Peto Paradoksu: Büyük Cüsseli Hayvanlarda Kanserleşme Neden Daha Az Görülür?

Kanser (malign neoplazi), çok hücreli canlıların büyük bir bölümünde karşılaşabileceğimiz belki de en gizemli hastalıklardan biri olarak karşımıza çıkmaktadır. Gün geçtikçe teknolojinin ilerlemesi ile birlikte artan araştırmalar kanseri daha iyi bir şekilde anlamamıza ve çok çeşitli tedavi yöntemleri geliştirmemize olanak sağlamaktadır. Elbette herkesin kanser denilince az çok akıllarına bir şeyler gelmektedir fakat tam anlamı ile kanser nedir?

Kanser "kusursuz" olarak atfedilen hücresel işleyişinin kendi doğası gereği sekteye uğramasından meydana gelen birtakım hatalar sonucunda hücrenin davranışlarının normalin dışına çıkmasına verilen isimdir. Yani daha kısa bir deyim ile “kontrolsüz hücre çoğalması”. Genellikle bu tür bir olayın yıkıcı etkilerini engellemek adına canlılar evrimsel süreç içerisinde bazı adaptasyonlar kazanmışlardır. Bu adaptasyonlardan en bilindiği hücre içerisinde çeşitli nedenler ile biriken bozulmanın hücre işleyişini bozabilecek seviyeye geldiğinde aktifleşen kendi kendini yok etme mekanizması yani apoptoztur. Fakat eğer ki bu intihar girişimi başarısız olursa hücre bütünlüğü bir anlamda bozulur ve kanserli hücre olarak adlandırdığımız mevcut hücre boyutlarını aşabilen ve normal bir hücreye göre çok daha fazla besin tüketme eğiliminde olan yepyeni hücreler meydana gelebilir.

Doctors24h

İşin güzel tarafı vücudumuzda yer alan bağışıklık sistemi elemanları bu hücreleri önceden tanıyıp henüz çoğalmamışlarken onları rahatlıkla yok edebilmektedirler. Bahsettiğimiz üzere hiçbir biyolojik süreç kusursuz değildir, eğer kanserli hücre henüz bağışıklık sistemi elemanları tarafından yok edilmeden/tespit edilmeden hızlıca çoğalıp yayılabilirlerse hatta aralarından birkaçı ücra köşelere sığınıp bağışıklık sisteminden kaçabilirse işte o zaman işler bizler için çirkinleşmeye başlayabilir. Tahmin edebileceğiniz üzere kanser bizlerle aynı hücre tipine ve benzer organizasyona sahip tüm hayvanlarda karşımıza çıkabilecek bir durumdur. Öyle ki tüm hayvanların hücrelerinin boyutları aşağı yukarı bizimkiyle eşdeğerdir farklı olan ise vücut büyüklüğümüze bağlı olarak sahip olduğumuz hücre sayısının fazla olmasıdır.

Bu konuda en güzel örneklerden biri fareler ve insanların karşılaştırılması ile verilebilir. Bir insandaki toplam vücut hücrelerinin sayısı bir farelerin toplam hücre sayısının yaklaşık bin katı kadardır fakat işin tuhaf tarafı ise kansere yakalanma ihtimali insanlarda ve farelerde benzer oranda seyreder.^[1] Hey durun bir dakika! O zaman en büyük hayvan olarak adlandırılan mavi balinayı düşündüğümüzde bizimkinden yaklaşık 3000 kat daha fazla hücreye sahip o zaman onlarda yok denecek kadar az bir kanserleşme oranı mı var?^[2] Aslında tuhaf bir şekilde bu doğru, vücut büyüklükleri artan hayvanların kansere yakalanma oranlarının kendilerinden çok daha küçük canlılara göre çok daha az olduğunu görüyoruz ama bu mantığa aykırı ne kadar fazla hücrem varsa kontrolden çıkabilecek daha doğrusu kanserleşebilecek hücrelerim sayısı da o kadar artmaktadır öyle değil mi? Bu düşünce nispeten doğru görünse de olan tam tersidir. Biyolojide bu tuhaf durum, Peto paradoksu olarak adlandırılmaktadır. Yani hücre sayısı arttıkça kanser görülme olasılığının da artması beklenirken vücut büyüklüğü ile kanser riski arasında bir ilişkinin olmamasıdır.

Natureslens

Bilim insanları bu paradoksu açıklamak adına üç çeşit argüman sunmaktalar. Bu argümanlardan ilki evrimsel biyolojinin kapılarını aralamaktan geçerken, ikincisi ise metabolizma ve üçüncüsü hipertümör adını verdiğimiz yapıları anlamaktan geçmektedir.

