Sinapslar ve İletişim: Hücreden Hücreye İletişimde Elektriksel Sinapsların Rolü Nedir?

Hücreden hücreye iletişim sinaps adı verilen özelleşmiş bölgelerde gerçekleşir. Sinapslar iletim (transmisyon) için kullandıkları mekanizmaya göre iki ana sınıfa ayrılır: kimyasal ve elektriksel.

Kimyasal iletim genellikle nörotransmitter (sinir iletici) içeren keseciklerin kalsiyuma bağımlı bir süreç ile hücre membranı ile birleşmesini ve takiben presinaptik hücreden postsinaptik hücre üzerindeki belirli reseptörlere etki etmek üzere serbest bırakılan transmitter maddenin hücre dışına atılmasını (eksositozunu) içerir.

Elektriksel sinapslar ise hücre zarlarının birbirine çok yaklaştığı bölgelerde hücrelerin birbiri ile haberleşmesine izin veren hücrelerarası kanallar aracılığı ile gerçekleşir. Bu kanallar boşluk kavşakları (İng: "gap junctions") olarak bilinen yapıları oluşturur. Boşluk kavşakları sadece nöronlar arası veya miyositler (kas hücresi) arası haberleşmeyi sağlamakla kalmaz, iskelet kası ve eritrositler hariç hemen her hücre tipinde bulunur. Ayrıca, metabolitler (moleküler ağırlığı 1 kDa'dan küçük moleküller) ile sinyalleşme moleküllerinin hücreler arasında akışını sağlayarak doku içinde geniş ölçekli bir cevap ortaya çıkmasını sağlar.

Merkezi sinir sisteminde kimyasal sinapsların sinirsel iletişim için ana mekanizma olması sıklıkla elektriksel sinapsların rollerinin gözardı edilmesine yol açmaktadır. Ancak, elektriksel sinapslar memeli merkezi sinir sisteminde neredeyse tüm bölgelerde gözlemlenmiştir ve prensipte sinirsel işlevler üzerine çok büyük etkiler gösterebilir.

Boşluk kavşakları hücreler arasında çözünmüş maddelerin (iyonlar, glikoz, sinyalleşme molekülleri, ATP) geçmesine izin veren, seçici olmayan gözeneklere sahip protein kanallardır. Boşluk kavşakları altı birimden oluşmuş konnekson adı verilen yarı-kanalların uçtan uca eklenmesi ile oluşur. Her konnekson, merkezi bir sulu gözeneği çevreleyen 6 adet konneksin (Cx) monomerine sahiptir. Her konneksin ise 4 katmandan oluşan integral membran proteindir, yani hücre zarında bulunan, lipitlerle bağlı bir unsurdur. Farklı konneksin tipleri bir araya gelerek heterotipik konnekson kanalları oluşturabilir. Bu sayede boşluk kavşaklarının işlevsel çeşitliliği artırılır.

Wikimedia Commons

Nöronlarda ve miyositlerde (kas hücrelerinde) boşluk kavşakları elektrik akımının hücrelerarası akabileceği bir iletici yol sağlar. Kimyasal sinapsların genel şemasının aksine elektriksel sinapslar. çoğunlukla çift-yönlü iletim yapabilir. Bu tip elektriksel sinapslara "resiprokal sinapslar" adı verilir. Bu nedenle pre/post ayrımı burada bir miktar bulanıklaşır ancak doğrultucu (İng: "rectifier") adı verilen iletimin bir yönde tercih edilmesini sağlayan eletriksel sinaps sınıfları da mevcuttur (İng: "rectifying synapses"). Doğrultucu tip elektriksel sinapslar iletimi bir yönde tercih etme becerisine sahip oldukları için iletimleri voltaja bağlı özellik gösterir. Boşluk kavşaklarında bir hücreden çıkan akım, diğer hücreye girene eşit olduğu için iki hücreden kaydedilen akım birbirinin ayna görüntüsüdür.

Sinir sisteminin kimyasal sinapslarının en temel özellikleri dahi uzun yıllar boyunca büyük gizemlere konu olmuştur. Bunun en büyük sebebi sinaptik fizyolojinin erken dönemlerinde bilgilerimizin Henry Dale ve Otto Loewi’nin çalışmalarından elde edilen verilerin isabetsiz bir şekilde sinir sistemine uygulanmaya çalışılmasından kaynaklanmaktadır. Sinir sistemi sinapslarında presinaptik nöronda aksiyon potansiyeli her zaman veziküllerin (keseciklerin) birleşimine neden olmaz ve bu yüzden postsinaptik nöronda bir cevap gözlenmez. Buna sinaptik başarısızlık (İng: "synaptic failure") adı verilir. Başka bir deyişle, kimyasal iletim olasılıksal bir fenomen iken elektriksel sinapslarda iletim, aktivite varlığında devamlı gözlemlenir ve akımın şiddeti ile orantılıdır. Bu yönüyle elektriksel iletim, kimyasal sinapsların özel bir sınıfı olan, eşik altında da iletime izin veren ve iletimin presinaptik hücrenin membran potansiyelindeki değişimin şiddeti ile orantılı olduğu duyu fizyolojisinde görev alan ribbon sinapslara benzemektedir.

