Kadınlarda Migren Daha Sık Görülüyor, Daha Ağır Geçiyor; Ama Cinsiyet Farklarının Migren ile İlişkisi Çok Az Araştırılıyor!

Kadınlarda migrenin görülme olasılığı, erkeklere göre iki ila üç kez daha fazla. Bu rahatsızlığın kadınlarda en şiddetli şekilde hissedildiği dönemse, genellikle ağrıyla geçen günlerin pahalıya patlayabileceği 30'lu yaşlar oluyor. New York Montefiore Tıp Merkezinde bir nörolog olan Jelena Pavlovic, şöyle açıklıyor:

Bu dönem, kadınların hamileliğine ve hamilelik sonrası küçük çocuklarıyla ilgilenip bir yandan da çalıştıkları zamanlara rastlıyor. Kişinin hayatının geri kalanının merkezini inşa ettiği zamanlara...

Yaşları 18 ile 60 arasında değişen kadınların yarısından fazlası için, migrenin başlangıç ve gidişatı menstrual döngünün hormon akışıyla bağlantılıdır. Londra'da Barts Health NHS Thrust'ta çalışan baş ağrısı ve kadın sağlığı konusunda uzman bir klinisyen olan Anne MacGregor, "Bu bağlantı yüzyıllardır biliniyor." diyerek, konunun literatürde de yer aldığını belirtiyor. Buna rağmen migren ve klinik sonuçlarında cinsiyet hormonlarına bağlı olarak görülen farklılıklar hakkında çok az araştırma yapılmıştır.

Bu bilgi eksikliği büyük miktarda cinsiyet eşitsizliğinden kaynaklanıyor. Bu, klinik araştırmalarda hala görülen inatçı bir sorun. Pavlovic şöyle diyor:

Eğer kadınlarla aynı oranda erkek migrenden muzdarip olsaydı elimizde çok daha iyi çalışmalar olurdu. Migrenle alakalı pek çok eğilim ve sıkıntı, rahatsızlığın kadınlarda görülmesiyle bağlantılı.

Öte yandan, migrenin altında yatan psikolojik mekanizmalar ve hormonların nasıl olup da kadınları bu rahatsızlığa daha yatkın kılacak şekilde işe dahil oldukları da yadsınamayacak şekilde çetrefilli bir bilimsel sorun.

Kısır Döngü

Çocuklukta kız ve erkeklerde migren görülme olasılığı yaklaşık olarak eşitken, ergenlikle birlikte kızlarda görülme sıklığı hızla artıyor. Migren riski, herkes için yetişkinlik boyunca artar fakat kadınlarda bu artış çok daha fazladır. 35 yaş dolaylarında maksimum olan risk, buradan sonra yavaşça azalıp menopozla birlikte hızlı bir düşüşe başlıyor. Resmin bütününe bakıldığında ise kadınlarda migren görülme sıklığı erkeklerinkinin iki katı kadar.

1972 yılında, Sydney'deki Prens Henry Hastanesi'nde bir klinisyen olan Brian Somerville, kadın cinsiyet hormonlarıyla migren arasında bir bağlantı olduğunu öne süren ilk çalışmayı yayınladı.^[1] O zamandan beri, östrojen seviyesinin yükselip alçalmasının bu süreçte önemli bir rolü olduğu açıklığa kavuştu. Rotterdam'da Erasmus Üniversitesi Tıp Merkezinde bir farmakolog olan Antoinette Maassen van den Brink, bu durumu şöyle açıklıyor:

Asıl sebep belirli hormon seviyeleri değil. Daha ziyade bu seviyelerdeki dalgalanmalar migren ataklarına yol açıyor.

ABD merkezli SWAN ("Study of Women's Health Across the Nation", Tr: "Ulusal Çapta Kadın Sağlığı Araştırması"), migren ile menstrual döngü arasındaki sıkı bağlantıyı ortaya çıkardı. Çalışmalarında araştırmacılar, Pavlovic'in "hormon günlüğü" dediği verileri kullanarak, menstrual migrenle bağlantılı örüntüleri tanımladılar. Kendisi de SWAN ekibine dahil olan Pavlovic bunu şöyle açıklıyor:

Kanama başlangıcını takiben 5 gün içerisinde östrojen seviyesi düşüyor, bu düşüş ise migreni tetikleyen şeyle bağlantılı.

Bu düşüş ve yükselişlerin özellikle perimenopozda (menopozun tamamen başlamasından önceki dönem) oldukça belirgin hale geldiklerini ve östrojen seviyesinin kontrolsüzce dalgalandığını anlatıyor. Bu durum, düzensiz menstrual döngülere ve korkunç migren nöbetlerinin başlayıp gittikçe sıklaşmasına sebep oluyor.

