Kanser Biyolojisi: Tümör Tetikleyiciler ve Tümör Baskılayıcılar

Kanser, hücre içinde gerçekleşen oldukça karmaşık moleküler düzenlenmeler sonucu meydana gelmektedir. Buradaki yazımızda kanser biyolojisi hakkında genel bilgilere göz atabilirsiniz. Kanserin başlıca özelliklerine bakacak olursak hücre ölümüne direnç, çoğalma sinyallerinin artması, büyümeyi baskılayan sinyallerin azalması, sınırsız bölünme yeteneği edinme, damarlanma başlatma (anjiyogenez), dokular arası yolculuk etme (invazyon ve metastaz), bağışıklık sistemini kandırma, tümör dokusunda yeni moleküler çevre yaratma olarak sıralayabiliriz. Dikkat edecek olursak aslında kanser hücresinin istediği şey “ölmeyeyim, sürekli besleneyim, çoğalayım, beni kimse fark etmesin, ortamı ele geçireyim”dir. Bu özellikler hücrelerin moleküler düzeydeki değişimlerine bağlı olarak meydana gelir ve sonucunda bağımsızlığını ilan etmiş, tüm yaşamsal kaynakları kendi çıkarı için kullanma eğilimi olan, kontrolsüz bir hücre grubu ortaya çıkar. Hücrenin kanserleşme sürecinde tümör baskılayıcı (tümör süpressör) ve tümör tetikleyici genler (onkogenler) önemli bir rol oynar. Bu yazımızda  bu genlerin işlevlerine değineceğiz.

Tümör tetikleyici ve tümör baskılayıcı gen nedir?

Normal bir hücrenin ömrü, yaşam sinyalleri ve ölüm sinyallerinin karşılıklı dengesine bağlıdır ve bu ilişki hücre içerisinde çok sıkı bir şekilde denetlenir. Hücre büyümesi ve çoğalması birçok genin birlikte ahenkle çalışması sonucu gerçekleşir. Hücreler, büyüme faktörleri dediğimiz hücrenin yaşamını idame ettirmesi, bölünebilmesi vb. işlevleri yerine getirmesini sağlayan proteinler sentezlerler. Diyelim ki DNA’da baz kusurlarının tamirinde önemli bir aksaklık ortaya çıktı. Bu durumda yaşam sinyalleri yerini ölüm sinyallerine bırakabilir ve sonucunda hücre büyüme ve bölünmeyi durdurup ölüme gider. Tümör baskılayıcı genler, normalde hücrede büyümeyi ve bölünmeyi gerektiğinde engelleyen proteinler üretirken, proto-onkogenler hücrenin büyümesini ve bölünmesini tetikleyen proteinler üretir.

Proto-onkogenlerde ortaya çıkan mutasyonlar, o genin sentezlediği proteinin işlevini değiştirerek hassas hücresel dengelerin bozulmasına yol açar. “Proto-onkogen” terimi normal bir hücrede çoğalma tetikleyicisi genler için kullanılırken, bu genlerde bir hata sonucu, genin proteininin olması gerekenden “fazla” üretilmesi (gain-of-function) aşırı hücre çoğalmasına sebep olacağından kansere yol açabilir. Bu durumda o gen artık bir “onkogen” yani tümör tetikleyici olmuştur. Hücreleri trafikteki arabalar olarak düşünürsek, arabanın güvenli sürüşü hızının kontrolüne ve trafik kurallarına uymasına bağlıdır. Proto-onkogenler gaz pedalına benzetilebilir. Hücrenin büyüyüp bölünmesine yardımcı olur. Onkogene dönüşmesi gaz pedalının sıkışmasına benzetilebilir. Tümör baskılayıcı genler ise hücrelerin fren pedalıdır.

Tümör baskılayıcı bir gende ortaya çıkan bir mutasyon o genin proteininin işlevinin yitirilmesi (loss-of-function) ile sonuçlanırsa, çoğalmanın engeli ortadan kalkacağı için, gereken zamanda hücre ölümü gerçekleşmez. Bu durumda hücre yaşamaya ve çoğalmaya devam eder ve kanser oluşumuna zemin hazırlar.

