Dünya'nın Tasarlanmış İlk Bebekleri: AIDS Direnci Verilmek İstenen Bebekler Yanlışlıkla Süperzeki Yapılmış Olabilir!

28 Kasım 2018’de bilim dünyasından gelen bir haber şok etkisi yarattı: Çin'de Jiankui He isimli bir araştırmacı, genleri değiştirilmiş bebekler doğurduklarını ilan etti!

He Jiankui, Hong Kong’daki İkinci Uluslararası İnsan Genomu Düzenleme Zirvesi’nde, Çin’de doğmuş olan Lulu ve Nana’nın (ikiz kızlar) genomunu düzenlediğini açıkladı. Bu, CRISPR-Cas9 tekniği kullanarak modifiye edilmiş DNA ile dünyaya gelen bildirilen ilk insan vakasıdır. CRISPR'ın ne olduğunu ve nasıl çalıştığını merak ediyorsanız, buradaki yazımızı okuyabilirsiniz.

He Jiankui Kimdir?

He Jiankui, ABD’deki Rice ve Stanford Üniversitelerinde okudu. Shenzhen’deki Güney Bilim ve Teknoloji Üniversitesi’nde bir laboratuvar açmak için Çin'e döndü. Ayrıca iki genetik şirketi var. Sözcüsü 2018 yılının başından beri profesörlükten izin aldığını; ancak fakültede kaldığını ve okulda bir laboratuvarı olduğunu doğruladı. Çinli araştırmacı laboratuarda fare, maymun ve insan embriyolarının düzenlenmesi için birkaç yıl çalıştığını; metotları için patent başvurusunda bulunduğunu söyledi.

Çin’e döndükten sonra bu projede birlikte çalıştığı ABD’li bilim adamı, Houston Rice’teki danışmanı fizik ve biyomühendislik profesörü Michael Deem’di.

AP Images

HIV, CCR5 Geni ve İkiz Bebekler

He Jiankui, HIV için embriyo geninin düzenlenmesini seçtiğini, çünkü HIV enfeksiyonlarının Çin’de büyük bir sorun olduğunu söyledi. HIV isimli virüs ile ilgili daha fazla bilgiyi buradaki yazımızdan alabilirsiniz.

Erken bir embriyodan, yani az sayıda hücre varken, başlangıçtan başlamak genomu düzenlemek için daha iyi bir yaklaşımdır. Birçok uygulama için genlerde az hücreli aşamada değişiklik yapılması idealdir. Sonra embriyo DNA’sını çoğalttığında ve hücre sayısını arttırmak için mitozla böldüğünde genetik modifikasyon da çoğalır. Bu bebekteki her hücrenin genetik değişime sahip olması için devam eder.

He Jiankui, AIDS‘e neden olan HIV’in hücreye girmesine izin verip bir protein kapısı oluşturan CCR5 adında bir geni devre dışı bırakmaya çalıştı. CCR5 geni, savunma sistemimizdeki beyaz kan hücrelerinin yüzeyinde bulunan reseptörlerin yapısını belirleyen bir gendir. Bu gen, 3. kromozomumuzda bulunur. Normalde İnsan Bağışıklık Yetmezliği virüslerinden HIV-1, bu reseptörleri kullanarak insanları enfekte eder. Böylece virüs kendini hızla kopyalar ve bir süre sonra savunma hücrelerinin büyük bir kısmını yok ederek insanlarda Edinilmiş Bağışıklık Yetmezliği Sendromu, yani AIDS'e neden olur.

Pexels

İşte bu gende Del-32 ya da Delta-32 ismi verilen bir mutasyon meydana gelebilmekte. Del sözcüğü "deleterious", yani silinme tipi mutasyon demektir. 32 sayısı ise, silinen nükleotit sayısıdır. Yani CCR5 geninde, 32 nükleotiti silen mutasyonun adı Del-32 mutasyonudur. Bu mutasyon, diğer tüm mutasyonlar gibi, spontane olarak ve tamamen rastgele bir şekilde meydana gelir ve bu örnekte, beyaz kan hücrelerindeki reseptör proteinin üretilmesine engel olur. İşte bu reseptörlerin üretilememesi, insanlarda bir anda HIV'e karşı direnç sağlar; çünkü HIV bağlanabileceği reseptörleri bulamaz. Ne harika, öyle değil mi?

