Kuduz Nedir? Kuduz Belirtileri Nelerdir? Kuduz Hangi Noktadan Sonra Tedavi Edilemez?

Kuduz; çoğunlukla enfekte bir hayvanın ısırması yoluyla bulaşan, insanlarda ve diğer memelilerde ensefalite (beyin iltihabına) neden olan, aşı yoluyla kolaylıkla önlenebilen ancak önlenmediği takdirde çok ölümcül olan, viral bir hastalıktır. Kuduz virüsü (Rabies lyssavirus), memelilerin merkezi sinir sistemini enfekte eder ve nihayetinde beyinde hastalık oluşmasına ve ölüme neden olur. Virüs, genellikle ısırıkları, sıyrıkları ve yaraları kontamine eden tükürük veya mukozal maruziyet yoluyla bulaşır. Ayrıca nakledilen nörolojik dokular (örneğin kornea) ve katı organlar yoluyla kuduz geçişi de belgelenmiştir.

Kuduzun ilk belirtileri; halsizlik veya rahatsızlık, ateş veya baş ağrısı dahil olmak üzere gribe benzer olabilir. Ayrıca ısırık bölgesinde rahatsızlık, karıncalanma veya kaşıntı hissi olabilir. Bu belirtiler günlerce sürebilir. Semptomlar daha sonra serebral disfonksiyon, anksiyete, konfüzyon ve ajitasyon şeklinde ilerler. Hastalığa yakalanma ile semptomların başlaması arasındaki süre genellikle 1-3 aydır ancak bu süre 1 haftadan az veya 1 yıldan fazla olacak şekilde değişebilir. Aradaki süre, virüsün merkezi sinir sistemine ulaşmak için periferik sinirler boyunca kat etmesi gereken mesafeye (dolayısıyla ısırığın vücuttaki konumuna) bağlıdır.

Hastalığın teşhisi, floresan antikor veya polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) testi gibi yöntemlerle yapılır. Virüse maruz kalma riski yüksek olan kişiler için koruyucu aşılama tavsiye edilir. Maruziyet sonrası hastalığın önlenmesi için alınacak önlemler, yara bakımını ve pasif ve aktif bağışıklamayı (immünoprofilaksiyi) içerir. Aşılama, derhal ve titizlikle uygulanırsa insan kuduzunu neredeyse her zaman önler. Semptomlar ortaya çıktığındaysa, tedavi durumundan bağımsız olarak sonuç hemen her zaman ölümdür; dolayısıyla tedavinin, kuduz şüphesi olduğu anda başlaması gerekir. Bir diğer deyişle, semptomlar başladıktan sonra uygulanacak tedavi genellikle sadece destekleyicidir.

Kuduz, her yıl Dünya çapında yaklaşık 59.000 civarında ölüme neden olmaktadır ve bunların yaklaşık %40'ı 15 yaşın altındaki çocuklardır. Kuduzdan kaynaklanan insan ölümlerinin %95'inden fazlası Afrika ve Asya'da meydana gelmektedir.

Patogenez

Hastalık, çoğu durumda, tükürük yoluyla bulaşıcı virüsü saçan kuduz hayvanların insanları ısırmasıyla bulaşır. Rabies lyssavirus isimli virüs, vücuda transdermal inokülasyon (yani yaralar) veya bulaşıcı materyalin (yani tükürük, beyin omurilik sıvısı, sinir dokusu, vb.) mukoza zarlarına veya cilt lezyonlarına doğrudan teması yoluyla girer. Kuduz virüsü, bütünlüğü bozulmamış sağlam cilde nüfuz edemez.

Virüs, vücuda girdikten sonra hücre reseptörlerine bağlanır. Virüsler çizgili kas hücreleri içinde çoğalabilir veya doğrudan sinir hücrelerini enfekte edebilir. Virüs, daha sonra retrograd aksoplazmik taşıma mekanizmaları yoluyla merkezi sinir sistemine geçer. Enfekte hayvana bağlı olarak hem motor hem de duyusal liflere tutunabilir.

Wikimedia Commons

Kuduz virüsü merkezi sinir sistemine ulaştığında hızlı virüs replikasyonu gerçekleşir ve üretilen çok miktarda virüs, sinir hücresi fizyolojisi üzerinde patolojik etkilere neden olur. Virüs, daha sonra merkezi sinir sisteminden periferik sinirler içindeki anterograd aksoplazmik akış yoluyla hareket eder ve örneğin tükürük bezlerinin salgı dokuları gibi komşu sinir dışı dokuların bazılarında enfeksiyona yol açar. Kuduz virüsü, klinik başlangıç sırasında vücuda geniş çapta yayılır. Enfeksiyöz virüsün tükürükte dökülmesiyle kuduzun enfeksiyon döngüsü tamamlanır.

Bulaşı (inokülasyon) takiben kuduzun beş aşaması vardır:

• Kuluçka (inkübasyon): Enfeksiyona maruz kalma ile semptomların başlangıcı arasındaki dönemdir. Günler veya yıllar sürebilir.
• Prodromal Dönem: Kuluçkadan sonra ve karakteristik enfeksiyon semptomlarının ortaya çıkmasından önceki dönemi ifade eder. Virüs bu aşamada çoğalmaya devam eder ve bu da vücudun bağışıklık tepkisini ve hafif, spesifik olmayan semptomları (gastrointestinal semptomlar, miyaljiler ve ateş gibi grip benzeri) tetikler.
• Akut Nörolojik Hastalık: Bu aşama, nörolojik semptomların ortaya çıktığı zamandır. Bunlar üç kategoriden birinde sınıflandırılır.
• Ensefalitik Form: En yaygın olan formdur ve vakaların yaklaşık %85'inde ortaya çıkar. Bu hastalar, sıvıları yutma gibi uyaranların bir sonucu olarak spazmların geliştiği su korkusu (hidrofobi) veya hava korkusu (aerofobi) sergileyebilir. Ensefalitik formda otonomik disfonksiyon, artmış derin tendon refleksleri, ense sertliği ve pozitif Babinski işareti bulma potansiyeli ile ajitasyon ve zihinsel değişiklikler meydana gelebilir. Sinir sisteminden bağımsız muayene bulguları taşikardi, takipne ve ateş olabilir.
• Paralitik Form: Felçli kuduz olarak da adlandırılan paralitik kuduz, insan vakalarının yaklaşık %20'inin oluşturur. Bu kuduz türü, ensefalitik formdan daha az dramatik ve genellikle daha uzun bir seyir izler. Isırık veya tırmalama bölgesinden başlayarak kaslar yavaş yavaş felç olur. Zayıflık ayırt edici bir özelliktir, ancak hastalarda aynı zamanda devam eden ateş ve mesane disfonksiyonu olabilir.
• Atipik Form: Kuduzun bu formunun klasik olmadığı kabul edilir ve nadirdir. Genellikle nöbetler ve daha derin motor ve duyusal semptomlarla ilişkilidir.
• Koma: Genellikle üçüncü evreden sonraki 10 gün içinde başlar.
• Ölüm: Kardiyopulmoner yetmezlik nedeniyle destekleyici bakım olmadan dördüncü evre başlangıcından sonra, çoğu hasta iki ila üç gün içinde ölür. Destekleyici tedaviyle bile neredeyse hiçbir hasta kuduzdan sağ kurtulamaz.

