Gliablastoma Tipi Beyin Kanseri, Düşüncelerinizden Besleniyor Olabilir!

Kanser hastalıkları, yüzyıllardır insanlık için büyük bir tehdit oluşturmaktadır. Günümüzün gelişmiş olanaklarına rağmen, henüz kanser için mutlak bir tedavi yöntemi bulunamamıştır. Fakat kanser hastalıklarının doğasını ve davranış biçimlerini anlamak, bu hastalığı yenebilmemiz için büyük bir önem taşımaktadır. Kanser gibi karmaşık yapıları anlamak; sadece kanser bilimi için değil, bilimin doğası gereği birçok disiplin için hayatı ve doğayı anlamak konusunda ilham kaynağı olacaktır.

Nature dergisinde yayınlanan bir makalede araştırmacılar, glioblastom adlı bir kanser türünün adeta beynin elektrik devrelerini değiştirerek nöronlar ile bağlantılar kurduğunu ve bu bağlantılar sayesinde beyin düşündükçe kendi büyümesini hızlandırdığını gözlemlemişlerdir. Bu yeni makale, kanserin beyni nasıl ele geçirdiği ile ilgili aydınlatılmamış bir konuya ışık tutmaktadır.

Araştırmanın sonuçlarını incelemeden önce makaleyi anlayabilmek için bilinmesi gereken temel kavramlara değinelim.

Temel Kavramlar

Beyin, omurilik ile beraber, merkezi sinir sistemini oluşturur. Merkezi sinir sisteminin görevi basitçe vücudu ve organları yönetmektir. Beyin; adeta elektrik kabloları aracılığı ile tüm dokulardan sinyaller alır, bu bilgileri beyindeki özelleşmiş bölümlerde işler, bir cevap oluşturur ve bu cevabı vücuda yine elektrik kabloları aracılığı ile iletir. Bu sekans sonucunda bizim farkında olduğumuz hareket, duygu, bilinç gibi olaylar ve farkında olmadığımız ama vücudumuzun hayat için gerekli dengesini sağlayan olaylar (örneğin kan basıncımızın düzenlenmesi) meydana gelir.

Beyindeki bu fonksiyonu sağlayan hücreler nöronlardır. Bir gövdesi ve uzantıları olan bu hücreler elektrik sinyallerini bir sonraki nörona sinaps adını verdiğimiz bağlantı noktaları aracılığıyla iletirler.

Bunun haricinde vücutta glia adı verilen hücreler de bulunur. Bu hücreler ise nöronlara destek olan ve beyin dokusunda bilgi işlemek haricindeki görevleri yapan hücrelerdir. bu hücreler nöronların miyelin kılıfını oluşturur, nöronlara tutunarak mekanik destek sağlar, yabancı mikroorganizmaları fagosite eder ve beynin homeostazisine katkıda bulunurlar. Bu hücrelere astrositler, oligodentrositler, mikroglialar ve ependimal hücreler örnek verilebilir.

Wikipedia

Glioblastom (veya gliablastoma), yukarıda bahsedilen glia hücreleri arasından özellikle astrositomlardan kaynaklanan bir kanser türüdür. Astrositomlar, beyin dokusunda kan-beyin bariyerinin sağlanması, dokunun elektrokimyasal özelliklerinin korunması, pH dengesi ve mekanik destek sağlanması gibi görevleri üstlenen hücrelerdir. Bu hücrelerin çeşitli nedenlerle kanserleşmesi durumunda ortaya çıkabilecek tablolardan bir tanesi de glioblastomadır.

Kanser, Beyinde Ne Gibi Problemler Yaratabilir?

Kanser hastalıkları iyi huylu (İng: "benign") ve kötü huylu (İng: "malign") olarak ikiye ayrılmaktadır. Bir tümörün iyi veya kötü huylu olması; tümörün lokalizasyonuna, köken aldığı hücreyle ne kadar benzerlik gösterdiğine, moleküler özelliklerine ve en önemlisi metastaz yapma özelliği olup olmamasına göre değerlendirilir. Bulunduğu bölge ile sınırlı kalan, başka doku ve organları ele geçirmeye yönelik bir yatkınlığı bulunmayan kanserler genellikle iyi huylu olarak adlandırılır.