Eğer bu mutasyondan iki kopyaya sahipseniz, yani homozigotsanız, HIV'e karşı mutlak bir direnciniz var demektir. HIV vücudunuza girse bile sizde AIDS'e neden olamaz. Eğer bu mutasyonun tek bir kopyasına sahipseniz, yani heterozigotsanız, HIV'in AIDS'e neden olma 3 yıl kadar uzar, HIV tedavisinde kullanılan antiviral ilaçların etkisi artar. AIDS'in ne kadar ölümcül ve zorlu bir hastalık olduğu düşünülecek olursa, bu mutasyonun ani etkili ve müthiş avantajlı bir mutasyon örneği olduğu söylenebilir. 

Ve mutasyon doğal yollarla da meydana gelip, evrimin Doğal Seçilim mekanizmasıyla popülasyon içinde yayılabiliyor. Gerçekten de Avrupa popülasyonlarının her 100 kişiden 10'unda bu mutant genden 1 kopya, her 100 kişiden 1'inde ise bu mutant genden 2 kopya bulunuyor. Yani insanın yakın evrimsel tarihinin parçalarından birisi, belki de en önemlisi, CCR5 genindeki bu silme tipi mutasyon!

He Jiankui Lulu ve Nana’nın Genlerini Nasıl Düzenledi?

Çin’de HIV enfeksiyonu prevalansı (görülme sıklığı) yüksektir ve bu hastaların sağlık hizmetlerine erişimi ciddi bir halk sağlığı sorunudur. Jiankui bu durumu göz önüne alarak Baihualin adlı Pekin merkezli bir AIDS savunma grubu aracılığıyla çiftler topladı. Yayımlanan tıbbi belgeye göre çalışmada HIV negatif kadın partnerleri olan ve IVF (in vitro fertilization) programına katılmak isteyen, embriyoların CRISPR ile düzenlenmesine izin veren, HIV'in neden olduğu enfeksiyonlar ilaç tedavisiyle büyük ölçüde bastırılmış HIV pozitif erkekleri seçti. IVF (ya da In vitro fertilizasyon, ya da halk arasındaki adıyla "tüp bebek"); bir yumurtanın sperm tarafından vücut dışında sunî olarak döllenmesi sürecidir. He Jiankui’ye göre normal şartlarda bu ebeveynlerin çocukları AIDS hastası olarak doğacaklardı.

He Jiankui’nin amacı HIV’den etkilenen çiftlere benzer bir kaderden koruyabilecekleri bir çocuğa sahip olma şansı sunmaktı.

Gen düzenlemesi, IVF işlemi sırasında yapıldı. İlk olarak spermde HIV’in gizlenebildiği sıvı olan semenden spermi ayırmak için sperm yıkandı. Bir embriyo oluşturmak için tek bir sperm tek bir yumurtaya yerleştirildi. Hücreler bölünmeye başlayıp embriyo 3-4 günlük hale gelince, embriyo dondurulup HIV virüsünün hücrelere girmesi için kritik olan kromozom 3’ün kısa kolu üzerinde bulunan CCR5 adlı bir geni embriyolardan çıkarmaya odaklanıldı. Bunun için gen düzenleme aracı (CRISPR-Cas9) kullanıldı. Embriyoların DNA’sı değiştirildi, moleküler makasın gerçekten doğru hedefte oldukları doğrulandı ve analiz tamamlandığında modifiye edilmiş embriyolar çözüldü ve en iyileri gebeliğin gerçekleşmesi için annenin vücuduna yerleştirildi. Yani He Jiankui daha doğmamış çocuğa olumlu bir mutasyon uygulayarak hayatı boyunca çocuğun AIDS'e yakalanmasını önledi.

Bu doğal mutasyon ikizlerle birlikte yeni nesillere de geçebiliyor. Toplamda 22 embriyodan 16’sı düzenlendi ve ikiz gebelik elde edilmeden önce 6 yerleştirme denemesinde 11 embriyo kullanıldı. Ayrıca yayımlanan kaynaklar çiftler hamilelik girişimleri için düzenlenmiş veya düzenlenmemiş embriyoların kullanılıp kullanılmayacağını seçebilme şansına sahip olduğunu gösteriyor.

