Otofajik Hücre Ölümünün, Lösemi Tedavisinde İlaç Başarısını Etkileyebildiğini Gösterdik!

Günümüzdeki hücre biyolojisi çalışmalarının -bilgisayar temelli analizler dışında- büyük çoğunluğu, laboratuvar koşullarında yapılmaktadır. Ben, Dokuz Eylül Üniversitesi'ndeki İzmir Biyotıp ve Genom Merkezi'nde çalışan bir araştırmacıyım ve burada okuyacağınız; ben ve ekibim tarafından yapılan bir araştırmanın sonuçlarıdır. Çalışmamızda, lösemi (kan kanseri) hastalığının belli bir tipinde kullanılan ilaçlara karşı gelişen hücre ölümünün takibi, yeri ve önemini inceledik. Burada, Molecular Biology dergisinde yayınlanan çalışmamızın sonuçlarını sizlerle paylaşacağım. 

Hücre ölümü, hücre biyolojisi ve moleküler biyoloji alanlarında sıklıkla çalışılan bir konudur. Hücre ölümünün dış etmenlere bağlı olarak (yanma gibi) olması ya da bazı uyaranlara yanıt oluşturarak basamaklı olarak (programlı) gerçekleşmesi mümkündür. Nekroz, apoptoz, nekroptoz, otofaji vb. isimlerle anılan ve moleküler düzeyde araştırılan birçok hücresel ölüm çeşidi vardır. Bu araştırmaların önemi, genel hücre biyolojisi bilgimizi artırmanın yanında, bugün kanser gibi hücre çoğalmasının kontrol edilemediği hastalıklarda tedavi hedefi olarak kullanılmasıdır. Tedavilerin asıl amacı aşırı ve kontrolsüz çoğalan hücreleri durdurmak ve mümkünse ortadan kaldırmak olduğundan, hücre ölümü araştırmaları tıp çalışmalarında önemlidir.

Lösemide Hücre Ölümünün Etkisi Var mı?

Bu yazıda ele alacağımız makalemiz, genellikle yetişkinlerde görülen ve diğer lösemi tiplerine göre daha yavaş ilerleyen kronik myeloid lösemi ile ilgilidir.^{[1], [5]} Makalede yoğunlaştığımız hücre ölümü tipi otofaji (İng: "autophagy") olarak bilinen bir ölüm türüdür. Otofaji, "kendi kendini" (auto) ve "yeme" (phagy) anlamına gelen kelimelerden türetilmiştir ve gerçekten de hücrenin kendi kaynaklarını bitene kadar tüketerek öldürdüğü bir durumdur. Öte yandan bu olay, hücreye son bir hayatta kalma şansı tanır.^[7]

Makalemiz için seçtiğimiz başlıkta da yer verdiğimiz "imatinib", lösemide hücreleri öldürebilen bir ilaçtır.^[6] İmatinib, çoğu hastayı tedavi edebilmesine rağmen bazı hastalar bu ilaca cevap vermemekte, yani bazı hastaların kanserli hücreleri ölmemektedir. Biz bu duruma "ilaç direnci" diyoruz. Bu çalışmada, bahsi geçen ilacın, dirençli yani ölmeyen hücrelerde otofaji ölümünü nasıl etkilediği incelenmiş, ilaçların işe yaramadığı hastalardaki hücresel düzeyde bilinmeyenler anlaşılmaya çalışılmıştır.

Araştırmada laboratuvar ortamında çoğaltılabilen kanser hücreleri kullanılmıştır. Kanser hücrelerine belirli dozlarda ilaç verilmiş, daha sonra ilaç yanıtları hücre ölümüne özgü bazı moleküler belirteçlerin tespit edilmesiyle incelenmiştir.

Journal of Molecular Biology

Yukarıda görmüş olduğunuz analizler, "otofaji" olarak adlandırdığımız hücre ölümüne dair yaptığımız bir kısım deney sonuçlarının bilgisayar ortamında görselleştirilmiş halidir. K562 olarak yazılan örnekler ilaçla ölen hassas kanser hücreleri, K562-IR olarak yazılan örnekler ise ilaçla ölmeyen/dirençli kanser hücreleridir. (a), (c) ve (d) bölümündeki deney sonuçları, hücrelerden elde ettiğimiz proteinlerin hücrelerdeki farklı miktarlarını ölçmeye yarayan bir teknikle elde edilmiştir. Şekillerdeki "kDa" ifadesi, protein büyüklüğünü ifade eden "kilodalton"dur. Şekilde görülen LC3-I, LC3-II, p62, Beclin, mTOR ifadeleri, otofaji biyolojisinde rol oynayan proteinlerin isimleridir ve bizim deney gruplarımızdaki miktarları birbirleri arasında karşılaştırılmıştır. (b) bölümündeki görsel ise, hücre parlaklığını ölçen bir teknik kullanılarak elde edilmiş sayıların grafik haline getirilmiş şeklidir. Burada hassas hücrelerde ilaçla birlikte otofaji görüldüğü (soldan ikinci kolon) ancak dirençli hücrelerde bir değişim olmadığı izlenmektedir.

Araştırmamız sonucunda, ilaçla ölmeyen (dirençli) bazı lösemi hücrelerinde otofajik ölüme dair moleküler düzeyde bir uyarılma gerçekleşmediği gözlenmiştir. Hassas (ilaçla ölen) hücrelerde otofajiye bağlı ölüm gözlenirken, dirençli hücrelerde otofaji çok daha az olmaktadır. Hastalardaki bazı hücrelerin kullanılan ilaçlara kalıcı olarak duyarsızlaştığı, ilacın lösemi hücreleri için artık bir tehdit oluşturmadığı sonucuna ulaşılmıştır. Bu durum, hücrelerin de tıpki doğada olduğu gibi, seçici ortama maruz kaldıklarında (buradaki seçici ortam ilacın hücreleri ölüme sürüklemesidir) daha güçlü donanıma sahip olanlarının hayatta kalmasını sağlamasından ortaya çıkmış olabilir.

Sonuç

Burada okuduğunuz makale özeti, her gün bilim insanları tarafından yayınlanan yüzlerce araştırma makalesinden yalnızca biridir. Görüldüğü gibi bir araştırmanın yayınlanması önce bir merak sorusu sorulması, daha sonra laboratuvar çalışması için gerekli malzeme ve ortamın oluşturulması, ortaya çıkan veriler güvenilir olduktan sonra başkalarının da anlayacağı şekilde görselleştirilmesi, mevcut bilgilerimize göre yorumlanması ve diğer bilim insanlarıyla paylaşılması için yazıya dökülmesi yollarından geçer.