Kanser Genetiği: Tümör Baskılayıcı p53 Geni ve Bu Gendeki Mutasyonlar, Kanseri Nasıl Etkiliyor?

İnsanlarda TP53 geninden (farelerde Trp53 geninden) üretilen p53 proteini, anti-kanser aktivitesi için çeşitli mekanizmalara sahiptir ve hem transkripsiyonel olarak bağımlı hem de transkripsiyonel olarak bağımsız mekanizmalarla hareket eder. Hücre döngüsü durmasına, hücresel yaşlanmaya, DNA onarımına, farklılaşmasına ve hücre ölümüne (apoptoz) yol açan çok çeşitli hücre sinyalleme mekanizmalarında önemli bir rol oynadığı görülmüştür. p53, ayrıca tümör oluşumunu önlemek için DNA hasarı gibi çeşitli tümör gözetim işlevlerini de gerçekleştirdiği için "genomun koruyucusu" olarak da adlandırılır.^[1]

p53 Geni Nedir?

40 yıllık araştırmalar, p53 tümör baskılayıcısının son derece hassas bir stres girdisi toplayıcısı olarak hareket etme, çeşitli etkili yollardan oluşan karmaşık bir çerçeveyi koordine etme konusundaki benzersiz yeteneği ile tümör ilerlemesine büyük bir engel sağladığını ortaya koymuştur.^[2]

Science Direct

p53 Geni Nasıl Keşfedildi?

p53 geni (ya da resmi ismiyle TP53), ilk kez 1979'da Arnold Levine, David Lane ve William Old isimli üç bilim insanı tarafından, SV40 (Simian Virüsü 40) dönüştürülmüş fare hücrelerinde keşfedildi. Başlangıçta p53'ün kansere neden olan bir gen olan onkojenin ürünü olduğu varsayıldı, ancak 1980'lerin sonunda p53'ün tümör baskılayıcı etkiye sahip olduğu ve insan kanserinde sıklıkla mutasyona uğradığı bulundu.^[1]

p53 Proteinin Yapısı Nasıldır?

p53 proteini, 393 amino asitten oluşan ve bir alanı transkripsiyon faktörlerini etkinleştiren dört birimden oluşan bir fosfoproteindir. Diğer alan, çekirdek alan olarak adlandırılan spesifik DNA dizilerini tanımaktan sorumludur. Diğer iki alan, proteinin tetramerizasyonundan (halka kapanmasından) sorumludur ve hasarlı DNA'yı (yanlış hizalanmış baz çiftleri veya tek sarmallı DNA gibi) tanır.

Science Direct

Arg175, Gly245, Arg248, Arg249, Arg273 ve Arg282'nin, merkezi çekirdek alanında çeşitli insan kanserlerinde bulunan mutasyon sıcak noktaları olduğu bulunmuştur.

Mutasyonlar ve Onkojenlerin Aktivasyonu

Kanser, vücuttaki hücrelerin kontrolsüz ve anormal büyümesidir. Mutasyonlar, hücrenin çoğalması nedeniyle tümör baskılayıcı genleri etkisiz hale getirerek kansere neden olan faktörlerden biridir ve sonuçta onkojenlerin aktivasyonuna yol açar.

Onkojenler, kontrolünü kaybetmiş protein kodlayan genlerdir ve aktive edildiğinde normal hücrelerin kontrolden çıkarak kanserli hale gelmesine neden olurlar. Tümör veya kanserli hücrelerde, mutasyona uğrarlar veya yüksek seviyelerde ifade edilirler.

Tümör baskılayıcı genlerin kaybı ve proto-onkojenden (mutasyonlar veya artmış gen ekspresyonu nedeniyle onkojene dönüşebilen, normal gen) onkojenlerin aktivasyonu, vücuttaki normal hücrelerin hayatta kalmasına ve çoğalmasına yol açan hücre döngüsünün bozulmasına yol açar. Mutasyonlar gibi faktörler, artmış protein ifadesi, kromozom anormalliği gibi gen çoğaltılması, kromozomal translokasyon ve proteinin artışı (mRNA stabilitesi), proto-onkogenden onkojen gelişimine katkıda bulunur.

İnsan Tümörlerinde En Sık Değişen Gen, p53 Proteinini Kodlayan TP53'tür!