Shutterstock

Çalışmanın Sonucu

Bu çalışmanın sonuçları hakemli bilimsel bir dergide yayımlanmadı. He Jiankui çalışmanın sonuçlarını internet üzerinden paylaştığı bir sitedeki videolarla açıkladı. Videolarında özellikle tasarlanmış bebekler demenin yanlış olduğunun "gen cerrahisi" ya da "gen düzenlemesi" terimlerinin doğru olduğunun üstünde duruyor. Lulu ve Nana’nın da en az diğer bebekler kadar sağlıklı olduğunu, yaptıkları çalışmadan gurur duyduğunu ve bu çalışmanın yeni bir kapı araladığını da sözlerine ekliyor. He Jiankui sözlerine şöyle devam ediyor:

Bozuk bir gen, kısırlık veya önlenebilir bir hastalık hayatı söndürmemeli veya sevgi dolu bir çiftin birliğini baltalamamalıdır. Birkaç aile için erken gen cerrahisi, kalıtsal bir hastalığı iyileştirmenin ve bir çocuğu ömür boyu acı çekmekten kurtarmanın tek uygun yolu olabilir.

Gen ameliyatı; estetik, geliştirme, cinsiyet seçimi amacıyla veya çocuğun refahını, sevincini, özgür iradesini tehlikeye sokacak bir şekilde asla kullanılmaması gereken ciddi bir tıbbi prosedürdür. Hiç kimsenin hastalığın önlenmesi dışında bir çocuğun genetiğini belirleme hakkı yoktur.

Gen ameliyatı, çocuğu kalıcı olabilecek potansiyel risklerle karşı karşıya bırakır. Gen ameliyatı sadece ciddi bir tıbbi ihtiyaç, doğabilecek risklere ağır bastığında yapılabilir. Bir yaşam fiziksel bedenimizden ve DNA’mızdan daha fazlasıdır. Gen ameliyatından sonra çocuğun özgürce yaşama; mesleğini, vatandaşlığını ve mahremiyetini seçme hakkı vardır. DNA’mız hayat amacımızı veya başarılarımızı önceden belirlemez. Kendi çalışkanlığımız, beslenmemiz, toplumun ve sevdiklerimizin desteği bizi her daim ilerletecektir. Genlerimiz ne olursa olsun, her bakımdan eşitiz. Zenginlik sağlığı belirlememelidir. Genetik tedavi geliştiren kuruluşların her kesimden aileye hizmet etmek için derin bir ahlaki zorunluluğu vardır.

Peki ya bu mutasyon sadece HIV ile ilişkili değilse? Ya başka fiziksel özelliklerin de değişmesine neden oluyorsa? Mesela ya bu rastgele meydana gelen mutasyon, aynı zamanda zeka fonksiyonlarını geliştiriyorsa?

Olası Tehlikeler Neler?

İnsan genlerinde düzenlemeler yapmanın etiği oldukça tartışmalıdır. Çünkü buna izin verilecek olursa, otoriter ülkeler kontrolsüz bir şekilde vatandaşlarının genleriyle oynayabilir. Daha güçlü, daha zeki, daha saldırgan insanlar yaratma peşinde koşabilir. Daha özgürlükçü ve zengin ülkelerde ise bu güç, sadece zenginlere ve sosyoekonomik olarak üstün kişilere fayda sağlayacak şekilde ticarileştirilebilir. Böylece ekonomik olarak güçlüler ile zayıflar arasındaki farklar daha da derinleşebilir.