Onkogenler ve Tümör Baskılayıcı Genler

Evrimsel biyoloji bizlere ilk başta düşündüğümüz mantığa bağlı olarak yani zaman içerisinde tek hücreden çok hücreliye geçişle birlikte artan hücre sayımıza bağlı olarak daha fazla hata yapma oranı (kansere yakalanma riskimizin) bulunduğu ve buna bağlı olarak artan çok hücreli canlıların kanseri yenebilmek adına çok daha fazla savunma mekanizmaları geliştirmeleri gerektiğini ön görebilir. Haliyle bu adaptasyonları gerçekleştiremeyen bireyler nesiller içerisinde elenerek canlılık sayfasından silinecektirler. Böylelikle geride kalan bireyler kanserli hücrelere karşı tedbir almış genomlara sahip olacak ve kansere dirençli gen bölgelerini nesiller boyunca aktarabileceklerdi. Tamda beklenildiği üzere kansere dirençli gen bölgeleri ile ilgili olarak kromozomlarımızda nokta atışı yapabileceğimiz bir yer vardır, proto-onkogen bölgeleri.

Proto-onkogen ve tümor baskılayıcı gen bölgeleri kanserle direkt olarak ilişkilidir ve eğer ki bu gen bölgelerinde bir mutasyon meydana gelirse hücrede bir şeyler ters gitmeye başlayabilir. Bu ters gidiş hücreyi kanserleşmeye itebilir ve kanserleşen hücre bağışıklık sistemi elemanlarından korunabilir/saklanabilir, metastaz adını verdiğimiz vücudun farklı yerlerine dağılabilir, anjiyogenez dediğimiz olay ile kendisine besin çekebilmek adına damar oluşumu gerçekleştirebilmektedir ve unutmadan yine ilgili bölgedeki mutasyona bağlı olarak kanserli hücre kendini ölümsüz bir hale dönüştürebilir.

Bikifi

Fakat bahsettiğimiz üzere evrimsel süreçte kanseri yenebilmek adına bazı adaptasyonlar gerçekleştiren canlılar bu tür bir durumun üstesinden gelebilmek adına da nesiller içerisinde tümör baskılayıcı gen ailesi olarak adlandırılan kanser karşıtı adaptasyonlara sahip oldu. Bu elbette ki bir anda olan biten bir durum değildi, "Aaa hücrelerimiz kendinden geçiyor hemen bir çözüm yolu üretmek adına DNA’nın mutasyona uğramış veya hasar görmüş bölgelerini uyarıyım" demek söz konusu değildi. Burada etkin olan en büyük mekanizma yine bahsettiğimiz üzere doğal seçilimdi. Kanserin yıkıcı etkisine hücresel yanıt oluşturamayan canlıların nesilleri tükenerek kansere karşı dayanıksız gen bölgeleri bir anlamda elimine olmuş oldu. Buna karşın sahip olduğu genetik yapı sayesinde bağışıklık sistemi elemanlarının çok daha fazla ya da çok daha hassas olan bireyler kanserli hücreyi daha iyi tespit ettiler, yine bazı bireyler belki de DNA hasarını çok daha iyi onarabilen proteinlere sahip oldukları için kanserli hücrelerin temelinde yatan mutasyon gibi etmenlerin çok daha hızlı bir şekilde üstesinden gelebildiler. Bu ve buna benzer işlevleri gerçekleştiren proteinleri kodlayan genler olarak düşünebilirsiniz tümör baskılayıcı genleri.

Tüm bunlara ek olarak bazı kontrol noktası adını verdiğimiz yapılara da sahiptir hücreler. Bahsedebileceğimiz en güzel örneklerden bir tanesi tp53 gen bölgesidir. Eğer ki bu gen bölgesini ürettiği p53 proteinin kontrolünde hasarlı bir DNA bölgesi tespit edilirse o zaman hücrenin intihar mekanizması tetiklenip mevcut hücrenin çoğalarak hasarlı DNA’sını aktarmasının önüne geçilir. Devasa cüsseli hayvan denildiğinde akla gelen ilk hayvanlardan olan fillerde p53 proteinini kodlayan tp53 gen bölgesinden 20 tekrar bulunmaktadır.^[3] Tekrar sayısının fazla olması onu hasarlı DNA’ya sahip hücreleri çok daha hızlı bir şekilde tanıyabileceğini bizlere gösteriyor olabilir çünkü bizlerde yalnızca tek tp53 gen bölgesi vardır.

Fillerin bir diğer savunma mekanizması araştırılmak istenildiğinde ise tp53 geni ile ortaklaşa çalışan ve hasarlı hücreyi henüz kanserleşmeden ortan kaldıran gen olan LIF6 genini keşfettiler. Bu genin etkinliğine dair daha iyi bir sonuç elde edebilmek adına fillerin bağ dokularındaki hücreleri bir kimyasal yardımı ile DNA hasarına maruz bıraktı. Buna karşın ilgili bölgedeki LIF6 geni normalden 8 daha aktif rol oynarken aynı deneyi tp53 genini inhibe ettiklerinde LIF6 geninin çalışmadığını gözlemlediler.