Isırıklar ve çizikler dışındaki bulaşma biçimleri nadirdir. Aerosol haline getirilmiş kuduz virüsünün solunması, potansiyel bir maruz kalma yoludur; ancak laboratuvar çalışanları dışında çoğu insan bir kuduz virüsü aerosolü ile karşılaşmaz. Kornea ve katı organ nakilleri yoluyla kuduz bulaşı kaydedilmiştir; ancak bunlar da çok nadirdir. Birçok organ tedarik kuruluşu, her bir donörün uygunluğunu değerlendirmek için prosedürlerine kuduz maruziyeti hakkında bir tarama sorusu eklemiştir.

J. T. Nettleship

Enfekte bir kişinin bir başkasını ısırması veya tükürük gibi vücut sıvılarının bir başkasının mukozasına teması teorik olarak insandan insana kuduz bulaştırabilir; ancak böyle bir vaka belgelenmemiştir. Kuduzlu bir kişiye dokunma veya bulaşıcı olmayan sıvı veya doku (idrar, kan, dışkı) ile temas gibi gündelik temas, enfeksiyon riski ile ilişkili değildir. Kuduz aşısı olan biriyle temas kuduza maruz kalma sayılmaz, enfeksiyon riski oluşturmaz ve temas sonrası önlem gerektirmez.

Kuduz virüsü, kuruduğunda ve Güneş ışığına maruz kaldığında bulaşıcı değildir. Farklı çevresel koşullar virüsün inaktif hale gelme hızını etkiler; ancak genel olarak virüsü içeren materyal kuru ise, virüs "bulaşıcı olmayan" olarak kabul edilir.

Belirti ve Semptomlar

Kuduz bulaşmış bir hastanın klinik sunumu, kuduz bir hayvandan bilinen bir ısırığın varlığı ile basit ve anlaşılır olabilir. Ancak ne yazık ki uzun bir kuluçka dönemi potansiyeli nedeniyle kuduza işaret eden bir öykü elde etmek zor olabilir.

Hidrofobi ve aerofobi, kuduz için patognomoniktir ve hastaların %50'sinde görülür. Su içmeye çalışmak veya yüze hava üflemek şiddetli gırtlak veya diyafram spazmlarına ve asfiksi (boğulma) hissine neden olur. Bu, hava yolu tahriş edici mekanizmaların şiddetli tepkisi ile ilgili olabilir; bir bakıcının veya aile ferdinin su içmeyi önermesi bile hidrofobik spazmı tetikleyebilir.

Kuluçka Dönemi

Kuduz virüsü bu dönemde bağışıklık sisteminden ayrılır ve herhangi bir antikor yanıtı görülmez. Enfekte birey bu süre boyunca asemptomatik kalır. Ortalama kuluçka süresi 20-90 gündür. Vakaların %90'ından fazlasında kuluçka süresi 1 yıldan azdır. Elinde bir çizik ile bulaş alan bir kişinin kuduz belirtileri geliştirmesi, kafasından ısırılan bir kişiye göre daha uzun sürebilir. Hasta, başından veya boynundan ısırılırsa veya birden fazla ısırık, derin yaralar veya büyük yaralar yoluyla bir bulaş alırsa, kuluçka süresi neredeyse her zaman 50 günden azdır. Enfekte hastalar, uzun kuluçka süresi nedeniyle maruziyeti hatırlamayabilir.

Prodromal Dönem

Bu dönem, virüsün ilk kez merkezi sinir sistemine girdiği ve hasar vermeye başladığı dönemdir. Prodormal dönem, ortalama 2 ila 10 gün sürer. Ateş ve grip benzeri hastalıklar da dahil olmak üzere spesifik olmayan semptomlar ve belirtiler gelişir. İnokülasyon yerinde (mikroorganizmaların dokuya iletildiği bölgede) parestezi (yanma, karıncalanma ve uyuşukluk gibi hisler), ağrı veya yoğun kaşıntı kuduz için patognomoniktir ve bu dönemde köpeklerle ilişkili kuduz vakalarının %30'unda ve yarasa ile ilişkili kuduz vakalarının %70'inde görülür. Bunlar, bireyin gösterdiği tek semptomlar olabilir. Olası diğer belirtiler aşağıdakileri içerebilir:

• Halsizlik,
• Anoreksiya,
• Baş ağrısı,
• Ateş,
• Titreme,
• Farenjit,
• Mide bulantısı,
• Kusma,
• İshal,
• Endişe,
• Çalkalama,
• İnsomni,
• Depresyon.

NPR

Akut Nörolojik Dönem

Bu dönem, gelişen merkezi sinir sistemi hastalığının nesnel belirtileri ile ilişkilidir; ancak koma başlayana kadar bilinç etkilenmez. Akut nörolojik dönem 2 ila 10 gün arasında sürer. Semptomlar büyük ölçüde ilk maruziyetin ne kadar şiddetli veya hafif olduğuna bağlı olarak değişebilir. Bu dönem kardiyorespiratuar arrest (kalp ya da solunum durması) ile sonuçlanabilir, yani hastalar hemen ölebilir veya ısırılan uzuvda felç gelişebilir.

Ensefalitik Form

"Öfkeli kuduz" olarak da adlandırılan ensefalitik kuduz, vakaların çoğunu oluşturur ve adından da anlaşılacağı üzere kuduzun bu türü şiddetli fiziksel ve nörolojik semptomlarla karakterizedir. Hastalarda ajitasyon, hiperaktivite, huzursuzluk, ısırma davranışı, konfüzyon veya halüsinasyonlar gelişir. Birkaç saat ila gün sonra, bu epizodik hale gelir ve yerini aklı başında ve iş birliğine dayalı davranışların olduğu sakin dönemler alır. Öfke epizodları, görsel, işitsel veya dokunsal uyaranlarla tetiklenebilir veya spontan olabilir ve 5 dakikadan az sürer.

Görülen diğer semptomlar aşağıdakileri içerebilir:

• Nöbetler,
• Hipersalivasyon (aşırı tükürük),
• Fasikülasyonlar (kas seyirmeleri),
• Ateş,
• Taşikardi,
• Hiperventilasyon (solunum hızı ve derinliğinin artması),
• Birbirinden farklı büyüklüklerde göz bebekleri,
• Hidrofobi,
• Aerofobi,
• Deliryum.

Paralitik Form

"Felçli kuduz" veya "apatetik kuduz" olarak bilinen paralitik form, vakaların yaklaşık %20'sini oluşturur. Hastaların ensefalitik forma kıyasla nispeten daha sessiz olduğu paralitik kuduz, maruziyet bölgesinden başlayıp dışa doğru genişleyerek kasların kademeli olarak zayıflamasına neden olur.

Paralitik kuduz başlangıçta klasik belirtilerin olmadığı artan alt motor nöron zayıflığı ile Guillain-Barré Sendromunu (GBS) taklit edebilir, bu nedenle ayırıcı tanı olarak düşünülmelidir.