Fakat işin bir de biyoloji etiği tarafı var: Her bir hücremizde bulunan 20.000 kadar genin birçoğunun ne yaptığına dair genel bir fikrimiz olsa da, halen işlevinden emin olmadığımız çok sayıda gen var. Dahası, daha önceki bir videomda da sözünü ettiğim pleyotropi meselesi var: Yani bir gen, birden fazla fiziksel özelliği etkileyebiliyor. Bu durumda, belli bir amaçla değiştirdiğiniz bir gen, hiç beklemediğiniz diğer özellikleri de etkileyebilir. İşte Lulu ve Nana'da olan bu olabilir. Anlatalım:

CRISPR-Cas9, DNA’yı kesen moleküler bir makastır. Araştırmacılar 2012’de tanıtılan gen düzenleme aracını, laboratuardaki sivrisinek popülasyonlarını düzenlemek, kirazların yetiştirilmesini kolaylaştırmak ve sayısız diğer hayvan ve bitkiyi değiştirmek için kullandılar. He Jiankui CRISPR kullanarak iki bebekte DNA düzenlediğini bildirdi. Ancak araştırmacılar, aracın insanlarda kullanılacak kadar güvenli olmadığından hemfikirler. CRISPR-Cas9’un hedef dışı etkileri yani değişmesi istenmeyen diğer genleri değiştirmesi üzerindeki araştırmalar hala devam ediyor.

Shutterstock

Sorun şu: 2016'da başlayan bir araştırmalar silsilesi, CCR5 geninin sadece reseptörlerle ilgili olmadığını ortaya koydu. CCR5 geni, aynı zamanda bilişsel fonksiyonlar ilgili olabilir! Yapılan bir çalışmada, CCR5 geni susturulmuş olan farelerin hafızasının dikkate değer miktarda arttığı gösterildi. 2019 yapılan bir diğer çalışmada ise, bu genin hafıza gelişimi ve sinaps oluşumunu baskılama etkisi olduğu gösterildi. Yani bu genin mutasyona uğraması, bu kısıtlamayı ortadan kaldırarak beyin gelişimine hız katıyor olabilir. Cell dergisinde yine 2019'da yayınlanan bir diğer çalışmada, bu genin "bozuk" kopyalarına sahip bireylerin inme sonrası iyileşme hızlarında artış görüldü. Yani CCR5 çok yönlü bir gen diyebiliriz. Ve Çinli bilim insanları, işte tam da bu geni hedeflediler. Doğan bebeklerde, tam da bu gen yapay yollarla bozulmuş halde... Amaçları belki AIDS'i durdurabileceklerini göstermekti; ancak bir yandan hiç beklemedikleri sonuçları da tetiklemiş olabilirler.

İkizlerden birinde, CCR5 geninin her iki kopyasının da (hem anneden gelen hem de babadan gelen gen) değiştirildiği, diğeri için sadece bir kopya değiştirildiğini kaynaklar yazmıştır. Yani genetik modifikasyonun iki hücreli aşamaya kadar veya iki hücreli aşamanın sonrasında tüm hücrelerde gerçekleşmediği anlaşılıyor. Çünkü bebeklerdeki bazı hücrelerin modifikasyona sahip olduğu, bazılarınınsa sahip olmadığı bulunmuştur. Bu duruma mozaiklik denir. Çocuk, normal ve düzenlenmiş hücrelerin mozaiğidir. Mozaikliğin kanser, anormal organ gelişimi gibi beklenmedik ve zararlı sağlık etkilerine yol açabileceği ihtimali her zaman vardır. Bu durum insanlar üzerindeki gen çalışmalarını riskli kılar.

Şu anda bu risklerin potansiyel faydalardan daha ağır bastığı ve devam etmeden önce daha temel araştırmaların yapılması gerektiği konusunda genel bir fikir birliği var. Fareler üzerinde yapılan çalışmalarla, CRISPR-Cas9’un istenmeyen yan etkiler bıraktığı gözlenmiş ve yayımlanan yeni makaleler ile bildirilmiştir.

Düzenleme mükemmel şekilde çalışsa bile, normal olarak CCR5 genleri olmayan insanların West Nile gibi bazı diğer virüsleri alma ve gripten ölme risklerinin daha yüksek olduğu bulunmuştur.

Yapılan yeni çalışmalarla bu bebeklerde denenen genetik mutasyonun, erken ölüm riskinde artmaya neden olduğu bulunmuştur. Nature’da yayımlanan çalışma, CCR5-delta 32 olarak bilinen mutasyonun, 76 yaşından önce ölüm riskinde %20’lik bir artışa neden olduğunu bildirdi.

