, kendi vücut hücrelerini yabancı olarak algılar ve saldırır. Bu durum, inflamatuar yanıtların tetiklenmesine ve sonuçta doku hasarına yol açabilmektedir.

B hücreleri, otoimmün hastalıkların patogenezi açısından da önemlidir. Bunlar, otoantijenlere karşı antikorlar üretebilirler ve bağışıklık sisteminin kendi vücut hücrelerine saldırmasına yol açan otoantikorlar oluşturabilirler. Ayrıca otoimmün hastalıkların çoğunda, HLA (insan lökosit antijeni) genlerindeki belirli varyasyonlar da rol oynayabilmektedir. Bu varyasyonlar, bağışıklık sistemi hücrelerinin yabancı veya kendine ait antijenlere tepki verme eğilimlerini etkileyebilir.^[2]

Ayrıca biyologlar uzun yıllardır yukarıdaki etkilere sebep olan ve DNA halkalarına bağlanan bir protein üzerinde çalışmaktadır. Söz konusu protein DNA'ya bağlanırken büyük olasılıkla otoimmün tepkileri de beraberinde getirmektedir. Araştırmacılar, bu özel proteinin eksklüzomdaki DNA halkalarına tutunarak uzun süreli enfeksiyonel yanılsamalara sebep olabileceğini düşünmektedir.

Dahası eksklüzom hücre zarının bütünlüğünün korunmasında kritik bir rol üstlenmektedir ve zarın hasar görmesi; otoimmün yanıtları başlatıcı etki yaratır, hücre zarının permeabilitesinde artış ve sinyal iletim yollarındaki değişikliklere de sebep olabilir. Ayrıca eksklüzomun sinyal iletim yollarını düzenleme yeteneği, bağışıklık hücrelerinin aşırı aktive olmasına dolayısıyla da otoimmün yanıtları tetikleyici bir etkiye de neden olabilir.^[3] Kısacası özel proteinlerin eksklüzomdaki DNA halklarına tutunarak otoimmün yanıtları tetiklemesi muhtemeldir.

Eksklüzom organeli ile otoimmün hastalıklar arasındaki ilişki hakkında daha çok şey öğrenmemizi ve ileride Tip 1 diyabet, MS, sedef hastalığı, lupus, romatoid artrit ve Behçet hastalığı gibi otoimmün hastalıkların tedavileri konusunda yol almamızı kolaylaştıracaktır.

Eksklüzom'un Evrimsel Tarihi

Eksklüzomun, ökaryot hücrelerin erken evrimlerinin gerçekleştiği sırada ortaya çıktığı düşünülmektedir. Ökaryot hücrelerin erken evrimi konusunda birkaç teori öne sürülmüştür. Endosimbiyotik Teoriye göre ökaryotik hücrelerin bazı organelleri, onların ataları olan bağımsız prokaryot hücrelerinden evrimleşmiştir. Bu organeller, ökaryot hücre içerisinde yaşamaya başlayarak karşılıklı bir ilişki geliştirmişlerdir. Bu süreçte iki farklı organizmadan gelen DNA'ların düzenlenmesi ve bozulmalara karşı da korunması gerekmektedir. Evrimsel süreç ilerledikçe DNA moleküllerini bir zar içerisine almayı ve bu süreçlerin denetimini sağlayacak bir yapının evrimleşmesi gerekmiştir, işte bu yapı da yeni keşfettiğimiz eksklüzomun ta kendisidir.^[4]

Çekirdek zarı, çekirdek içi ile sitoplazmayı ayıran kısımdır. Eksklüzomun sahip olduğu zarın da çekirdek zarının görevlerine benzer görevler üstlendiği ancak fonksiyonel olarak daha basit bir yapıya sahip olduğu düşünülmektedir. Eksklüzomun zarında çekirdek zarının oluşumunun erken aşamalarında görülebilen boşluklar bulunmaktadır, çekirdek zarında bu boşluklar zamanla kapanır veya belirli proteinlerce doldurulur, ancak eksklüzom zarında bu tür gelişimler görülmez. Bu da eksklüzom zarının daha basit bir yapıya sahip olduğunu gösteren işaretlerdendir. Görüldüğü üzere eksklüzomdaki zarın neden tamamlanmadığı henüz cevaplanamamıştır. Bu konuda yapılabilecek yeni çalışmalar bize gelecekte ökaryotik hücrelerin evrimsel tarihi açısından yeni bilgiler sunabilir.^[5]

Wikipedia Commons

Sonuç

Bu yeni organelin yapısı ve işlevi üzerinde yapılacak daha fazla araştırma, hücresel süreçlerin daha iyi anlaşılmasına ve biyomedikal alanlarda yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine katkı sağlayabilir. Kanser, nörodejeneratif hastalıklar ve bağışıklık sistemi bozuklukları gibi birçok hastalığın hücresel sinyal iletiminin bozulmasından kaynaklı olduğu düşünülmektedir. Bu noktada hücresel sinyal iletimi ve hücre çevresi ile etkileşim konusunda oldukça kilit bir rol üstlenen eksklüzom hakkında daha fazla şey öğrenmemiz, bu hastalıklar üzerinde de bilgi sahibi olabilmemiz adına önem teşkil etmektedir.