ResearchGate

Elektriksel sinapslarda boşluk kavşakları sürekli olarak kanalların uzaklaştırılması ve tekrar oluşturulmasıyla dinamik bir yapıdadır. Omurgalılarda konneksinler ve omurgasızlarda inneksinler yarı-kanalları oluşturur ve mikroskopik olarak bu yapılar boşluk kavşak plakları olarak görünür. Bu dinamik döngü ile birlikte, aslında, plaklardaki boşluk kavşaklarının düşük bir yüzdesi işlevseldir.

Hücre Zarı Elektrofizyolojisi ve Elektriksel Sinapslar ile İlişkisi

Nöronlar voltaj ve kimyasal kapılı iyon kanalları aracılığı ile aktif olarak elektriksel sinyaller üretebilirler. Bu aktif özelliklerine ek olarak nöronlar, elektriksel sinyalleri pasif olarak şekillendirebilir ve iletebilir. Pasif özellikler veya kablo özellikleri olarak bilinen bu davranış denk bir elektriksel devre ile temsil edilebilir: Kablo özelliklerini belirleyen iki ana faktör girdi rezistansı (R) ve girdi kapasitansıdır (C). Bu nedenle biyolojik membranlar R-C devrelerine benzetilir.

Membran (hücre zarı) direnci, membrandaki iletken yolların (açık iyonik kanalların veya “sızma” kanallarının) boyutunu yansıtır. Membrandaki açık kanalların sayısı azaldıkça, membran direnci artar ve Ohm yasasına göre belirli bir akım ile membran potansiyelinde oluşturulan değişiklik de daha büyük olur. Bunu basit bir dil ile ifade edecek olursak, membran direnci arttıkça transmembran potansiyel (hücrenin içi ile dış yüzeyi arasındaki voltaj farkı) hücre içinde korunmuş olur. Aksine, eğer direnç az olursa transmembran potansiyel korunamayacak ve hücre dışı sıvıya kaybedilecektir.

Boşluk kavşaklarının varlığı membran direncini muazzam bir şekilde etkiler. Akım, tıpkı iyonik kanallardan aktığı gibi, boşluk kavşaklarından da akar. Dolayısıyla akımın hareket edebileceği bu ek yol membran direncini önemli ölçüde azaltır; böylece uyarılma yeteneği (eksitabilite) azalır. Aynı şiddetteki akım boşluk kavşağı ile birbirine bağlanmış hücrelere uygulandığında daha düşük bir potansiyel değişiklik ortaya çıkarır. Boşluk kavşağı ile birbirine bağlı hücre sayısı arttıkça membran direnci aynı oranda azalır.

Boşluk kavşakları ile hücrenin elektriksel eşlenmesinden etkilenen diğer parametre kapasitanstır (güç depolama kapasitesi). Kapasitans hem hücre zarının kapasitatif (enerji depolayabilme) özelliklerinden hem de hücre boyutundan etkilenir. Kapasitans lipid membran (yağ zarı) boyunca elektriksel yüklerin ayrımından kaynaklanır. Membran boyunca yük ayrımının kurulabilmesi için belirli bir zaman gerekir. Kapasitatif yüklenme denen bu olay hücrelerin elektriksel cevaplarını şekillendirir. Örneğin, bir hücrede akımı patch-clamp tekniğini kullanarak sabitlersek ve daha sonra hücre içine akım enjekte edersek voltaj yuvarlanmış bir grafik çizerek kendi zaman sabitine göre yeni bir değere ulaşır. Zaman sabiti membran potansiyelinin başlangıç değeri ile son değeri arasındaki değişimin %63’ü için gereken süredir ve membran direnci ile kapasitansının sonucudur.

Wikimedia Commons

Zaman sabitinin varlığı elektriksel akımlar ile üretilen membran potansiyelindeki değişimlerin anlık olmamasına neden olur. Çünkü akım, membran potansiyelinde önemli bir değişiklik yapmadan önce membran kapasitansını yüklemelidir. Akımdaki değişimi gözlemlemek için voltajı sabitlediğimiz durumda ise, voltajı aniden yeni bir değere ayarlarsak geçici bir kapasitatif akım üretiriz. Bu kapasitatif akım başta maksimaldir ve daha sonra zaman sabitine uygun olarak üssel bir şekilde azalır.