Bu etkileşim hormonal tedavileri zorlaştırabilir. Bir örnek verecek olursak; oral kontraseptif (ağızdan alınan doğum kontrol hapları) tedavileri genelde hapların alınmayıp duruma göre plasebo hapların verildiği yedi günlük bir döngü içerir, böylece migreni tetikleyecek östrojen azalışına ortam oluşur. MacGregor ayrıca menopoz başlangıcı ihtimaline karşın hormon replasman tedavisi alan kişilerin migreninin kötüye gittiğini belirtiyor:

Menopoza girildiğinde östrojen seviyelerinin düştüğüne dair bir şehir efsanesi var, ancak bu doğru değil. Östrojen seviyeleri aslında dikkate değer ölçüde pik yaparak değişim gösteriyor. Migren de işte bu değişimlerin sonucu.

Buradan hormon replasman tedavisinin kadınların östrojen üretimindeki aşırı artışlara sebep olarak bu etkiyi ağırlaştırma ihtimali olabileceği sonucu çıkıyor.

Unsplash

Östrojen tedavisinin transseksüel kadınlarda da migren oranını arttırdığı görülüyor. Konuyla ilgili çalışmalar bir elin parmaklarını geçmese de Hollandalı bir ekibin bulgularına göre transseksüel kadınlarda migren görülme sıklığı %26'dır.^[2] Bu sonuç aynı yaş grubundaki trans olmayan kadınlarda görülen %25'lik oranla örtüşüyor, ayrıca trans olmayan erkeklerdeki %7.5'luk orandan da çok daha büyük. Diğer taraftan, MacGregor trans erkeklerde migren riskinin trans olmayan kadınlardan düşük olduğunu belirtiyor; bunun muhtemel sebebi ise testosteronun östrojenin baş ağrıtan etkilerine bir karşı saldırı oluşturma yeteneği.

Aradaki Fark

Östrojen, yine de, migrenin cinsiyetlere göre farklılık göstermesini tam olarak açıklayamıyor. 2019'da Dallas'taki Texas Üniversitesinden nörobilimci Greg Dussor çarpıcı bir keşif yaptı: Erkek ve dişi farelerin kalsitonin gen ilişkili peptid ("Calcitonin Gene Related Peptide" ya da kısaca CGRP) adlı moleküle verdiği yanıtlar farklıydı.^[3] Artık pek çok onaylanmış inhibitörü bulunan CGRP, migren tedavisinde giderek önem kazandı.

Dussor'un başlangıçtaki amacı, meninges zarlarına (beyni çevreleyen koruyucu zarlar) doğrudan CGRP uygulamasının hayvanları migrene karşı hassasiyetini arttırmada yetersiz olduğunu kanıtlayan bulguları tekrarlamaktı. O zamana dek hayvanlar üzerinde yapılan pek çok ağrı çalışması gibi, bu bulgular da dişilerin karmaşık hormon döngülerinden kaçınmak için sadece erkek hayvanlarla yapılan deneylerden geliyordu. Erkek farelerde bulguları tekrar elde eden Dussor, bu sefer dişi farelerde paralel deneyler yürüttü. Az miktarda farklılık görmeyi bekleyen Dussor, "Bu bir kontrol deneyi olacaktı." diyor. Bunun yerine Dussor'un ekibi, cinsiyete dayalı farklılıklar gözledi. Erkeklerde hiçbir etki yaratmayan CGRP dozları, dişi farelerde güçlü yanıtlar yarattı. Dosser bundan CGRP-hedefli ilaçların migrenli erkeklerde etkisiz olduğunun çıkarılmayacağını düşünüyor.

Bunun anlamı CGRP'nin dişilerde erkeklerdekine kıyasla çok daha düşük konsantrasyonlarda çalışabildiği olabilir.

Bunların yanında, CGRP aktivitesinin cinsiyet hormonlarına sinyal veren yolaklarla bağlantılı olabileceğine dair kanıtlar var. Örneğin, her ne kadar migren tipik olarak östrojen artışlarından ziyade düşüşleriyle bağlantılı olsa da, Pavlovic yüksek östrojen seviyelerinin yüksek CGRP seviyeleriyle ilişkili olabileceğini belirtiyor. Maassen van den Brink de aynı şekilde bu iki yapının bağlantısına dair bulgular elde etmiş, yine de bu bağlantının nedeni bilinmiyor. "İkisinin arasında sinerjistik bir etki olabilir." diyor Maassen van den Brink.

Migren patolojisinde kardiyovasküler sistemin de rolü olduğu düşünülüyor ve tabi burada da cinsiyet farkı önemli. Hollanda'da Leiden Üniversitesi Tıp Merkezinde bir nörolog olan Gisela Terwindt, migreni olan kişilerde felç ve miyokart enfeksiyonu riskinin daha yüksek olduğunu söylüyor. Bu durum, özellikle de görsel rahatsızlıklar gibi nörolojik semptomları olan auralı migrene sahip kişiler için doğru. Terwindt, bu kişilerde olasılığın kabaca ikiye katlandığını da ekliyor. Risk her ne kadar düşük de kalsa, migrenin genelde 45 yaş altı kadınları etkilediği düşünüldüğünde göz ardı edilemez bir durum. Üstelik sigara içen ve oral kontraseptifler alan kadınlarda tehlike öyle büyüyor ki felç riskinin artışında 34 kata kadar artıyor.^[4] "Bu üç faktörün kombinasyonu genç kadınlar için müthiş derecede önemli." diyor Terwindt.

