Tek Bir Genin Yokluğu Otizme Yol Açıyor Olabilir!

Yetmişten fazla gen; beyindeki farklılıkların dil, iletişim, hiperaktivite ve tekrarlayan hareketlerle ilgili sorunlar da dahil olmak üzere bir dizi çeşitli davranış değişikliğine yol açan gelişimsel bir durum olan otizm spektrum bozukluğu ile ilişkilendirilmiştir. Bilim insanları bu spesifik ilişkileri gen gen, nöron nöron incelemeye çalışmaktadır.

Bu genlerden biri Astrotactin 2'dir (ASTN2). 2018 yılında Rockefeller Üniversitesi Gelişimsel Nörobiyoloji Laboratuvarı'ndan araştırmacılar, gen tarafından üretilen proteindeki kusurların nörogelişimsel rahatsızlıkları olan çocuklarda beyincikteki (serebellumdaki) bağlantıları nasıl bozduğunu keşfettiler.

Şimdi aynı laboratuvar, bu genin tamamen devre dışı bırakılmasının otizmin birkaç belirgin davranışlarına yol açtığını buldu. PNAS'ta yayımlanan yeni bir makalede açıklandığı üzere, ASTN2 geni olmayan fareler, vahşi tipteki yuva arkadaşlarından dört temel açıdan belirgin şekilde farklı davranışlar gösterdi: Daha az ses çıkardılar ve daha az sosyalleştiler ancak davranışlarında daha hiperaktiftiler ve tekrarlayan davranışlar gösterdiler. Makalenin birinci yazarı olan Michalina Hanzel şunları söylüyor:

Tüm bu özellikler, otistik bireylerde de benzer şekilde görülüyor. Bu davranışların yanı sıra beyincikte yapısal ve fizyolojik değişiklikler de tespit ettik.

Onlarca yıldır çalışmaları bu beyin bölgesine odaklanan uzman Mary E. Hatten ise şunları söylüyor:

Bu sinirbilim alanında önemli bir bulgu. Ayrıca beyinciğin motor işlevlerinden bağımsız bilişsel işlevlere de sahip olduğu yönündeki fikri öne çıkarıyor.

Beklenmedik Bir Rol

2010 yılında Hatten'ın laboratuvarı, ASTN2 geni tarafından üretilen proteinlerin beyinciğin gelişimi sırasında yer değiştiren ve yapısını oluşturan nöronlara rehberlik ettiğini keşfettiler. 2018'deki araştırmada üç çocuğu da hem nörogelişimsel bozukluklar hem de ASTN2 mutasyonu taşıyan bir aileyi incelediler. Gelişimini tamamlamış bir beyinde de proteinlerin benzer bir rehber rolü olduğunu buldular: Proteinler, nöronlar arasındaki kimyasal iletişimi sürdürmek adına reseptörleri nöral yüzeylerden uzaklaştırıyor ve yeni reseptörlere yer açıyordu. Mutasyona uğramış bir genin ürettiği proteinlerse faaliyete geçemiyor ve reseptörler birikiyor; bu da nöronal bağlantıları ve iletişimi engelleyen bir trafik ile sonuçlanıyor. Bu etki, zihinsel engellilik, dil gelişiminde gecikmeler, DEHB ve otizm gibi çocuklarda sıklıkla gözlenen hastalıklarda önemli olabilir.

Bulgu, beyinin en eski kortikal yapısı olan serebellumun sadece motor kontrol için değil aynı zamanda dil, kavrama ve sosyal davranış açısından önemli olduğuna dair giderek artan bir grup kanıtın parçasıydı.

Mevcut çalışma için Hanzel, ASTN2 geninin tamamen yokluğunun serebellar yapı ve davranış üzerinde ne tür etkileri olacağını görmek istedi. Hatten laboratuvarının eski doktoru ve çalışmanın ortak yazarı Zachi Horn ile Weill Cornell Medicine'dan Shiaoching Gong'un da yardımıyla Hanzel iki yılını ASTN2'den yoksun nakavt faresi yaratmakla geçirdi ve ardından hem bebek hem de yetişkin farelerin beyinlerini ve eylemlerini inceledi.

Davranışsal Paralellikler

Nakavt edilmiş farelerin vahşi tip yuva arkadaşlarıyla nasıl farklılaştıklarını görmek için birkaç davranış deneyi yürütüldü. İlgili genin nakavt edildiği fareler deneylerin hepsinde belirgin bir şekilde farklı özellikler gösterdi.