Fakat beyin dokusu için bu durum daha farklıdır. Merkezi sinir sistemi kapalı bir kutunun, yani kafatasının içinde bulunur. Bu bölgede kan, ödem sıvısı veya tümör gibi fazladan yer kaplayan başka bir şey olması durumunda bu kapalı kutunun içindeki basınç artar ve nöral dokunun maruz kaldığı basınç o bölgenin işlevini yerine getirememesi ile sonuçlanır. Sonuç olarak beyindeki herhangi bir tümör, iyi huylu bile olsa bulunduğu beyin bölgesine bağlı olarak ölümcül sonuçlara yol açabilir. Kötü huylu beyin tümörleri ise beynin içinde yer kaplamak dışında dokunun zarar görmesi ve dolaşımın bozulması gibi etkilere de sahiptir.

Aşağıdaki görselde bir beyin tümörünün beyin dokusunu nasıl etkileyebileceği anlatılmaktadır. İnvazyon (dokunun istilası), kompresyon (dokunun sıkıştırılması) ve ödem toplanması sonucu doku basınca maruz kalır ve beynin damarları tümör tarafından istila edilir. Böylece kanser dokusu adeta dokudan kan çalar. Kanserin izlediği bu gibi yollar daha önce üzerinde oldukça çalışılmış konulardır. Bu yazımızda inceleyeceğimiz makale ise kanserin kullandığı fakat daha önce üzerinde yeterince çalışılmamış eşsiz bir yönteme ışık tutmaktadır.

Nature, News&Views

Düşündükçe Büyüyen Kanser!

Glioblastomların beyin üzerindeki etkilerini inceleyen daha önceki araştırmalar sonucu, tümörün infiltre ettiği beyin bölgesindeki nöronal aktivitenin tümörün büyümesini artırdığı gözlemlenmiştir. Aynı zamanda bu kanser hücrelerinin o dokudaki nöronların uyarılabilirliğini artırdığı da bu çalışmaların sonuçlarından birisidir. Nöronların uyarılabilirliğinin artması demek, nöronların daha kolay aktive olması demektir. Bu da (etkilenen beyin bölümüyle alakalı olmak üzere) hastanın nöbet geçirmesine, nöronların diğer beyin bölümleri ile senkronize çalışmasının güçleşmesine ve hafıza, duygu, farkındalık gibi bilişsel fonksiyonların yerine getirilmesinin zorlaşmasına neden olabilmektedir.

İnceleyeceğimiz çalışmada araştırmacılar bu uyarılabilirliği artmış nöronların sınırlarını ve kapsamını belirlemeyi amaç edinmiştir. Çalışmada konuşma ile ilgili nöral yolları da içeren Lateral Prefrontal Korteks'lerine tümör yerleşmiş hastalardan ve sağlıklı hastalardan oluşan 2 grup bulunuyordu. Araştırmacılar; hastaların bu beyin bölümlerine Elektrokortikografi (ECoG) adlı, beynin istenilen yerlerinin elektriksel aktivitesini ölçebilen bir aletin elektrotlarını yerleştirdiler. Ardından hastalara çeşitli resimler gösterdiler ve resimde gördükleri şeyi adlandırmalarını istediler. Amaçları; sağlıklı insanlar ile kanser hastalarının ECoG değerlerini karşılaştırarak tümör tarafından ele geçirilen beyin bölümünde hangi nöronların uyarılabilirliğinin arttığı, bu uyarılabilirliği artmış nöronların beynin hangi bölümüne kadar uzandığı hakkında bilgi sahibi olmaktı. Araştırma sonucunda Glioblastom hücrelerinin uyarılabilirliğini artırdığı nöronları rastgele seçmediğini buldular.