Atipik Form

Atipik kuduz, en sık yarasa ısırıklarıyla ilişkilendirilen türdür. Hastalığın hem ensefalitik hem de paralitik formlarından semptomlar içerebilir. Semptomlardaki ve ciddiyetteki farklılıklar, genellikle bir vakanın kuduz olarak tanınmasını zorlaştırabilir.

Koma

Kuduz enfeksiyonu büyük beyin iltihabına neden olduğundan, semptomların başlangıcından itibaren yaklaşık 10 gün içinde koma başlar. Koma aşamasında hasta tepkisiz hale gelebilir ve buna ek olarak kötüleşen hidrofobi, uzamış apne ve solunum ve kardiyovasküler kollapsa yol açan jeneralize sarkık felç yaşayabilir. Hipoventilasyon ve metabolik asidoz baskındır. Akut solunum sıkıntısı sendromu yaygındır. Kan basıncında, kardiyak aritmilerde ve hipotermide geniş varyasyonlar ortaya çıkar.

Wikimedia Commons

Yoğun destekleyici bakım olmadan, komadan kısa bir süre sonra solunum depresyonu ve kardiyak arrest (kalp durması) meydana gelir. Yoğun destek ile yaşam 3 veya 4 ay uzatılabilir; ancak nihai son ölümdür.

Beyin biyopsisi veya serebral arteriyel akışın yokluğu ile beyin ölümünü belirlemek önemlidir, çünkü bazı nörolojik belirtiler (örneğin optik nevrit) yanlış bir şekilde beyin ölümünü düşündürebilir.

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Kuduz Virüsü

Kuduza, Mononegavirales takımından Rhabdoviridae familyası Lyssavirus cinsine ait negatif zincirli RNA virüsleri neden olur. Uluslararası Virüs Taksonomisi Komitesi'ne (ICTV) göre Lyssavirus cinsi, antinükleokapsid monoklonal antikor panelleri ile reaksiyonlarda genetik mesafe, immünolojik özellikler ve antijenik modeller gibi sınırlama kriterlerine dayalı olarak farklı virüs türlerine ayrılır. Lyssavirus türleri üç filogruba ayrıalabilir:

• Filogrup 1: Kuduz lyssavirus, Duvenhage lyssavirus, Avrupa yarasa lyssavirusleri (tip 1 ve tip 2), Bokeloh yarasa lyssavirus ve Avustralya yarasa lyssavirus'leri içerir. Ayrıca Aravan lyssavirus, Khujand lyssavirus ve Irkut lyssavirus Filogrup 1'in üyeleridir.
• Filogrup 2: Lagos yarasa lyssavirus, Mokola lyssavirus ve Shimoni yarasa lyssavirus'u içerir.
• Filogrup 3: Batı Kafkas yarasa lyssavirus, Ikoma lyssavirus ve Lleida yarasa lyssavirus'u içerir.

Kuduz virüsü (RABV), insan kuduz vakalarının büyük çoğunluğundan sorumludur. Bununla birlikte tüm lyssavirüsler, hem insanlarda hem de diğer memelilerde ayırt edilemeyen ölümcül ensefalite neden olabilir. Filogruplar içinde önemli bir serolojik nötralizasyon vardır, ancak filogruplar arasında çok sınırlı çapraz nötralizasyon tespit edilmiştir. Bu nedenle kuduz virüsü aşıları, genetik olarak farklı olan tüm lyssavirüslere karşı yeterli çapraz koruma sağlamayabilir.

Viral Yapı

Lyssavirüslerin RNA genomu 12 kilobaz uzunluğundadır, segmentlere ayrılmamıştır ve negatif polariteye sahiptir. RNA genomu 5 geni oldukça verimli bir sırayla kodlar: nükleoprotein (N), fosfoprotein (P), matris protein (M), glikoprotein (G) ve viral RNA polimeraz (L).

MDPI

Mermi şeklindeki lyssavirüs parçacık 100-300 nm uzunluğunda ve 75 nm çapındadır. İki yapısal ve işlevsel birimden oluşur. Konakçı hücreden gelen çift lipid tabakası, dış zarfı oluşturur. Hücre reseptörünü tanıyan ve bağlayan G-Protein trimerlerine karşılık gelen sivri uçlu çıkıntılarla kaplıdır. G-Protein, lyssavirüs patojenitesi ve bağışıklık tepkisinin indüklenmesi için esastır. Dahili ribonükleokapsid (RNP) sarmal yapıdadır ve protein N, polimeraz L ve onun kofaktör proteini P ile yakından ilişkili genomik RNA'dan oluşur. Ribonükleokapsid, sitoplazmada genom transkripsiyonunu ve replikasyonunu sağlar.

WHO

Matriks proteini M, ribonükleokapsid ve zarf arasında bir ara pozisyonda yer alır ve virüs tomurcuklanmasından ve mermi şeklindeki morfolojiden sorumludur.

Replikasyon

Kuduz virüsü zarfının konakçı hücre zarına füzyonu (adsorpsiyon) enfeksiyon sürecini başlatır. G proteini ve spesifik hücre yüzeyi reseptörlerinin etkileşimi söz konusu olabilir.

Adsorpsiyondan sonra, virüs konakçı hücreye nüfuz eder ve sitoplazmaya girer. Virionlar büyük endozomlarda (sitoplazmik veziküller) toplanır. Viral membranlar endozomal membranlarla birleşerek viral RNP'nin sitoplazmaya salınmasına neden olur. Lyssavirüsler doğrusal tek-negatif sarmallı bir ribonükleik asit (RNA) genomuna sahip olduğundan, virüs replikasyonuna izin vermek için haberci RNA'ların (mRNA'lar) kopyalanması gerekir.

Viral kodlu bir polimeraz (L geni), kuduz RNA'sının genomik sarmalını lider RNA'ya ve proteinlere çevrilen beş başlıklı ve poliadenilatlı mRNA'ya kopyalar. N, P, M, G ve L proteinlerinin sentezini içeren çeviri, sitoplazmada serbest ribozomlarda gerçekleşir. G protein sentezi serbest ribozomlarda başlatılsa da sentezin tamamlanması ve glikosilasyon (glikoproteinin işlenmesi), endoplazmik retikulum (ER) ve Golgi aparatında gerçekleşir. Lider RNA'nın N proteinine hücre içi oranı, transkripsiyondan replikasyona geçişi düzenler. Bu anahtar etkinleştirildiğinde, viral genomun replikasyonu başlar.

Viral replikasyonun ilk adımı, viral genomun tam uzunluktaki kopyalarının (pozitif sarmallar) sentezidir. Replikasyona geçiş gerçekleştiğinde, RNA transkripsiyonu "sürekli" hale gelir ve durdurma kodonları göz ardı edilir. Viral polimeraz, genomun 3' ucundaki tek bir bölgeye girer ve genomun tam uzunluktaki kopyalarını sentezlemeye devam eder. Kuduz RNA'sının bu pozitif şeritleri, viral genomun tam uzunluktaki negatif şeritlerinin sentezi için şablon görevi görür.