CCR5 geni başka hangi özellikleri, nasıl etkiliyor? Bilmiyoruz. Genlerin yapay olarak değiştirilmesini sağlayan teknik, ister istemez başka hangi genleri, nasıl değiştiriyor? Bilmiyoruz. Bu bilinmezlik, insan üzerinde yapılan genetik düzenlemelerin potansiyel risklerini gösteriyor. Bu nedenle genetik bilimciler insan üzerinde bu tarz deneylerden uzak duruyor ve hemen hemen her ülkede bu deneyler yasak. Çin de, araştırmacıların deneylerini durdurdu ve inceleme süresince Jiankui He'nin laboratuvarını askıya aldı. He, üniversitesinden kovuldu ve şu anda ev hapsinde. Hakkında başlatılan soruşturma ne sonuç verecek, hep birlikte bekleyip göreceğiz.

Eğer CCR5 geni üzerinde yapılan araştırmaların beyinle ilgili sonuçları Lulu ve Nana'da kendini gösterirse... He, insanlık tarihinin yapay yollarla bilişsel fonksiyonları güçlendirilmiş ilk bireylerini üretti demektir. Bilimkurgunun meşhur temalarından birisi, bir anda gerçek oluverdi demektir. İnsanlık olarak, genetik biliminden gelen bu gücün bize getirdiği sorumluluğun bilincinde olmamız şart. Çünkü özellikle de sperm ve yumurta gibi üreme hücrelerinde veya dokularında yapacağımız genetik düzenlemeler, sadece 1 kişinin değil, o kişinin soyundan gelen herkesin genlerinin değiştirilmesi demek olabilir. Sadece bilim insanları olarak değil, koskoca bir tür olarak böyle bir sorumluluğu taşıyabilecek olgunlukta mıyız? Bilemiyoruz.

Örneğin bu genetik müdahaleler, tıpkı nükleer silahlanma yarışında olduğu gibi ülkeler arası bir biyoteknolojik silahlanma yarışına yol açar mı? Ya da tam tersi, olumlu tarafından bakalım: Bu teknolojinin güvenilirlik ve isabetliliğinin hızla artacağını öngörecek olursak, uzay görevleri veya kanser gibi zorlu meselelerin üstesinden gelmemizin yolu genlerimizin değiştirilmesi olabilir mi?

HIV İlacı Felç Tedavisinde Yeni Bir Umut Mu?

Cell dergisinde 21 Şubat 2019’da yayımlanan bir çalışmada araştırmacılar Maraviroc’u CCR5 reseptörlerini bloke etmek için farelere verdiklerinde, farelerin yürüyüşlerinin ve uzuvlarının kontrolünü arttırdığını bulmuşlar. Fareler inme yaşamamasına rağmen, bulgular hastalığa ışık tutabilir çünkü inme geçiren insanlar vücutlarının parçalarını hareket ettirmek ve kontrol etmekte zorluk çekerler.

Fakat hayvanlarda ilacın etkisinin olması, insanlarda da aynı etkiye sahip olacağı anlamına gelmez. Bu nedenle CCR5 geninin insanlarda ve inmenin iyileşmesinde nasıl bir rol oynayabileceğini görmek için araştırmacılar Tel Aviv Üniversitesi’ndeki hafif ve orta dereceli inme geçirmiş yaklaşık 450 hastanın iyileşmesini izleyen İsrailli bilim insanları ile işbirliği yaptı. California Üniversitesi nöroloji profesörü ve başkanı, Dr. Thomas Carmichael, bu hastaların çoğunda CCR5 geninin doğuştan olmadığını söylüyor.

Araştırmacılar CCR5 geninden yoksun olan hastaların hem fiziksel olarak hem de zihinsel olarak diğerleriyle karşılaştırıldığında daha iyi bir şekilde iyileşme sağladıklarını gördü.

Cell

Dr. Thomas Carmichael, CCR5’in yokluğunun iyi bir şey gibi görünmesine rağmen, genin normal şekilde var olmasının bazı faydalar sağlayabileceğini ekledi. Örneğin araştırmalar, anıların oluşumunu durdurmada önemli bir rol oynadığını göstermiştir.