Kapasitans, boşluk kavşağı ile eşlenmiş hücre sayısı arttıkça artar. Boşluk kavşakları görece yüksek dirençli akım yolları olduğu için eşlenmiş hücrelerin kapasitansının yüklenmesi, yavaş bir kapasitatif ögenin eklenmesine neden olur. Boşluk kavşağı ile hücrelerin birbirine bağlanması membran direncini azalttığı için zaman sabitinin de azalmasıyla sonuçlanır. Boşluk kavşaklarının bu özellikleri sayesinde hücrelerin uyarılma yeteneği (eksitabilite) büyük bir şekilde etkilenir: Hücrelerin uyarılma yeteneğindeki değişiklikler nöral devrelerin aktivitelerinin belirlenmesinde önemli rol oynar. Nöral devrelerin aktivitelerindeki değişiklikler ise beyin fonksiyonlarını belirler.

Birbirine boşluk kavşağı ile bağlı iki hücreden birine akım verilerek voltaj değişikliği sağlandığında (verilen akımın süresi membran kapasitansını deşarj etmek için gereken zaman sabitini aşmalıdır) komşu hücrede boşluk kavşağı ile elektriksel eşlenmenin gücünü yansıtan bir cevap kaydedilir. Elektriksel sinapsların gücü postsinaptik hücredeki potansiyel değişiminin presinaptik nörondaki potansiyel değişimine oranı şeklinde, yani eşlenme katsayısı (İng: "coupling coefficient" veya kısaca "CC") ile ifade edilir. CC değeri deneysel çalışmalarda 0.02-0.2 seviyelerinde bulunmuştur.

Deneysel çalışmalarda elektriksel eşlenmenin belirlenebilmesi için kullanılan akım, zaman sabitini aşacak şekilde ayarlanır. Bu yöntem ile elde edilen CC değeri değerlidir, ancak fizyolojik koşullarda bu çalışmalar ile belirlenen elektriksel eşlenme fonksiyonel olarak değişiklik gösterebilir ve dikkat edilmezse yanıltıcı olabilir: Bunu bir karşılaştırma yaparak açıklayacak olursak, kalpte sinoatrial düğümde üretilen bir aksiyon potansiyeli birbiri ile elektriksel olarak eşlenmiş tüm miyositler (kas hücreleri) boyunca yayılır. Fizyolojik koşullar altında bir kalp kası hücresinin (kardiyomiyosit), diğerini eşik değerine ulaştıramaması gibi bir durum söz konusu değildir. Merkezi sinir sistemi bu noktada da eşsiz özellikler gösterir. Örneğin beyinciğe ait golgi hücrelerinde aksiyon potansiyeli karakteristik olarak uzun süreli bir afterhiperpolarizasyon [aksiyon potansiyelinin repolarizasyon fazında membran potansiyelinin istirahat değerinin ("resting state") altına inmesi durumu] gösterir. (Aşağıda "Aksiyon potansiyeli" adlı görseli inceleyiniz.)

Beyincik golgi hücrelerindeki aksiyon potansiyeli komşu hücrede iki fazlı bir cevap açığa çıkarır: 1. Presinaptik depolarizasyon kaynaklı ufak bir depolarizasyon (hücre içinde daha az negatif yük olması), 2. Uzun süren afterhiperpolarizasyondan dolayı daha güçlü ve uzun süreli bir hiperpolarizasyon. Bu şartlar altında afterhiperpolarizasyon sırasındaki CC değeri aksiyon potansiyelinin depolarizasyon evresindekinden çok daha büyüktür. Bu nedenle afterhiperpolarizasyon postsinaptik nöronun zaman sabitini aşarak (daha uzun sürerek) domine edici bir etki gösterir. Birbiri ile elektriksel olarak eşlenmiş iki adet beyinciğe ait golgi hücresinde, bir nörondaki aksiyon potansiyelinin komşu hücredeki net etkisi hiperpolarizasyondur!

Wikiwand

Cell (Dugué et al.)

Fizyolojik sinyaller deneysel çalışmalardakine kıyasla çok daha kısa sürelidir. Bu kısa süreli sinyaller membran kapasitansını yükleyebilmek için gereken zamanı sağlayamaz. Üstelik artan frekanslarda bu etki gittikçe daha fazla belirgin hale gelir; kısa süreli depolarizasyon gittikçe etkisini kaybederken uzun süreli afterhiperpolarizasyon etkisini artırır. Bu frekans -ve zaman sabiti- bağımlı olay kimyasal sinapslarda görülmez ve kimyasal iletimde iletim gücü sinaptik plastisite mekanizmaları ile (beynin yapısal veya fizyolojik değişikliklere uğramasını sağlayan mekanizmalar ile) modifiye edilmediği sürece büyük ölçüde sabit kalır.

