Histon Proteinleri ve DNA Katlanması: Metreler Uzunluğundaki DNA, Mikron Düzeyindeki Küçük Hücrelerimize Nasıl Sığar?

Bir insan DNA'sı, ortalamada 2 metre uzunluğundadır. Bir hücremiz ise ortalama 0.000001 metredir. Bu oranlara göre DNA'mızın 100.000 kat kısaltılması gerekmektedir. Aslında farklı boyutlardaki cisimlerin bu şekilde kıyaslanması doğru değil; çünkü sonuçta "sığdırma" işi sadece uzunluk ile yapılmıyor, kıyaslanan iki cismin hacminin tümünü kıyaslamak gerekiyor ve DNA'nın hacmi, hücrenin hacmine nazaran yok denecek kadar küçüktür.

Ama upuzun bir iplik olan DNA'yı düzgün bir şekilde depolamak için hücrelerimizde oldukça ilginç bir paketleme yöntemi kullanıldığı da gerçektir. İşte bu yazıda DNA paketlenmesi denilen bu süreci ve bunu mümkün kılan histon proteinlerini inceleyeceğiz.

DNA'dan Kromozoma...

DNA, nükleotidlerin belli kurallar çevresinde birbirlerine bağlanması ile oluşan yapılardır ve canlılık için gerekli tüm bilgiyi üstünde taşır. Aşağıdaki görselde DNA, kurdele modeli olarak bilinen bir model çerçevesinde gösterilmektedir (en solda). Bu kurdele, çoklu nükleotit dizilerini temsil etmektedir; yani gerçekte DNA o şekilde gözükmez. DNA'nın omurgasını oluşturan fosfat grupları, negatif yüklüdür ve bu yük, paketlenmenin temelinde yatar; bu nedenle önemlidir.

Campbell Biyoloji

DNA'mızı, çekirdeklerimizde kromozom olarak saklarız (yukarıdaki görselde en sağda). Ancak görselden de görebileceğiniz gibi DNA, belirli bir paketlenme sürecinden geçerek kromozomları oluşturur; kendi başına kromozomal bir yapısı yoktur. Kromozom yapısını daha ufak parçalara ayıracak olursak, kromozomların kromatin ipliklerinden meydana geldiği görülür. Kromatin ipliğini de DNA, histon proteinleri ve histon olmayan proteinler bir araya gelerek oluşturur. Paketlenme de bu sırada başlar diyebiliriz. Eğer nükleotit, DNA, kromatin, kromozom, vb. kavramları daha iyi öğrenmek isterseniz buradaki yazımızı okuyabilirsiniz.

Histon Proteini Nedir?

DNA paketlenmesinin ilk basamağından sorumlu olan proteinler, histon proteini olarak bilinen bir protein grubudur. Histon proteinleri sadece 100 civarında aminoasitten oluşan ufak proteinlerdir; ancak DNA paketlemesinde bu histonlardan o kadar çok sayıda görev alır ki, bir hücrenin içindeki toplan histon proteini kütlesi, DNA'nın kendi kütlesine eşit olabilir! Bir diğer deyişle, sadece histon proteinleri dolayısıyla krozomların kütlesi normalde olacağın 2 katına çıkar.

Histon proteinlerini oluşturan aminoasitlerin %20'sinden fazlası pozitif yüklü olan lisin ve arjinindir. Bu yük farkı sayesinde histon proteinleri, DNA moleküllerine sıkı sıkıya bağlanır. Bu histonların evrim ağacı üzerindeki benzerliği inanılmaz yüksektir; örneğin bir ineğin histon proteini sekansı ile bir bezelye bitkisinin histon proteini dizilimleri arasında sadece 2 aminoasit farkı vardır. Farklı canlı gruplarında bu kadar yüksek benzerlik olması, yaşamın evriminde bu proteinlerin ne kadar temel ve önemli olduğunu göstermektedir; muhtemelen histon proteinleri, canlılığın çok erken basamaklarında evrimleşmiş ve bütün canlı gruplarına miras kalmıştır. DNA paketlemenin ne kadar önemli olduğu düşünülecek olursa, bu evrimsel çıkarımın isabetliliği daha iyi anlaşılabilir.

Histon Proteinleri DNA'yı Nasıl Sarar?