Beyin hücre grupları bir uyaranı takip edip birbirine bağlandıklarında anılar oluşur. Bellek oluşumunu durdurmak için CCR5, bu hücre gruplarına belirli bir uyaranla bağlantı kurmamalarını söyler. Örneğin; güzel, güneşli bir günde en sevdiğiniz dondurmayı yiyorsunuz ama arkadan sürekli bir bebek ağlama sesi var. İşte CCR5 geni o an dondurma yerken gelen bebek ağlaması sesini, gelecekte hatırlamanızı engeller. Çalışmanın bir parçası olmayan NYU Langone Health’teki nöroepidemiyoloji direktörü Dr. Heidi Schambra şöyle söylüyor:

Sonuçlar inme ve travmatik beyin hasarı sonrası iyileşmeyi teşvik etmek için yeni bir yaklaşım öneriyor. Ancak Maraviroc’un felçli hastaların iyileşmesi için bir tedavi olarak kullanılması, öncelikle bu özel amaç için ne kadar iyi çalıştığını doğrudan test eden bir klinik denemeden geçtikten sonra kabul edilecektir.

Lulu ve Nana’ya Ne Oldu?

İkiz kız bebeklerin ve Temmuz 2019 sonunda doğması planlanan veya doğmuş ama gizliliği korunan 3. bebeğin devlet gözetimi altında tutulacağı söyleniyor.

Sonuç

Lulu ve Nana’daki gibi bir gen düzenlemesi sadece yetişkindeki kusurları tamir etmez. Sonsuza dek bir kişinin DNA’sını değiştirir. Daha sonra bu düzenlenmiş DNA gelecek nesillere aktarılabilir. Yani bu ikiz kız çocukları HIV’e karşı yeni direnişlerini kendi çocuklarına da geçirebilirler. Onlar da kalıtımsal olarak her nesile bu değişimi miras bırakabilirler. DNA sarmal yapımızı açtığımızda bir hücredeki DNA uzunluğumuzun yaklaşık 2 metre olduğunu, toplam hücre sayımızın yaklaşık 30 trilyon olduğunu ve 200 farklı hücreye sahip olduğumuzu düşündüğümüzde her hücremiz bilinmezliklerle dolu.

Gelecek nesil üzerindeki öngörülemeyen etkiler tehlikeli ve etik dışı olabilir. Etik ihlal sonucu halk isyanı geleceğin umut verici bir tedavisinin önüne geçebilir. En önemlisi de insan bedenindeki her sistem birbiriyle bağlantılı olduğundan en küçük bir zarar bedende çığ etkisi yaratır. Gen çalışmalarının istemeyen genler üzerindeki etkisi genetik zarar bırakarak gelecek nesillerde kanser, organ işlev bozukluğu, zihinsel hasar, immün sistem bozukluğu gibi ciddi rahatsızlıklar oluşturabilir. Her organizma farklı olduğu için hayvanlar üzerindeki deneylerin sonuçlarının aynısını insanlar üzerinde göremeyebiliriz. Gen çalışması sayesinde HIV’e karşı korunmuş bebekler ileriki yıllarda CCR5 genleri olmadığı için daha ciddi bir hastalığa da yakalanabilirler ya da bu gen olmadığı için gelecekteki ölümcül bir salgından kurtulabilirler. Madalyonun iki yüzü var. Bu da kesin bilimsel kanıtlar üzerinden ilerlememiz gerektiğini gözler önüne serer.

Sonuç olarak "gen cerrahisi" pamuk ipliğine bağlı. Her an, yakın gelecekte veya uzun vadede istenmeyen sonuçlar oluşabilir. Bu vakadaki gibi, olmaması koruyucu olduğu düşünülen bir gen, ölümcül sonuçlar doğurabilir.

Tüm bu araştırmalar bize gösteriyor ki bu kadar karmaşık bir DNA ve gen sistemi üzerine bilgilerimiz halen oldukça kısıtlı. Bilim, mükemmel sonuçlar ışığında müthiş tedaviler yapabildiği gibi, sonuçları tahmin dahi edilemeyen hasarlar da bırakabilir. Bu yolda dikkatlice yürümeli ve bilimin sesine daima kulak vererek, gerçeklerin peşinden yorulmadan koşmaya devam etmeliyiz.