Birleştirme işlemi sırasında, N-P-L kompleksi, RNP çekirdeğini oluşturmak için negatif sarmallı genomik RNA'yı kapsüller ve M proteini, RNP'nin etrafında bir kapsül veya matris oluşturur. RNP-M kompleksi, plazma zarının glikoprotein ekleri içeren bir alanına göç eder ve M-proteini kıvrılmayı başlatır. M-RNP kompleksi, glikoprotein ile bağlanır ve tamamlanmış virüs plazma zarından tomurcuklanır. Merkezi sinir sistemi (CNS) içinde, plazma zarlarından tercihli viral tomurcuklanma vardır. Buna karşın tükürük bezlerindeki virüs, öncelikle hücre zarından asiner lümene tomurcuklanır. Tükürük bezine viral tomurcuklanma ve konakçı hayvanda virüsün neden olduğu agresif ısırma davranışı, yeni bir konağın viral enfeksiyon olasılığını en üst düzeye çıkarır.

Teşhis Yöntemleri

Davranış değişiklikleri veya yutma güçlüğü gibi kuduz için oldukça karakteristik hastalık belirtileri olsa bile, klinik gözlem ve muayene kuduzu ekarte edemez veya tanıyı doğrulayamaz ve dolayısıyla sadece kuduz şüphesine neden olabilir. Bu nedenle, Dünya Sağlık Örgütü ve Dünya Hayvan Sağlığı Örgütü (DHSÖ) tarafından önerilen standart laboratuvar testleri kullanılarak virüsün bazı spesifik bileşenlerinin tespiti, güvenilir bir kuduz teşhisi koymanın tek yoludur.

Beyin dokusu örneği, hem insanlarda hem de hayvanlarda ölüm sonrası teşhis için tercih edilmektedir. Hayvanlarda kuduzun intra-vitam teşhisi kesinlikle önerilmemekle birlikte, hastalığa sahip olduğundan şüphelenilen bir hastada enfeksiyonu doğrulamanın tek yolu budur. Şüpheli insan hastalarda intravitam tanı; tükürükte, innerve deri biyopsi örneklerinde veya saç köklerinde virüs veya Viral RNA'nın saptanmasına dayanır. Ancak virüsün tükürükte aralıklı olarak dökülmesi ve uygulanan yöntemlerin tanısal duyarlılığının değişken olması nedeniyle sadece pozitif sonuçlar geçerlidir.

Antijen Tespiti

Floresan antikor testi (FAT), hayvanlarda ve insanlarda kuduz için en yaygın kullanılan tanı testidir. Bu tat antijen tespitine dayanır ve hem DSÖ hem de DHSÖ tarafından kuduz teşhisi için altın standart olarak kabul edilir.

Kompozit bir beyin dokusu örneğinden hazırlanan izlenim yaymaları, kuduz önleyici serum veya floresein izotiyosiyanat ile etiketlenmiş globulin ile tedavi edilir. Kuduz virüsü antijeninin spesifik kümeleri, yansıyan bir ışık (olay ışığı) floresan mikroskobu kullanılarak floresanlarıyla saptanır. FAT doğru, hassas ve hızlıdır; sonuçlar genellikle numunenin alınmasından sonraki 1 ila 2 saat içinde elde edilebilir. Alternatif olarak, özellikle floresan mikroskopisinin mevcut olmadığı durumlarda, FAT ile benzer bir duyarlılık ve özgüllük ile doğrudan bir hızlı immünohistokimya testi (dRIT) geliştirilmiştir. İlke, dRIT'in streptavidin-biotin peroksidaz boyamasını kullanması dışında FAT'a benzer.

Saha koşullarında kuduz virüsü antijeninin hızlı tespiti için yanal akış cihazları (LFD'ler) geliştirilmiştir, ancak bunlar test özellikleri (duyarlılık ve özgüllük) açısından beklentileri yalnızca kısmen karşılamaktadır. Önerilen testlerin kullanımına yönelik kaynakların eksik olduğu gözetim durumlarında faydalı olabilmeleri için uluslararası standartlara göre doğrulanmaları gereklidir.

Replikasyonun Tespiti

Diğer mevcut teknikler grubu, virüsün canlı substratlar (örneğin hücreler) üzerindeki replikasyonunu tespit etmeyi amaçlar. FAT/dRIT'deki kesin olmayan sonuçları doğrulamak ve virüs türünün karakterizasyonu için virüs izolasyonu gerekli olabilir. Nöroblastom hücrelerinde kuduz virüsü genellikle sitopatik etki olmadan çoğalır, kuduz virüsünün varlığını doğrulamak için bir kez daha FAT kullanmak gereklidir.

Kafa içi uygulamadan sonra, kuduz farelerde nispeten tipik olan ancak FAT ile teyit edilmesi gereken klinik belirtilere neden olur. Hücre kültürü fare aşılama testi kadar duyarlı olduğundan ve canlı hayvan kullanımını ortadan kaldırdığı, daha ucuz ve daha hızlı sonuç verdiği için fare aşılama testlerinin yerini alacak laboratuvarlarda hücre kültürü üniteleri kurulmalıdır.

Virüs RNA'sının Tespiti

Ters transkriptaz (RT) polimeraz zincir reaksiyonu (PCR), virüs genomunun (viral RNA) belirli bir parçasını büyütmek için kullanılır. Daha yakın zamanlarda, duyarlılığı artırmak ve sonuçları daha da hızlı almak için gerçek zamanlı PCR geliştirilmiştir. Bu teknikler en yüksek hassasiyet seviyesine sahiptir.

RT-PCR, doğrulayıcı bir test olarak kullanılabilir ve özellikle insanlarda intravitam teşhisi için yararlıdır. Standardizasyon ve çok sıkı kalite kontrol gerektirir. PCR, yanlış pozitif veya yanlış negatif sonuçlar üretebileceğinden yalnızca diğer geleneksel tekniklerle birlikte kullanılmalıdır.

Serolojik Testler

Serolojik testler, insanlarda ve hayvanlarda kuduz enfeksiyonlarının teşhisi için uygun değildir; çünkü serumdaki virüse özgü antikorlar klinik belirtiler başladıktan sonra ortaya çıkma eğilimi gösterir. Esas olarak insan ve hayvan kuduz aşılarına karşı bağışıklık tepkisini değerlendirmek için kullanılırlar.

Altın standart, virüs nötralizasyon testidir. Virüs nötralize edici antikor titreleri, doğrudan koruma düzeyine karşılık gelir. Virüs nötralizasyon testleri ayrıca uluslararası ticaret ve evcil hayvanlarla seyahat için öngörülen testlerdir. Hem FAVN (Floresan Antikor Nötralizasyon Testi) hem de RFFIT (Hızlı Floresan Odak İnhibisyon Testi), virüs nötralize edici antikorların titresinin belirlenmesi için onaylanmıştır.