Çift-vuruş hipotezi

Özetle proto-onkogenlerde işlev artışı, tümör baskılayıcı genlerde ise işlev azalışı kontrolsüz çoğalmayla sonuçlanır. Ancak bu artış ve azalışta ilginç bir işleyiş farkı vardır. Bunu anlayabilmek için allel kavramını hatırlayalım. Bildiğimiz gibi insanda 46 kromozom 23 çift halinde bulunuyor. Buradaki çift kromozomluk durumu, her genden iki adet olduğu anlamına gelir. Popülasyonda bir genin olası değişik hallerinden herhangi biri bir "allel”i temsil eder ve biz insanlar (ve diğer 2 kopya kromozom düzenine sahip canlılar) bir genden iki allel taşırız. Onkogenlerde, genin kromozomlardaki iki allelinden herhangi birinin mutant olması durumunda kanserleşme ortaya çıkabilmektedir. Buna karşılık bir tümör süpressör genin kanserleşmeye yol açabilmesi için, her iki alleldeki genin de mutasyona uğramış olması gerekir. Bu iki alleldeki mutasyonlar kendiliğinden oluşabileceği gibi (de novo mutasyon) kalıtım yoluyla da aktarılmış olabilir. Bu duruma “çift-vuruş hipotezi (two-hit hypothesis)" diyoruz. Bunun sebebini şöyle açıklayabiliriz: Eğer ortada sağlam bir allel varsa o alleldeki genin ürünü olan protein normal işlevini sürdüreceği için, diğer alleldeki genin çalışmaması hücresel süreçleri olumsuz etkilemez. Proteinler baskılama işini çoğu zaman “az ve öz” de olsa yerine getirirler. Onkogenlerde ise mutasyon tek allelde bile olsa, bu, hücrede olması gerekenden daha fazla protein olacağı anlamına gelir. Bu durum doğrudan hücrelerin çoğalmasını tetikler, dolayısıyla etkisi daha büyüktür.

RB1, TP53 geni ve BRCA genleri

Tümör baskılayıcı genler ilk kez retinoblastom denilen nadir görülen kalıtımsal bir göz kanserinde keşfedildi. Kısaltmasını hastalığın adından alan RB1 geni, 13. kromozomda bulunur. Hücre döngüsünü gerektiğinde durdurmaya yarayan (negatif düzenleyici/tümör baskılayıcı) Rb proteinini kodlar. Ailelerde yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda, tümörün ortaya çıkması için bir alleldeki mutasyonun kalıtımla geçtiği, diğer alleldeki mutasyonun retina hücrelerinde gerçekleştiği görülmüştür. Bu da, yukarıda bahsettiğimiz çift-vuruş hipotezinin en önemli kanıtlarından biri olmuştur.

Yapılan birçok araştırmada kanser hücrelerinin birçoğunda TP53 geninin mutant olduğu görülmüştür. TP53 geninin sentezlediği p53 proteini, bölünme sırasında hasarlı DNA moleküllerini tanıyarak hücre bölünmesini sentez fazına geçmeden durdurur. Sentez fazı, DNA çift sarmalının açıldığı ve yeni oluşacak hücreye aktarılmak üzere kopyalandığı fazdır. DNA hatalıysa, kopyalanma da hatalı olur. P53 geni, DNA hasarının tamirini sağlamak için döngüyü bekletir. DNA hasarının düzeltilmesi, bölünme ile kusurların bir sonraki kuşağa aktarılmasını engellemeye yarar. Bu özelliği ile p53 “genomun gardiyanı” olarak da tanınır. Tamir edilemeyen DNA hasarı bulunan hücrelerde hücreyi ölüme yönlendirir. Dolayısıyla işlev açısından TP53 geni bir tümör baskılayıcı gendir. Ancak TP53 genindeki bazı mutasyonların genin tümör baskılayıcı gibi davranmasına bazı mutasyonların ise onkogen gibi davranmasına yol açtığı gösterilmiştir. Bu özelliği ile p53 proteinin yeri tümör biyolojisinde özeldir. P53 proteini düzgün çalışmazsa DNA hasarlarının birikmesine zemin hazırlayarak kanserleşme sürecine katkıda bulunur.