Bir çalışmada, araştırmacılar bebek fareleri kısa süreliğine izole ettiler ve daha sonra ultrasonik seslendirmeler kullanarak annelerini ne sıklıkta çağırdıklarını ölçtüler. Bu sesler, bir farenin sosyal davranışının ve iletişiminin önemli bir parçasıdır ve araştırmacıların insan dil becerileriyle paralellikleri değerlendirmek için kullanabileceği en iyi temsillerden biridir.

Vahşi tipteki (İng: "wildt-type") yavrular, karmaşık, perde değiştiren sesler kullanarak annelerini çağırmakta hızlıydı, oysa nakavt yavrular sınırlı bir perde aralığında daha az ve daha kısa çağrılar yaptı. Hanzel, benzer iletişim sorunlarının otistik kişilerde yaygın olduğunu söylüyor:

İletişim sorunları otizmin en belirgin özelliklerden biri, ancak bu bir spektrum boyunca görülebilir. Bazı otistik insanlar metaforları anlayamaz, bazılarıysa onların duydukları kelimeleri tekrarlar ve bazıları hiç konuşmaz.

Başka bir deneyde ise araştırmacılar ASTN2 geninin çıkarıldığı farelerin hem tanıdık hem de tanımadıkları farelerle nasıl etkileşime girdiğini test etti. Bu fareler tanımadıkları bir fareden ziyade tanıdıkları bir fare ile etkileşime girmeyi tercih etti. Buna karşın, vahşi tip fareler her zaman yeni bir yüzün sosyal yeniliğini seçtiler. Hanzel, bunun da otistik kişilerin aşina olmadıkları ortamlara ve insanlara karşı isteksizlikle paralellik gösterdiğini ekliyor:

Bu çok önemli bir sonuç, çünkü bu nakavt mutasyonu olan farelerin sosyal yeniliği sevmediğini ve halihazırda tanıdıkları farelerle vakit geçirmeyi tercih ettiğini gösteriyor ki bu da otistik insanların aşina oldukları etkileşimleri yeni sosyal etkileşimlere tercih etme eğiliminde olmalarına tekabül ediyor.

Üçüncü bir deneyde ise her iki fare grubu da bir saat boyunca açık bir alanı keşfetmeleri için serbest bırakıldı. ASTN2 geninin çıkarıldığı fareler diğer farelerden önemli ölçüde daha uzun bir mesafe kat etti ve yerinde daireler çizme gibi tekrarlayan davranışlarda bulunma oranları %40 daha fazlaydı. Belirtmek gerekir ki hem hiperaktivite hem de tekrarlayan davranışlar otizmin iyi bilinen ayırt edici özellikleridir.

Beynin Bölgeleri Arası İletişimsizlik

Bilim insanları ASTN2 farelerinin beyinlerini incelediklerinde, serebellumda birkaç küçük fakat görünüşte etkili yapısal ve fizyolojik değişim buldular. Bunlardan biri, Purkinje hücreleri olarak adlandırılan büyük nöronların, daha yüksek yoğunlukta dentritik dikenlere sahip olmasıydı. Ama bu değişimi, yalnızca serebellumun belirli alanlarında tespit ettiler. Hanzel, "Örneğin en büyük farkı, tekrarlayıcı ve sabit davranışların kontrol edildiği posterior vermis bölgesinde bulduk." diyor.

Bilim insanları aynı zamanda, filopodia olarak bilinen olgunlaşmamış dentritik dikenlerin sayısında ve hücre göçüne yardımcı olan Bergmann gliyal liflerin hacminde bir azalma keşfetti. Hatten konu hakkında şunları söylüyor:

Farklılıklar oldukça küçük, fakat farelerin nasıl davrandıklarını açıkça etkiliyorlar. Değişiklikler, muhtemelen serebellum ve beynin geri kalanı arasındaki iletişimi değiştiriyor.

Araştırmacılar gelecekte, altı yıldır kök hücrelerden geliştirdikleri insan serebellar hücrelerinin ve üzerinde çalıştıkları aile tarafından 2018'deki çalışma esnasında bağışlanan ASTN2 mutasyonlu hücrelerin incelenmesini planlıyor. Hatten son olarak şunları söylüyor:

İnsan hücrelerinde, fare hücrelerinde bulduğumuz farklılıklara paralel farklar bulup bulamayacağımızı görmek istiyoruz. Ayrıca otizm ile ilişkilendirilmiş diğer genlerin detaylı biyolojisine de bakmak istiyoruz. Bunlardan düzinelerce var, ama onları birbirine bağlayan, herkes tarafından kabul edilen bir ortak nokta yok. ASTN2'nin ne yaptığını detaylıca ortaya çıkarabilmiş olmaktan dolayı çok heyecanlıyız, fakat daha incelenecek çok fazla gen var.