ELISA'lar, canlı kuduz virüsünü işleme gereksinimini ortadan kaldıran hızlı bir serolojik test sağlar. Bu testler, özellikle kuduz virüsü glikoproteini ve nükleoproteini olmak üzere kuduz virüsü antijenlerine spesifik olarak bağlanabilen antikorları tespit eder.

Histolojik İnceleme

Biyopsi veya otopsi dokularının histolojik incelemesi, rutin yöntemlerle test edilmemiş kuduz şüphesi olmayan vakaların teşhisinde zaman zaman faydalıdır. Kuduz virüsü ile enfekte hayvanlardan alınan beyin dokusu hematoksilen ve eozin gibi histolojik bir leke ile boyandığında, eğitimli bir mikroskopist tarafından ensefalomiyelit kanıtı tanınabilir. Bununla birlikte bu yöntem kuduza özgü değildir ve kuduz için tanısal olarak kabul edilmez.

Mevcut tanı yöntemleri bulunmadan önce, bu yöntem ve klinik vaka öyküsü kullanılarak kuduz tanısı konulmaktaydı. Aslında kuduz enfeksiyonunun önemli histopatolojik özelliklerinin çoğu (hastalığın neden olduğu doku değişiklikleri) 19. yüzyılın son çeyreğinde tanımlanmıştır. Louis Pasteur'ün kuduz aşısı ile ilgili başarılı deneylerinden sonra, bilim insanları kuduz virüsünün patolojik lezyonlarını belirleme konusunda motive olmuşlardır.

Beyin dokusunda ve meninkslerde kuduz ensefalomiyelitinin histopatolojik kanıtı aşağıdakileri içerir:

• Mononükleer sızma,
• Lenfositlerin veya polimorfonükleer hücrelerin perivasküler iltihaplanma,
• Lenfositik odaklar,
• Gliyal hücrelerden oluşan babes nodülleri,
• Negri cisimciği.

İmmünohistokimya

İmmünohistokimya (IHC) testleri, formalinle sabitlenmiş dokularda kuduz virüsü antijeninin saptanması için duyarlı ve spesifik yöntemlerdir. Formalinde sabitlenen dokular önce rutin histolojik yöntemlerle işlenmeli, parafine gömülmeli ve formalinle sabitlenmiş parafine gömülü slaytlara bölünmelidir. Kuduz virüsü antijeni, spesifik anti-kuduz monoklonal veya poliklonal antikorlar kullanılarak tespit edilir. IHC testi, hematoksilen ve eozin ve Sellers boyaları gibi histolojik boyama yöntemlerinden daha duyarlı ve spesifiktir.

Elektron Mikroskobu

Virüslerin üst yapısı elektron mikroskobu ile incelenebilir. Bu yöntem kullanılarak virüslerin yapısal bileşenleri ve inklüzyonları detaylı olarak gözlemlenebilir. Kuduz virüsü, Rabdovirüs ailesindendir. Elektron mikroskobu ile bakıldığında Rabdovirüsler mermi şeklinde parçacıklar olarak görülür.

Wikimedia Commons

Amplifikasyon Yöntemleri

Küçük miktarlarda kuduz virüsü içeren numunelerin rutin yöntemlerle kuduz pozitif olduğunu doğrulamak zor olabilir. Hücre kültürlerinde virüs izolasyonu, virüs hücre kültürlerinde çoğaldığı için virüs konsantrasyonunu arttırır. Fare nöroblastom hücreleri ve bebek hamster böbrek hücreleri, hayvanlar kullanılmadan kuduz virüsünün amplifikasyonu için mükemmel bir ortam sağlar.

Kuduz virüsünün nükleik asit kısmını büyütmeye yönelik başka bir yöntem, biyokimyasal teknikleri kullanır. Bu prosedürle kuduz virüsü RNA'sı, DNA kopyaları olarak enzimatik olarak amplifiye edilebilir. Kuduz RNA'sı, ters transkriptaz (RT) kullanılarak bir DNA molekülüne kopyalanabilir. Kuduzun DNA kopyası daha sonra polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanılarak amplifiye edilebilir. Bu teknik, dFA sonuçlarını doğrulayabilir ve tükürük ve cilt biyopsi örneklerinde kuduz virüsünü tespit edebilir.

Cilt Biyopsisi

Ense derisi biyopsisi, ilk hafta boyunca kuduz enfeksiyonunun en güvenilir testidir. İmmünofloresan antikor boyaması için ense derisi punch biyopsisinin sonuçları ilk hafta içinde %50 pozitiftir.

Periferik sinirleri olan kıl köklerinin bulunduğu ense bölgesinden deri biyopsi örnekleri alınmalıdır. Önerilen örnekleme alanı, yüksek saç yoğunluğuna sahip kolay erişilebilir bir alan olan ensenin üst kısmıdır. Viral nükleokapsidler, saç köklerinin etrafındaki sinir uçlarında bulunur. Mevcut test yöntemleri arasında donmuş kesitlerde floresan antikor testi (FAT) bulunur, ancak en az duyarlı olanıdır. Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezi %86'ya kadar daha yüksek hassasiyet için FAT testi kullanılıyorsa saç köklerinin etrafındaki kuduz nükleokapsid inklüzyonlarını saptamak için 5 ila 6 mm tam kalınlıklı cilt biyopsilerinde en az 20 bölümün incelenmesini önermektedir.

Biyopsi zamanlaması sonucu etkiler: Hastalığın başlangıcından sonraki ilk 4 günde %82 olan duyarlılık, enfeksiyondan sonraki 5 ila 8 gün arasında %60'a düşer. RT-PCR tahlilleri çok daha yüksek bir duyarlılığa sahiptir, ancak N genine yönelik PCR, L polimeraz genini hedefleyen RT yarı yuvalanmış PCR kullanılarak %98'den fazla çok yüksek bir duyarlılığa kıyasla daha düşük bir duyarlılığa (%70) sahiptir.

Vücut Sıvısı

Kuduz teşhisi için tükürük, omurilik sıvısı, gözyaşı ve dokular gibi salgıların ve biyolojik sıvıların laboratuvar testleri kullanılabilir. Pozitif bir sonuç kuduz belirtisidir, ancak negatif bir sonuç enfeksiyon olasılığını sıfırlamaz.

Tükürük örnekleri, viral izolasyon kullanarak kuduz virüsünü saptamak için veya daha yaygın olarak RT-PCR kullanarak viral RNA'yı saptamak için kullanılmaktadır. Tükürük örneği toplamanın zamanlaması, moleküler tanı verimini büyük ölçüde etkiler. Virüs tespitinin duyarlılığı semptomların başlamasından sonraki ilk 2 ila 3 gün içinde en yüksektir ve 2. günden 7. güne, hatta daha sonraya kadar sabit kalır.

Testlerin Doğruluğu

Virüs izolasyon yöntemlerine kıyasla yüksek duyarlılığı ve özgüllüğü nedeniyle direkt floresan antikor testi (DFA) kuduz için “altın standart” tanı yöntemidir ve uluslararası, ulusal ve eyalet sağlık laboratuvarları tarafından titizlikle değerlendirilmiştir. DFA testi şu anda Amerika Birleşik Devletleri'ndeki hayvanlarda rutin kuduz tespiti için önerilen tek tanı yöntemidir.