Nation

Peki Daha Büyük Hayvanlar Neden Bu Kadar Kanserleşmeye Dirençliler?

Yapılan araştırmalar sonucunda yüksek kütleli hayvanların tümör baskılayıcı gen bölgelerine daha fazla sahip olduğu ortaya çıktı. Yani bir mavi balinada bir hücrenin kanserleşe bilmesi için DNA hasarının çok yüksek boyutlarda olması gerekmektedir fakat bahsettiğimiz üzere tümör baskılayıcı gen sayısının bizler gibi kendisinden çok daha küçük canlılara kıyasla çok daha fazla olmasından dolayı kanserin işi zordur. Yani buradan anlaşılacak sonuç şudur, genleri bir anlamda her canlı gibi mutasyona uğramaktadır, fakat çok rahatlıkla ilgili mutasyonlar tespit edilip onarılmaktadırlar. Çünkü aslında, vücudumuzda her saniye hücre bölünmesinde hata gerçekleşiyor, ancak hatalı hücreler, kontrol mekanizmalarından ve bağışıklık sisteminden geçemediği için biz dahi fark etmeden yok ediliyorlar.

İkinci Argüman: Metabolizma!

İkinci diyebileceğimiz bir diğer temel argüman ise metabolizmadan geçmektedir. Vücut büyüklüğü ile metabolizma ters ilişkilidir. Canlının vücut büyüklüğü ve ağırlığı ne kadar düşükse, metabolizması (hücrelerdeki kimyasal reaksiyonların tümü) o kadar hızlıdır. Bu da daha fazla bölünmeye ve daha fazla hataya neden olacağı düşünülür. Halbuki mavi balina gibi devasa hayvanların metabolizması o kadar yavaştır ki, hata oranı da bir o kadar düşmüştür. Bu yüzden ömürleri içerisinde kanserleşmeye fırsat olacak hücre sayısı da o kadar azalmış olacaktır.^[4]

Üçüncü Argüman: Hipertümörler!

Gelelim üçüncü argüman olan hipertümörlere. Ne demek istiyorum hipertümör derken? Aslında kelimenin geldiği yer direkt olarak ne olduğunu kafanızda şekillendirmenize yardımcı olabilir. Hipertümör sözcüğü hiperparazitlerden gelmektedir yani parazitlerin paraziti. Hipertümörde de durum aynıdır kanserli hücrenin kanseri.

Kanserli hücreler vücut içerisinde büyüyüp gelişirken kendi kopyalarını üretirler fakat bu kopyalar tıpkı ilk kanserli hücrenin ortaya çıkışı gibi kusurludur ve birbirinden farklıdır. Bu yüzden oluşan yeni kanserli hücrelerden bazıları diğer kanserli hücreler ile bir arada kalmak yerine kendilerini ayırıp daha fazla besin arayışına çıkarlar. Bu besin arayışları genellikle hali hazırda ayrılmış oldukları kanser kümesinin beslenmesini sağlayan kan damarlarına ulaşmalarıyla son bulur. Fakat yeni hücreler kan damarlarına ulaşınca eski kanser hücreleri beslenemeyecek ve zaman içerisinde öleceklerdir ki olanda tam olarak budur. Bu durum sayesinde yeni hücreler gelişip büyür ve aynı durumun onun başına da gelmesi oldukça beklendik bir durumdur. Eğer ki böyle bir durum sürekli baş gösterirse bir anlamda tümörlerin kendi içerisindeki savaş vücudun korunmasında ve sağlıklı kalmasındaki en önemli unsurlardan biri olarak karşımıza çıkar.

Yani çok muhtemelen bizim devasa mavi balinamızda muhtemelen yüzlerce, binlerce hatta milyonlarca kanserli hücre olabilir fakat o kadar fazla vücut hücresi vardır ki kanserli hücre sayısı yanında küçücük kalmaktadır. Bunu kafanızda şekillendirmek adına şu örnek verilebilir; 4 gramlık kanser hücresi topluluğu bir farenin toplam kütlesinin %20'sini oluştururken bir insanın %0.004’ünü oluşturur, mavi balina için ne kadar ufak olabileceğini siz tahmin edin. Bu yüzden devasa canlılar kanserler ile dolu bir vücuda sahip olsa dahi bu kanserler vücuda ciddi tehditler oluşturmayacak kütlelere sahiptir. Tabi tüm bu iki argümanın dışında farklı canlı türlerine bağlı olarak farklı hücre içi organizasyonu ve içeriği farklı metabolik hızlarda sunulabilir.

Eğer ki buna neyin sebep olduğu net bir şekilde ortaya konulabilir ise belki de en zorlu düşmanımızın üstesinden rahatlıkla gelebiliriz.