Bir diğer tümör baskılayıcı gen örneği olarak çoğumuzun aşina olduğu BRCA1 ve BRCA2 verilebilir. BRCA genleri TP53’te olduğu gibi DNA tamir mekanizmalarında doğrudan rol oynayan genlerdir. 17. kromozomda bulunurlar. BRCA gen mutasyonları bugün özellikle meme ve yumurtalık kanserine yakalanmada en yüksek risk grubu olarak kabul görmekte. BRCA1 mutasyonuna sahip kadınların %55-65’inin 70 yaşından önce meme kanserine yakalanacağı öngörülüyor. Medyatik bir örnek verirsek; Angelina Jolie üzücü bir şekilde annesini genç yaşta yumurtalık kanserinden kaybetmesinden sonra kendisini BRCA gen mutasyonu açısından inceletmiş, testin sonuçlarına göre kalıtımsal olarak bir allelinde BRCA gen mutasyonu taşıdığını öğrendikten sonra doktorların önerisiyle profilaktik (önleyici) cerrahi denilen yaklaşımla her iki meme dokusunu ve yumurtalıklarını aldırmıştır.

TP53 ve BRCA gibi DNA tamirinden sorumlu genler hücre büyümesi ve çoğalmasında doğrudan görevli değildirler ancak işlevlerindeki bozukluklar, DNA hasarlarının birikmesiyle proto-onkogenlerin ve tümör baskılayıcı genlerin işlevlerini bozabileceğinden kanserleşme sürecine dolaylı olarak katılırlar denilebilir. Bu açıdan DNA tamirinden sorumlu genlerin “mutatör genler” olarak da anıldığını söylemekte fayda var.

RAS geni ve MYC geni

Onkogen olarak ilk tanımlanan RAS geni, mesane kanserlerinde keşfedildi. Ras proteini hücrelerin; sinyal iletimi, proliferasyonu, farklılaşması, ölümü, migrasyonu gibi süreçlerinde rol alır. Ras ve Ras-ilişkili proteinler, hücre membranından hücre içerisine çoğalma, büyüme ve farklılaşma sinyallerini iletir. RAS allelindeki mutasyon Ras proteininin normalden fazla sentezlenmesine neden olursa, bölünmenin artması, hücre ölümünü tetikleyen süreçlerin azalması ve kanser hücrelerinin dokular arası hareket kabiliyeti edinmesiyle (invazyon ve metastaz) sıklıkla kanserlerin oluşumuna sebep olur. Yapılan araştırmalarda mesane kanserinin yanı sıra pankreas, kalın bağırsak, akciğer, tiroid ve bazı kan kanserlerinde RAS geninde mutasyonlara rastlanmıştır.

Onkogen olarak davranan ve en çok bilinen bir diğer gen olan MYC genine göz atalım. MYC proto-onkogeni, normalde hücre çoğalmasında görevli genlerin sentezlenmesine yardımcı olan Myc proteinini sentezler. Birçok kanserde DNA replikasyonundaki hatalar sonucu MYC geninin birden çok kopyasının meydana gelmiş olduğu (amplifikasyon) görülür. Bir genin birden çok kopyasının olması, hücre içerisinde proteinin gereğinden fazla üretildiği anlamına gelir. Yukarıda da bahsettiğimiz gibi  bu “işlev artışı” MYC geninin onkogen olarak davranmasıyla sonuçlanır. Kabaca hücre çoğalmasında görevli genlerin olması gerekenden daha fazla sentezlenmesine sebep olarak kanserleşmeye neden olur. Yumurtalık kanseri, meme kanseri, kolon kanseri, pankreas kanseri, mide ve rahim kanserlerinde MYC geninin rol oynadığı bilinmektedir.

Onkogenlerin ve tümör süpressör genlerin keşfi ve anlaşılması yeni nesil kanser tedavilerinin geliştirilmesini sağlamaktadır. Bazı vakalarda, belirli mutasyonların bulunması hastalığın gidişatını (prognoz) ya da hangi tedavilerden daha çok fayda görebileceğini belirleyebilmektedir. Bu alandaki araştırmalar büyük bir hızla devam etmektedir.

Küçük bir beyin jimnastiği yapalım: Bir mutasyonu kalıtımsal olarak taşıyorsak, bu mutasyon zigottan itibaren bizimle birlikte olduğundan, bütün hücrelerimizde bulunduğu anlamına gelir. Peki, örneğin BRCA mutasyonuna sahip bir kişi, bu mutasyonu bütün hücrelerinde taşıyorsa kanserleşme neden meme ve yumurtalık dokusunda görülür? Bu da başka bir yazının konusu.