Klinik hastalık sırasında, tükürükte aralıklı olarak milyonlarca viral partikül bulunabilir. Teoride, üretken bir enfeksiyona neden olmak için yalnızca tek bir kuduz parçacığı veya virion yeterlidir. Tek bir virionun kütlesinin yaklaşık 221 bin kilodalton olduğu tahmin edilmektedir. Bu miktarın küçük bir kısmı, tek bir viryonun kütlesinin %2'sinden daha azını oluşturan viral RNA'yı içerir.

Canlı hayvanlar üzerinde önerilen herhangi bir kuduz testinin, çok küçük miktarlarda protein veya nükleik asit tespit etmek için aşırı derecede hassas olması gerekir. Ek olarak, tükürükte viral dökülme tutarsız olduğundan kuduz virüsü atılımının kaçırılmadığından emin olmak için farklı zamanlarda birkaç tekrar testi gerekecektir. Örneğin, bir testin mikrogram (gramın 1.000.000'de biri) aralığında virüsü tespit etmekle sınırlı bir duyarlılığı varsa, bir numunede 2 milyardan fazla kuduz virionunun bulunması gerekir.

Ayırıcı Tanı

Kuduz ayırıcı tanısında dikkate alınması gereken durumlar şunlardır:

• Ensefalitin diğer bulaşıcı nedenleri,
• Guillain-Barré Sendromu,
• Botulizm,
• Tetanos,
• Transvers Miyelit,
• Serebrovasküler Kaza,
• Psikoz,
• Kafa içi kitle,
• Epilepsi,
• Atropin Zehirlenmesi,
• Creutzfeldt-Jacob Hastalığı,
• Atropin benzeri bileşiklerle zehirlenme,
• Psödohidrofobi (kuduz korkusu nedeniyle hayvan ısırıklarına karşı histerik reaksiyon).

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

Yara bakımı, kuduza maruz kalan herhangi bir bireyin tedavisinde ilk adımdır. Tek başına uygun yara bakımının bile bulaştan sonraki üç saat içinde başlatılırsa neredeyse %100 etkili olduğu kaydedilmiştir.

Hasta bir ısırık ile başvurduğunda, yara derhal sabun ve su ile temizlenmeli ve tükürüğü çıkarmak için iyice yıkanmalıdır; bu işlem en az 10 dakika sürmelidir. Yabancı cisim (örn. kırık diş) için debridman ve dikkatli araştırma önemlidir. Yarayı iyice temizledikten sonra benzalkonyum klorür veya povidon-iyodin gibi bir virüsidal ajanın uygulanması tavsiye edilir. Genel olarak, yara sıvılarının drenajına izin vermek ve enfeksiyonu önlemek için yaralar sekonder iyileşmeye bırakılmalıdır. Sekonder (ikincil) yara iyileşmesi, yara kenarlarının tam birleştirilemediği için dikilemediği, yarada doku kaybı olan iyileşme şeklidir.

Kuduz semptomları geliştikten sonra kuduz aşısı ve immün globülin verilmesinin daha hızlı kötüleşmeye neden olabileceğine dair kanıtlar vardır.

Kuduz ile uyumlu bir hastalığı olan bir hasta için, yoğun bakım desteği olan ve zamanında teşhis çalışması yapabilen bir üçüncü basamak bakım merkezine nakledilmesi esastır.

Kuduz hastalarında yaralar genişse veya yüz ve ellerdeyse, kan kaybı varsa, cerrahi onarım gerekiyorsa veya enfeksiyon meydana gelirse yatarak tedavi gerekli olabilir.

Temas Öncesi Profilaksi veya Bağışıklama

Veteriner hekimler, veterinerlik öğrencileri, mağaraları düzenli olarak keşfeden veya yürüyüş yapan kişiler, kuduz virüsüne maruz kalma riski olan veya kuduz için yüksek riskli olduğu düşünülen numuneleri işleyen laboratuvar çalışanları ve kuduzun önemli bir sorun olduğu ülkeleri ziyaret eden kişiler için ön maruziyet, aktif profilaksi veya bağışıklama önerilir.

CDC ve DSÖ, temas öncesi "güçlendirici" profilaksi için 0 ve 3. günlerde intramüsküler veya intradermal olarak 2 doz hücre kültürü aşısı önermektedir. Amerika Birleşik Devletleri'nde, CDC kuduza maruziyet sonrası profilaksiyi yalnızca intramüsküler hücre kültürlü aşılarla önermektedir; intradermal formülasyonlar ABD'de kullanım için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmamıştır.

Amerika Birleşik Devletleri dışında maliyet ve aşı arzının sınırlayıcı faktörler olduğu bölgelerde, intramüsküler rejimlerine alternatifler daha uygun olabilir. Ek olarak, kuduzun endemik olduğu bazı ülkelerde kuduz aşısı norm olabilir ve anamnestik yanıt etkili alternatif dozlamaya izin verebilir. 1998 yılında Dünya Sağlık Örgütü, insan diploid hücre aşısı (HDCV), saflaştırılmış civciv embriyo hücre aşısı ve saflaştırılmış ördek embriyo hücre aşısının intradermal kullanımı için kılavuzlar ve ABD dışında sıklıkla kullanılan kimlik rejimlerini içeren güncellenmiş temas sonrası profilaksi kılavuzları yayınlamıştır.

Booster bağışıklama; kuduz için sürekli risk altında olan veya sık sık riske giren, periyodik kuduz antikor testinden geçmesi gereken ve RFFIT (Hızlı Floresan Fokus İnhibisyon Testi) sonuçlarına göre 1:5 seyreltiden daha az serum kuduz titresi olan kişiler için önerilir.

Hayvan Isırıklarına Temas Sonrası Yaklaşım

Daha önce belirtildiği gibi, ısırık anında yıkama ve yara debridmanının yanı sıra yaranın 10 dakikadan daha uzun süre dikkatli bir şekilde temizlenmesi önemlidir. Genellikle yaralar sekonder iyileşme için bırakılır. Antibiyotik profilaksisi düşünülmelidir.

Daha önce kuduza karşı aşılanmamış herhangi bir kişiye 20 IU/kg dozunda (yetişkinler ve çocuklar için) HRIG (İnsan Kuduz İmmünoglobülin) uygulanmalıdır. Dozun mümkün olduğu kadar çoğunu yaralanma bölgesine ve geri kalanını gluteal bölgeye (kalça kasları) derin bir intramüsküler enjeksiyon olarak uygulanmalıdır. HRIG, hasta değerlendirme için geldiğinde hemen mevcut değilse ilk aşı dozundan 7 gün sonrasına kadar uygulanabilir.

At kuduz immünoglobulini diğer ülkelerde mevcut olabilir. Saflaştırılmış formda ise minimal yan etkiler oluşur. Ancak saflaştırılmazsa serum hastalığına ve anafilaksiye neden olabilir. Rekombinant monoklonal kuduz antikoru, daha yüksek nötralize edici aktivite, viral hedef için daha fazla spesifiklik, daha standart bir ürün ve daha düşük yan etki profili avantajlarıyla Amerika Birleşik Devletleri dışında geliştirilmiş ve lisanslanmıştır.