İnsan genomundaki yaklaşık 22.000 genden TP53, karsinojenez (tümör oluşumu) sırasında en sık mutasyona uğramış olanıdır. TP53'ün tüm insan kanserlerinin yaklaşık %50'sinde mutasyona uğradığı düşünülmektedir.^[2] Bununla birlikte, skuamöz hücreli akciğer kanseri veya küçük hücreli akciğer kanseri, üçlü meme kanseri, yüksek dereceli seröz yumurtalık kanseri, skuamöz özofagus kanseri gibi belirli kanserlerin belirli alt tiplerinde TP53, vakaların en az %80'inde mutasyona uğramıştır. Buna karşılık TP53, erken evre lösemi, tiroid kanseri, retinoblastom, liposarkom, servikal kanser, renal berrak hücreli karsinom, testiküler germ hücre kanseri veya uveal melanomlar gibi malignitelerde nadiren mutasyona uğrar.^[3]

TP53 mutasyonlarının birincil sonucu, kanser gelişimi sırasında hücreleri yaşlanma ve apoptoz gibi doğal tümör baskılayıcı yanıtlardan mahrum bırakarak temel bir avantajı temsil eden vahşi tip p53 fonksiyonlarının kaybıdır.^[2]

Mutant p53: mutp53

p53 genindeki mutasyonlar, p53'ün tümör baskılayıcı fonksiyonlarını ortadan kaldırır. Bununla birlikte, birçok mutant p53 proteini, basitçe tümör baskılayıcı işlevlerini kaybetmemiş, aynı zamanda tümör hücrelerinin daha kötü huylu bir fenotipe ilerlemesine katkıda bulunan onkojenik özellikler kazanmıştır.^[4]

Doğal tip p53'ün tümör baskılayıcı aktivitelerinin bir kısmı, hücrenin oksidatif ve metabolik stres dahil olmak üzere hafif stres koşullarına uyum sağlamasına ve hayatta kalmasına yardımcı olma kabiliyetini içerir. Dikkat çekici bir şekilde, mutp53, doğal tipteki muadiline benzer şekilde tümör ile ilişkili stres koşullarına yanıt olarak tümör hücresinin hayatta kalmasını ve çoklu iç ve dış stres koşullarına (genotoksik, oksidatif ve proteotoksik stres, düşman tümör mikro ortamı) adaptasyonunu kolaylaştıran stres yanıt mekanizmalarını düzenler ve aktive eder.^[2]

Nature

Kanser Tedavisi İçin p53'ü Hedefleme

Şu anda, kanser tedavisi için p53'ü (hem vahşi tip hem de mutant formlar) hedeflemek için çok sayıda strateji mevcuttur. Mutant TP53'e sahip tümörler için, en umut verici stratejilerden biri, mutant proteinin vahşi tip benzeri özelliklere sahip bir forma yeniden aktivasyonunu teşvik etmektir. Öte yandan, yabani tip geni tutan tümörler için, en yaygın olarak araştırılan yaklaşım, yabani tip proteinin bozunmasını bloke etmeyi ve böylece hücresel yarı ömrünü uzatmayı içerir.^[3]

Mutant p53'ün Yeniden Aktivasyonu

Mutant p53, kanser tedavisi için hedef olarak birçok çekici özelliğe sahiptir. Örneğin mutant p53 kanser hücrelerinde birikirken, vahşi tip p53 normalde gerilmemiş normal hücrelerde düşük seviyelerde bulunur. Ancak mutant p53'ün hedeflenmesinin zor olduğu kanıtlanmıştır.

Kanser tedavisi için başarılı bir şekilde hedeflenen birkaç kanser sürücü onkoproteinin aksine, p53 enzimatik aktiviteden yoksundur ve bu nedenle düşük moleküler ağırlıklı katalitik inhibitörlerle bloke edilemez. Gerçekte, p53 geleneksel olarak “düzelmez” veya ilacı zor olarak kabul edilmiştir.

Mutant p53 ile kanser hücrelerinde p53 fonksiyonunun eski haline getirilmesinin tümör hücresi ölümünü indüklediği (başlattığı) gösterilmiştir. Bununla birlikte, bu tür ilaçların tanımlanması ve kullanımı, p53 işlevlerini geri yükleyebilecek veya yeniden etkinleştirebilecek araştırmalar için hala hazırlık aşamasındadır.^[1]