Cinsiyet hormonlarının etkisi her ne kadar geniş ölçekli olsa da migrendeki tek faktör bunlar değil. Boston'da Massachusetts Genel Hastanesinde psikiyatri araştırma görevlisi olan Nasim Maleki şöyle diyor:

Düşük östrojen seviyeleri migreni tetikleyebilir, ancak migrenin gelişmesindeki etkenin hormonlar olduğunu düşünmüyorum.

Ona göre, özellikle ergenlik sırasındaki hızlı sinaps oluşum döneminde olmak üzere beyin gelişiminde yaşanan rahatsızlıklar yapısal ve fonksiyonel bozukluklara yol açabiliyor; bu bozukluklar da belli kişilerin migrene yakalanmasının önünü açıyor. Bu bağlamda menstrual döngünün hormon akışı, basitçe migrenin yalnızca tetikleyicisi olabilir.

Şartları Eşitlemek

Migren araştırmalarında cinsiyet farklılıkları nihayet daha çok hesaba katılmaya başlandı. 2016'dan beri, araştırmalara fon sağlayan Birleşik Devletler Milli Sağlık Enstitüleri ödenek vereceği araştırmalarda insan ve hayvan çalışmalarında cinsiyet değişkeninin göz önünde bulundurulması şartını getirdi. Dussor'un dediğine göre sahada nihayet "dişi hayvanların üzerinde çalışılamayacak kadar karmaşık olmadığı" genel olarak kabul görmüş durumda.

Terwindt de özellikle migren üzerindeki cinsiyet farklarını konu alan araştırmalara sağlanan fonların arttığını belirtiyor. Yine de kendini kadınlardaki migren riskinin belirleyici faktörlerini bulmaya adamış pek az araştırmacı var. İlgili araştırma alanlarında da bu konuya pek ilgi yok. MacGregor, şöyle diyor:

30 yıldır bu alanda çalışıyorum ve buna rağmen bazen hala kafamı taştan bir duvara vuruyormuş gibi hissediyorum.

İronik bir şekilde, araştırmaları köstekleyen bir başka şey de karşılaştırma için gerekli olan erkek katılımcıların eksikliği. "Çalışmalarımız için erkek örnekler bulmak konusunda gerçekten zorlanıyoruz." diyor Maleki. Ayrıca sayısız sosyal, kültürel ve psikolojik faktörün de insanların migrenle başa çıkış ve tedaviye bakış açılarında cinsiyetle ilgili farklılıkların ortaya çıkmasında rol oynayabileceğine de dikkat çekiyor. Şöyle diyor:

Ağrı bozuklukları üzerinde bir tür kara leke var. Tahminimce kadınlar yardım arayışı ve tedaviye açık olmaya daha olumlu bakıyor.

Bütün bu bilgi eksiklikleri tıbbi tavsiye arayan kadınlar için bir sorun oluşturuyor. Pek çok sağlık kuruluşu, felç riskini arttırması dolayısıyla doktorların auralı migrenli hastalara oral kontraseptifleri reçete etmelerine sıcak bakmıyor. Fakat Pavlovic bu riskin büyük ölçüde güncelliğini yitirmiş doğum kontrol yöntemlerine bağlı olduğunun altını çiziyor:

Bu kanı, marketlerdeki ekzojen (harici) östrojen dozunun 50 ila 100 mikrogram olduğu dönemlerde oluştu. Günümüzdeyse çoğu kadın 10, 20 veya 30 mikrogramlık ürünlerden kullanıyor. Öte yandan pek çok pratisyenin ne riskleri ne de faydaları hakkında tam bilgisi olmadığı halde, migren tedavisinde hormonları stabilize etmek için oral kontraseptifler kullanılıyor. Deneme yanılma çalışması gibi bir şey.

O ve Maassen van den Brink yakın zamanda hormonal replasman tedavisinin migreni iyleştirip iyileştirmediğine dair daha sıkı bir çalışma başlattılar.

Bu bilgilerin tıp camiasına süzülmesi yavaş olsa da Maassen van den Brink pek çok kadının hormonlarının migren üzerindeki etkilerinin anlaşılmasından çok fayda göreceğine inanıyor. Sözlerini şöyle tamamlıyor:

Hormonların neler yaptığını ortaya çıkarabilirsek bu kadın sağlığına muhteşem bir katkı sağlayacak, çünkü erkeklere oranla migren görülme sıklıklarını azaltabileceğiz. Potansiyel, gerçekten çok büyük.