Temas sonrası profilaksi için tüm aşıların dozları bebeklerde deltoid veya üst dış uylukta 1 mL IM'dir.

Bu aşılara ve immünoglobuline karşı hafif lokal ve sistemik advers reaksiyonlar gelişebilir; ancak bunlar genellikle destekleyici bakım, antihistaminikler ve antienflamatuar ilaçlarla tedavi edilebilir. Lokal ağrı, kızarıklık, baş ağrısı, bulantı ve karın ağrısı oluşabilir. Profilaksi gerekliyse hafif yan etkiler nedeniyle tedavi ertelenmemeli veya sonlandırılmamalıdır.

Semptom Başlangıcından Önce Temas Sonrası Profilaksi veya Bağışıklama

Kuduz; semptomlarının başlangıcından önce optimum sonuçlar, hızlı ve güçlü bir yara temizliği, immünoglobülin ile pasif bağışıklama ve kuduz aşısı ile aktif bağışıklama gerektirir. Çocuklar kısa boyları nedeniyle yüzlerinden, vücudunun üst kısmından ve ellerinden ısırılarak geniş yaralara maruz kalırlar. Bu yaralar kapsamlı debridman ve yatarak tedavi gerektirebilir.

İmmünoglobulin ve aşı aynı şırınga ile veya aynı bölgeye uygulanmamalıdır. Antikor yanıtını azaltılabileceğinden aşı gluteusa uygulanmamalıdır. Pasif immünoglobülin, aşı koruyucu antikor ortaya çıkarana kadar 1-2 hafta koruma sağlar.

Hastaya daha önce kuduz aşısı yapılmamışsa, durumu bilinmiyorsa veya son aşısının üzerinden 5 yıldan fazla zaman geçmişse kuduz aşısı ve immünoglobülin uygun dozajlarda uygulanmalıdır.

Dünya Sağlık Örgütü, etkinliği düşürmeden maliyeti ve yedek aşı dozlarını azaltmak için daha önce aşılanmamış bireyler için PEP kılavuzunu revize etmiştir. ABD dışındaki kuduz PEP'i için şu anda tavsiye edilen kılavuz, tercih sırasına göre aşağıdakileri içermektedir:

• 0, 3 ve 7. Günlerde iki bölgeli intradermal aşı uygulaması,
• 0, 3, 7. Günlerde tek bölge IM aşı uygulaması ve 14 ve 28. Günler arasında dördüncü doz,
• 0. Günde iki bölgeli IM aşı uygulaması ve 7. ve 21. Günlerde tek bölge IM aşı uygulaması.

Kuduza yönelik ampirik tedavi; mümkün olduğunda türler için viral bulaşma dönemlerinin bilinip bilinmediği, hayvanın geçmişi ve kuduza maruz kalma riski ve yerel epidemiyoloji dikkate alınarak yerel halk sağlığı önerilerine göre yönlendirilmelidir. Kuduzun bir risk olduğu çoğu ortamda, hayvanın gözaltında olup olmadığına ve gözlenmesine bakılmaksızın profilaksi başlatılmalıdır. Hayvan 10 gün içinde kuduz geliştirmezse veya öldükten sonra kuduz olmadığı tespit edilirse profilaksi kesilebilir.

K-nika

Bazı ülkeler ve ABD topraklarındaki sınırlı alanlar "kuduzsuz" olarak kabul edilir ve herhangi bir profilaksi uygulanmaz. Köpeklerde, kedilerde ve dağ gelinciklerinde ortalama kuduz hastalığı süresi 10 günden azdır ve tükürükte viral dökülme, hastalık ve ölümün başlamasından sonraki birkaç gün içinde meydana gelir.

Hamilelik, fetüsün ve annenin hayatını korumak için garanti edilen kuduza karşı temas sonrası profilaksi için bir kontrendikasyon değildir. Maruziyet sonrası profilaksi ile ilişkili herhangi bir olumsuz gebelik sonucu belgelenmemiştir. Anneden fetüse bulaşma tanımlanmamıştır ve virüsün yayılması hematojen değildir; bu nedenle ne kuduza maruz kalma ne de annede teşhis, gebeliğin sonlandırılması için bir neden değildir.

Kuduz Aşısı, Virüse Maruz Kaldıktan Sonra Nasıl Çalışıyor?

Normalde aşıların, bir patojene maruz kalmadan önce uygulanması gerekir; böylece savunma sisteminin o patojeni tanımaya vakti olur ve ilerleyen dönemde o patojenle (örneğin virüs ya da bakteriyle) karşılaşacak olursa hızlı bir şekilde tepki verebilir. Kuduz tehdidinin yüksek olduğu yerlerde yaşayan kişilerin (veya bu bölgelere seyahat edeceklerin) koruyucu bir önlem olarak aşılanması önemlidir.

Ancak bazı özel durumlarda, özellikle de patojenin vücut içindeki ilerleyişi, aşının vücuda direnç kazandırma hızından daha düşükse, patojene maruz kaldıktan sonra bile aşı olmak işe yarayabilir. Kuduz da bu şartları sağlayan niteliktedir: Kuduz virüsü sinir sistemi boyunca, görece yavaş bir şekilde ilerlediği için, kana enjekte edilen kuduz aşısı, virüsün kendisinden daha hızlı bir şekilde savunma sistemini uyararak gerekli antikorların üretimini sağlayabilir. Böylece virüs yeterli yayılıma erişene kadar, savunma sistemi ihtiyaç duyduğu direnci sağlamış olur.

Semptom Başlangıcından Sonra Tıbbi Tedavi

Semptomatik kuduz ayakta tedavi ortamında yönetilemez. Semptomatik kuduz hastaları için mevcut tek tedavi yoğun kardiyopulmoner destekleyici bakımdır. Kuduz aşısı ve HRIG uygulaması bu noktada etkisizdir, çünkü CNS antikorları monte etmek için hümoral immün mekanizmalara sahip değildir ve inflamasyon, B lenfositlerinin kan-beyin bariyerini geçmesine ve bir savunma oluşturmasına izin vermek için yetersizdir. Hayvan çalışmalarında, kuduz immünoglobulini “erken ölüm” ile ilişkilendirilmiştir; HRIG'nin insanlarda da erken ölüm riski oluşturabileceği ve bundan kaçınılması gerektiği öne sürülmüştür.

Bununla birlikte, kuduzun yönetimi konusunda güncel bir bilimsel fikir birliği olmadığı ve yönetimin semptomatik olduğu unutulmamalıdır. Terapötik koma artık önerilmemektedir ve sedasyon, spazmların rahatlığı ve yönetimi için gerekli olanla sınırlandırılmalıdır. Nimodipin serebrovasküler spazm için kullanılabilir ancak ciddi hipotansiyona neden olabilir.