Kanser hücreleri bulundukları bölgede, bölgenin sorumlu olduğu görev ile alakalı nöronları seçerek bu nöronlar ile sinapslar oluşturuyordu. Ardından bu nöronların daha kolay uyarılmasını sağlayarak kendi büyümelerini hızlandırıyorlardı. Yani kanser hücreleri; bulundukları bölgede en çok fonksiyon gören nöronları bulup onlarla bağlantı kuruyor, ardından bağlantı kurduğu nöronların daha kolay uyarılmasını sağlıyordu. Böylece o bölgedeki nöronlar ne zaman uyarılsa tümör kendini büyütecek sinyaller alıyor ve o bölgede olmayan glioblastom hücrelerine bile bu sinyalleri ulaştırabiliyordu.

Araştırmacılar daha sonrasında tümör mikroçevresinin bu durumun oluşmasında nasıl bir etkisi olduğunu gözlemlemek istediler. Hastalardan biyopsiler alındı ve alınan biyopsilerde glioblastoma hücreleri; sağlam nöronlarla fonksiyonel bağlantılar kuranlar ve fonksiyonel bağlantı kurmayanlar olarak 2 gruba ayrıldı. Daha sonra bu 2 grup, farelerin beyninden çıkarılan hipokampüs bölümü ile beraber kültür ortamına ekildi. Buradaki amaç, bu glioblastoma hücrelerinin büyümesi için çevrelerinde nöronal bir doku olmasının önemli olup olmayacağını gözlemlemekti.

Yapılan bu deney sonucunda sağlam nöronlar ile daha çok fonksiyonel bağlantı kuran glioblastoma grubunun diğer gruba göre 5 kat daha fazla büyüdüğü gözlemlendi. Bu durum fonksiyonel bağlantılar kuran kanser hücrelerinin çevresindeki nöral dokuya ihtiyacı olduğunu, bu durumun oluşmasında tümör mikroçevresinin de etkisi olabileceğini düşündürmektedir.

Araştırmacılar, kanser hücrelerini bu davranışa iten sebebin Thrombospondin-1 (TSP-1) isimli sinaptojenik (sinaps oluşturulmasını uyaran) bir faktör ile ciddi bir ilişkisi olduğunu düşünmektedir. Bu faktör normalde sağlıklı astrositler tarafından üretilir. Ancak glioblastoma hastalarında tümör bölgesindeki TSP-1 miktarının arttığı fark edilmiştir. Aynı zamanda bazı mikroglia hücrelerinde de TSP-1 reseptörlerinin bulunması, bu hücrelerin de tümör mikroçevresine katkı sağladığını düşündürmektedir. Glioblastoma hücrelerinin, sağlam nöronlarla daha fazla fonksiyonel bağlantı kurduğu hastaların kanındaki TSP-1 miktarı da normalden yüksek bulunmuştur. Daha fazla fonksiyonel bağlantı kuran kanser hücrelerine sahip hastaların hastalıkları genel olarak daha kötü ilerlemiştir.

TSP-1 inhibisyonu yapabilen ve epilepsi, nöropatik ağrı gibi hastalıklar için de kullanılan gabapentin isimli bir molekülün bu hastaların hastalık seyrini kolaylaştırdığı ve hastaların bilişsel fonksiyonlarının kaybını geciktirdiği gözlemlenmiştir.

Gabapentin tedavisi laboratuvar ortamında nöronlarla beraber bulunan glioblastoma hücrelerine ve ortamda nöron bulunmayan, sadece glioblastoma bulunan gruplara verilmiştir. Bu deney sonucunda nöronlarla beraber bulunan glioblastoma hücrelerinin anti-TSP-1 tedavisine daha iyi yanıt verdiği gözlemlenmiştir.

Bu çalışmada TSP-1 inhibisyonu ile ilgili pozitif geri bildirimler alınmasına rağmen hem kanserin bu davranışı hem de TSP-1'in glioblastoma patogenezindeki kesin yeri net olarak anlaşılmış değildir. Henüz bilmediğimiz karmaşık yöntemlerle yavaş yavaş hedefine ilerleyen kanser hastalığının yakın gelecekte daha iyi anlaşılması sabırsızlıkla beklenmektedir!