Boşluk Kavşaklarının Aksiyon Potansiyeli Örüntüsü Üzerine Etkisi

Yukarıda boşluk kavşaklarının varlığının membran direncini azalttığını ve akımın komşu hücrelere sızması nedeniyle uyarılma yeteneğinin azalmasına neden olduğunu belirtmiştik. Ancak, birbirine boşluk kavşağı ile bağlı iki hücre senkronize olarak eşdeğer bir akım ile uyarıldığında membran potansiyelindeki değişiklikler benzer olacağı için bir hücreden diğerine akım geçişi büyük ölçüde azalır ve o an için hücreler boşluk kavşakları yokmuş gibi davranır. Akımın geçebileceği yolun geçici olarak azalması, membran direncinin de geçici olarak artmasına neden olur.

Trigeminal nükleus nöronlarında yapılan bir çalışmada birbirine bağlı iki hücreden birine sadece bir aksiyon potansiyeli çıkaracak bir akım verildiğinde komşu nöronda zayıf bir uyarılma cevabı gözlemlendi. Ancak, aynı akım iki hücreye aynı anda verildiğinde iki nöron da çok sayıda aksiyon potansiyeli ateşledi. Bu farklılığın kaynağı membran direncinin geçici olarak artmasıdır.

Görülebileceği üzere bu olayda iki hücrenin simültane uyarılması büyük önem taşımaktadır. Nöronların cevap verebilirliğindeki bu büyük değişimde elektriksel sinapslar, aynı anda meydana gelen aktiviteyi algılayabilecek ve girdileri birleştirerek uygun cevapların ortaya çıkmasını sağlayabilecek kompütasyonel birimler olarak kilit bir konumda yer alır. Elektriksel sinapsların yoğun olarak bulunduğu nöron grupları, tek başına aksiyon potansiyeli üretmek yerine, grup halinde ateşleme eğilimi gösterir.

S. Peker et al. (Science Direct)

Journal of Neuroscience (Curti et al.)

Elektriksel Sinapslar Nerede Bulunur?

Şimdiye kadarki tartışmamız büyük ölçüde hücre gövdesinde bulunan elektriksel sinapslara, yani somato-somatik elektriksel sinapslara odaklandı, ancak elektriksel sinapsların büyük kısmı aslında dendritlerde, yani dendro-dendritik sinapslarda bulunur. Hücre gövdesinden uzakta bulunan bu membranöz uzantılarda elektriksel sinapsların olası rolü dendritik ağlardaki sinaptik potansiyelin komşu nöronların dendritlerinde yayılmasını sağlamak ve yanal uyarım (lateral eksitasyon) fonksiyonuna katkı sağlamak olabilir. Somatik elektriksel sinapslar daha seyrek olarak görülür.

Elektriksel sinapsların varlığının gösterildiği bir diğer lokasyon kimyasal sinapslarla birlikte yer aldığı miks sinapslardır. Özellikle aşağı sınıf canlılarda yoğun olarak bulunan miks sinapslar büyük ölçüde glutamaterjik tipteki uyarıcı sinapslarda bulunur. Elektriksel sinapslar, çift-yönlü iletimleri sayesinde hem ileri yönde hızlı bir iletim sağlar hem de uyarının presinaptik hücreye geri dönerek transmitter salımını güçlendirmesine olanak tanır. Ek olarak, sinyallerin çevredeki sinaptik terminallere de yayılmasına izin vererek, uyarılabilirliği artırır.

Sonuç ve Genel Perspektif

Elektriksel sinapslar, kimyasal sinapslarda gözlemlemediğimiz eşsiz özelliklere sahiptir: Elektriksel sinapslar çift-yönlü iletim sağlayarak büyük sinirbilimci Santiago Cajal’in polarizasyon kanununun dışına çıkar. Neredeyse anlık olarak ve eşikaltı seviyede de iletim sağlayarak devamlı ve güvenilir iletime izin verir. Kimyasal sinapsların aksine tek bir sinaptik güçte iletim sağlamazlar; uyarının süresi, şiddeti ve postsinaptik hücrenin zaman sabiti tarafından belirlenen bir değerde iletim yaparlar.

Elektriksel sinapslar nöronların aktif ve pasif bileşenleri ile etkileşerek nöral devrelerin aktivitesini modifiye edebilecek özelliklere sahiptir. Daha önceki yazılarımızda kimyasal sinapslar için detaylı olarak ele aldığımız gibi elektriksel sinapsların da bir plastisitesi vardır ve aktivite-bağımlı olarak kompozisyonlarını, iletkenliklerini ve doğrultuculuklarını değiştirebilirler. Dolayısıyla elektriksel sinapslar beyin fonksiyonlarında büyük kısmı henüz belirlenememiş mekanizmalar ile önemli rol oynarlar.