Histon proteinleri, lisin ve arjinin içeriğine göre 5 aileye ayrılır: H1, H2A, H2B, H3, H4. Bunlar arasından en büyük histon proteini H1'dir. H1 dışındaki histon tipleri öz histon olarak adlandırılmaktadır ve DNA paketlemesinin ilk evresinde, H1 haricindeki 4 histon proteini görev alır. İkinci evrede ise H1 proteini devreye girer. İnsanlarda 215 nükleotit uzunluğunda olan H1 proteininin aminoasit dizilimi, basitçe, şöyledir:

Uniprot

1. Aşama: Nükleozom Oluşumu (10 nanometre)

DNA paketlemesinin ilk evresinde, her öz histondan 2 adet olmak üzere 8 tane histon bir araya gelerek nükleozom çekirdeğini oluşturur. Bu yapı yaklaşık 10 nanometre çapındadır. Her bir histonun ucundaki aminoasitlerin radikal terminali (N-terminus) nükleozomun dışına doğru sarkar ve buna histon kuyruğu adı verilir. DNA'nın nükleozom çekirdeğine girdiği ve çıktığı noktalarda ise H1 histonu bulunur. Böylece nükleozom çekirdeğine H1 histonunun bağlanmasıyla nükleozom oluşmuş olur.

DNA, H1 histonu yardımıyla ve negatif yüklü olması sebebiyle nükleozoma yaklaşık 2 dönüş yaparak sarılır (147 baz çifti uzunluğa tekabül eder) ve yine H1 histonu sayesinde yeni bir nükleozoma gider. Nükleozomlar yaklaşık 200 baz çifti aralıklarla sıralanır. İki nükleozom arasındaki çıplak DNA bölgesine de Bağlayıcı DNA (İng: "linker DNA") denir.

Histonlar ile DNA, sadece hücre bölünmesi ve transkripsiyon işlemi sırasında kısa bir süreliğine birbirlerinden ayrılırlar. Nüklozomlar, özellikle de histon kuyrukları aracılığıyla gen ifadesinin regülasyonunda görev alırlar.

Buraya kadar olan süreci, bir ipi makaraya sarmaya benzetebiliriz. Uzun ipi, makara yardımıyla kolayca sarar ve saklarız. İşte histonlar da DNA'mızı ip gibi kendi çevresinde sarar ve çok uzun olan DNA'mız oldukça kısalır; ama bu kısalık, hala DNA'mızı hücre içine sığdırmaya yetmez. Bu makaraları da sıkı sıkıya paketlememiz gerekmektedir.

2. Aşama: Fibril Oluşumu (30 nanometre)

Sıradaki aşamada, 30 nanometrelik fibril yapısı oluşur. Bu yapı, 6 tane nükleozomun H1 histonlarını ortalarına alarak bir altıgen oluşturmasıyla elde edilir. Böylece nükleozoma sarılan DNA, bir de nükleozomların birbiri ile oluşturduğu fibril yapı ile daha da kısalmış olur.

3. Aşama: Halkalı Alanlar (300 nanometre)

Fibril yapı da, son olarak DNA'nın iskelet proteinlerine bağlanarak bir halka oluşturur. Bu halkanın iskeletinde, Topoizomeraz 2 enzimi aktif rol alır. Her bir halka, yaklaşık 20-100 kilobaz DNA içerir.

4. Aşama: Metafaz Kromozomu

Bu aşamaya kadar olan katlanmalar sonucunda, başta sözünü ettiğimiz kromatin iplikleri oluşmuş olur. Kromatitlerin genişliği 700 nanometre civarındadır. Bu iplikler de bir araya gelerek kromozomlarımızı oluşturur ve bizler, bu kromozomları hücre çekirdeklerimizde saklarız.

Aslında mitoz geçiren hücrelerdeki kromozomlar da farklı şekillerde kendi üzerlerine katlanıp kıvrılarak paketlemeyi bir aşama daha öteye götürürler; ancak bu katlanmanın detayları henüz tam olarak çözülebilmiş değildir. Ancak bildiğimiz bir şey, bu katlanmalar sonucunda genler hep benzer yerlere ulaşırlar; zaten bu nedenle çiftleşme sırasında göz rengi genleri başka genler ile karışmaz. Dolayısıyla bu katlanmaların oldukça spesifik ve isabetli bir şekilde gerçekleştiği bilinmektedir.

Sonuç

Milyarlarca baz çifti içeren uzun DNA'mızı hücreye sığdırmak için bazik yapılı histon proteinleri kullanılır. Bu proteinler ile oluşturulan nükleozom yapıları da altıgen şeklinde birbirine bağlanır ve fibril yapılarını oluşturur. Böylece artık hücre çekirdeklerine sığacak şekilde katlanmış kromozomlar oluşmuş olur.