Helicobacter pylori Bakterisi Mide Kanserine Neden Olabilir!

Mide kanseri, 2020 yılı Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre en sık rastlanan 6. ve en çok kaybın yaşandığı 4. kanser türüdür.^[1]

Mide kanseri çoğunlukla 45 yaş üzerinde ve sporadik (aralıklı, geniş sahalara yayılmamış) olarak gözlemlenir. En sık rastlanan mide kanseri türü adenokarsinom olmakla birlikte, nadir de olsa başka türler gözlemlenebilir. Bu kanser türünün ortaya çıkmasında Helicobacter pylori adlı bakterinin enfeksiyonu çok önemli rol oynamaktadır.

Helicobacter pylori, Gram-negatif, flagellalı ve mikroaerofilik bakterilerdir. Epidemiyolojik araştırmalar, bu bakteriyle enfekte olmuş kişilerin %2-3'ünün mide kanserine yakalandığını göstermektedir. Bu yazıda, H. pylori'nin mide kanserine yol açmasına neden olan hücresel mekanizmaları inceleyeceğiz.

Mide Kanseri Gelişiminde Helicobacter pylori

Bir bireyde mide kanserinin oluşması; beslenme, egzersiz, konak hücre yanıtı gibi bir çok etmeni kapsayan çok aşamalı bir süreçtir. Yüzeyel gastrit ile başlayan bu süreç, H. pylori enfeksiyonu ile tetiklenebilir. Yüzeyel gastrit sürecini atrofik gastrit ve intestinal metaplazi izler. İntestinal metaplazi durumunda midenin iç yüzeyindeki hücreler, bağırsak hücrelerine benzeyecek şekilde başkalaşım geçirir. Sonrasında "displazi", yani normal olmayan hücre gelişimi ve akabinde adenokarsinom gözlenir.

H. pylori bakterisi, antibiyotikle durdurulabilir; ancak intestinal metaplazi evresinden sonra bu mümkün değildir. Bu veri, bizlere atrofik gastrit ve intestinal metaplazi arasındaki geçişin, mide kanseri için kritik bir süreç olduğunu göstermektedir ve H. pylori'nin rolünü vurgulamaktadır.

H. pylori'nin patojenitesi, salgıladığı toksinlerden biri olan VacA'ya, üreaza, peptidoglikan hücre duvarındaki proteinlere ve başka etmenlere bağlıdır. Bu bakterinin hücrede neden olduğu stres; sindirim sistemi bozukluklarına, fenotipik hücre değişimlerine ve doku lezyonlarına yol açar. Araştırmalara bakıldığında, hücrenin H. pylori enfeksiyonunun yarattığı sorunlarla başa çıkmaya çalışması, mide kanserinin temel sebeplerinden biri olarak düşünülmektedir.

H. pylori Kaynaklı Mide Kanserinde Endoplazmik Retikulum Stresi

Endolazmik retikulumun fazla çalışması sonucu bünyesinde biriken katlanmamış ya da yanlış katlanmış proteinler, hücre üzerinde strese neden olur. Buna karşılık olarak endoplazmik retikulum, Katlanmamış Protein Yanıtı (İng: "Unfolded Protein Response" veya kısaca "UPR") adı verilen bir çözüm üretir. Yapılan araştırmalarda, ER stresinin H. pylori kaynaklı mide kanseriyle yüksek oranda bağlantılı olduğu görülmüştür. İntestinal maleplazi ve atrofik gastrit evrelerindeki UPR aktivasyonu karşılaştırıldığında, hastalığın ileri seviyelerinde UPR'nin çok daha fazla olduğu saptanmıştır. Bu durum bize bakteriyel enfeksiyonun kanser öncesi lezyon oluşumuna katkısını göstermektedir.

Belirli bir miktarın üzerinde ER stresi hücre ölümleriyle sonuçlanmaktadır. Araştırmalara göre ER stresinin azaltılması VacA kaynaklı hücre ölümlerini önemli ölçüde azaltmaktadır.

ER stresi, aynı zamanda otofajiyle yani hücrenin kendini sindirmesiyle sonuçlanabilir. Araştırmalar, H. pylori enfeksiyonunun otofaji ile ilişkili genleri metillendirerek susturduğu yönünde veriler ortaya koymaktadır. Otofaji, hücrelerin iç dengeyi koruma yollarından biridir. Bu mekanizmanın engellenmiş olması, kanser hücrelerinde tespit edilen durumlardandır.

H. pylori'nin otofajiyi engellemesiyle birlikte, hücrede stres yaratan reaktif oksijen türleri artar ve bunlar da kontrolsüz büyüme, çoğalma ve metastaz gibi özelliklerin edinilmesine neden olur. Otofaji ve bakteri enfeksiyonu arasındaki bu bağ, mide kanseri ilerlemesini açıklayabilir.

H. pylori Kaynaklı İnflamasyon ve Mide Kanseri

Kronik inflamasyon (iltihaplanma), birçok kanser türünün yayılma faktörlerindendir ve özellikle H. pylori kaynaklı mide kanserinde önem taşır. H. pylori enfeksiyonu gastrite sebep olur; ancak çok az bireyde bu hastalık kanser derecesine kadar ilerler. Bu durum, konak hücre yanıtının ve bakteriyel faktörlerin kanser oluşumundaki asıl önemli etken olup olmadığını düşündürür.

Mide mukozasının uzun süreli inflamasyonu, yüksek miktarda azot oksit yayılımına neden olur ve bu durum azotlu bazların zarar görmesine ve transkripsiyon regülasyon mekanizmasına zarar verir. Böylelikle tümör baskılayıcı genlerde hipermetilasyon yaratarak epigenetik değişimlere neden olur. Mide kanseri hastalarının mukozalarında metillenmiş tümör baskılayıcı genlerin varlığı saptanmıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde, metillenmeyi engelleyen "5-azacytidine" kullanımının mide kanserini azalttığı yönünde veriler elde edilmiştir.

Sonuç

Helicobacter pylori, uzun süre tedavi edilmediğinde kansere sebebiyet verebilecek komplikasyonlara neden olur. Bu bakteri, endoplazmik retikulum stresi, inflamasyon, azot oksit birikimi, DNA metilasyonu ve birçok diğer mekanizmayı kullanarak midedeki hücrelerin başkalaşmasına, kontrolsüz çoğalmasına ve başka dokulara yayılmasına neden olur.

Helicobacter pylori kansere sebebiyet verse de, bu enfeksiyona yakalanan kişilerin çok az bir kısmında mide kanserine kadar uzanan bir ilerleme görülür. Gastrit gibi mide hastalıklarının erken teşhis edilmesiyle ve doktor kontrolünde antibiyotik tedavisiyle bakteri enfeksiyonunun önüne geçilebilmektedir.

Ayrıca yukarıda belirtilen mekanizmaların açığa çıkmasıyla beraber sağlıklı hücrelere zarar vermeyen kanser tedavileri test edilmektedir. Her yıl birçok kişinin kaybıyla sonuçlanan bir hastalık için bu çalışmalar umut vericidir.^[2]