Tedaviden bağımsız olarak semptomatik kuduz, kardiyak aritmi ve hipotansiyona yol açan otonomik disfonksiyon ile neredeyse her zaman ölümcüldür. Ribavirin, interferon, ketamin ve immünomodülatör tedaviler dahil kombinasyon tedavilerinin kullanımı, araştırma protokolleri kapsamında gelecekteki vakalarda düşünülebilir.

Ekim 2004'te Wisconsin'de, genç bir kızın öncesinde aşılama veya maruziyet sonrası profilaksi olmadan hayatta kalması, kuduza karşı hayatta kalan ilk insan vakası olarak büyük bir ilgi görmüştü. Kıza ribavirin, amantadin ve ketamin-midazolamın neden olduğu komadan oluşan bir rejim verilmişti. Bununla birlikte, bu terapi sonraki birkaç vakada tekrarlanabilir olmamıştır ve doğrulanmamıştır ve artık tavsiye edilmemektedir. Ayrıca, bu vaka durumunda izole edilen yarasa kuduz virüsü, insan kuduz vakalarının çoğundan sorumlu olan köpek veya diğer varyantlardan daha az nörovirülent olabilir.

İnsan kuduzlarının nadir olması, tedavilerin zamanında test edilmesini engellemektedir. Kuduz immünoglobulin, kuduz aşısı ve interferon gibi immünomodülatör tedaviler, denemelerdeki sonuçları değiştirmemiştir.

Genellikle lokal aşı reaksiyonlarının veya serebral ödemin tedavisinde endike olan steroidler, hayvan çalışmalarında artan mortalite nedeniyle ve aşıya yanıtı azalttıkları için kontrendikedir.

Kuduz ile uyumlu bir hastalığı olan bir hasta için zamanında teşhis çalışması önemlidir. Mümkün olduğunda, üst düzey yoğun bakım desteği ve kuduzla mücadele konusunda bilgili klinisyenlere sahip üçüncü basamak bir bakım merkezine transfer en uygunudur.

Medikasyon

Kuduz semptomlarının başlangıcından önce pasif ve aktif bağışıklamalar, tam gelişmiş kuduza ilerlemeyi önlemede etkilidir.

Pasif Bağışıklama Ajanları

Kuduz immünoglobulini, daha önce kuduza karşı aşılanmamış kişiler için kuduza maruz kalma sonrası rejiminin bir parçası olarak önerilir. Aşı ve antiserum asla aynı uzva enjekte edilmemelidir.

Amerika Birleşik Devletleri'nde pasif aşılama, aşılanmış insan donörlerin serumlarından toplanan HRIG'nin uygulanmasından oluşur. Gelişmekte olan ülkelerde at kuduz immünoglobülini (ERIG) bazen kullanılır, ancak yan etki insidansı daha yüksektir. ERIG artık büyük ilaç firmaları tarafından üretilmemektedir. Daha küçük ilaç firmaları tarafından üretildiğinde ise kalitesi garanti edilemez. Yeni nesil saflaştırılmış ERIG preparatları araştırılmaktadır.

İnsan kuduz virüsüne özgü monoklonal antikor preparatları, teorik olarak anafilaksi olasılığını azaltmak için geliştirilmektedir.

Maliyet nedeniyle ERIG ve HRIG, kuduzun Amerika Birleşik Devletleri'ndekinden daha yaygın olduğu gelişmekte olan Dünya'nın büyük bir bölümünde kolayca bulunamamaktadır. HRIG, aşılama başladıktan sonra yalnızca bir haftadan uzun bir süre sonra mevcutsa aktif bir antikor yanıtı çoktan başladığı için muhtemelen gereksizdir.

Kuduz immün globülini, insan (RIG) (HyperRAB S/D, KedRab, Imogam Rabies-HT)

HRIG 1975'ten beri lisanslıdır ve selefi ERIG'den farklı olarak önemli yan etkiler, anafilaksi veya serum hastalığı ile ilişkili değildir. Saflaştırılmış ERIG, maliyet veya bulunabilirlik nedeniyle bazı gelişmekte olan ülkelerde hala kullanılmaktadır ve genellikle küçük reaksiyonları içeren %0.8-6'lık bir yan etki oranı ile ilişkilidir. HRIG, viral hepatit veya HIV bulaşması ile ilişkili değildir. Deneysel olarak maruz kalma yerinde HRIG infiltrasyonu, IM uygulamasından daha koruyucudur. Mevcut öneri, mümkünse tüm dozun bölgenin içine ve çevresine infiltre edilmesi ve kalan solüsyonun gluteusa intramüsküler olarak uygulanmasıdır.

Isıl işlem görmüş ve soğuk alkolle fraksiyone edilmiş immünoglobulin, insan diploid hücreli kuduz aşısı ile aşılanmış bireylerden alınan havuzlanmış insan plazmasından elde edilir.

Stabilize, kullanıma hazır bir enjeksiyon solüsyonu (KedRab) da mevcuttur.

Kuduz Aşıları

Bu ajanlar, aktif bir bağışıklık tepkisini indükleyerek bağışıklığı destekler. İki tür kuduz aşısı üretilmiştir: hücre kültürü aşıları ve sinir dokusu aşıları.

Dünya çapında gelişmekte olan ülkelerde sinir dokusu aşıları, kuduz profilaksisi için en yaygın kullanılan tür olmuştur. Otoimmün CNS hastalığına neden olabildikleri ve nörolojik reaksiyonlar oluşturabildikleri için tehlikelidirler; ayrıca çoklu enjeksiyon gerektirirler ve her zaman etkili olmazlar. DSÖ, sinir dokusu kuduz aşılarının kesilmesini tavsiye etmiştir.

İki tip sinir dokusu aşısı mevcuttur: Semple tipi (STV) ve emziren fare beyin aşısı (SMBV). STV, yetişkin hayvan sinir dokusunda hazırlanan inaktive edilmiş virüsten elde edilir. Ucuzdur ve üretimi nispeten kolaydır. SMBV, az miktarda miyelin içeren olgunlaşmamış fare beyin dokusu üzerinde kültürlenir.

SMBV ve STV gelişmekte olan dünyada yaygın olarak kullanıldığı için, bazı ülkelerde hayvan ısırıklarına maruz kalan ABD'li gezginlere uygulanan aşılardır. Endemik bölgelere giden ABD'li gezginlerin yolculuk programı yeterli risk gösteriyorsa, seyahat öncesi kuduz aşısı ile hücre kültürü aşısı almaları tavsiye edilir.

Hücre kültürlü kuduz aşıları, denemelerde gösterilen etkinlikten ve yüksek düzeyde immünojenisiteden yararlanır. Bu, rasyonel bir dozlama programına izin verir ve hücre kültürlü aşılar referans standart olarak kabul edilir. Bu aşıların dezavantajı ise üretim maliyetidir.

Müddet Tahminleri (Prognoz)

Kuduzun klinik belirtileri ortaya çıktığında, hastalık neredeyse her zaman ölümcüldür ve tedavi tipik olarak destekleyicidir. 2021 itibariyle, klinik kuduzdan 20'den az insan sağ kurtulabilmiştir.

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

Küresel olarak insan kuduzları, özellikle hastalık yükünün orantısız bir şekilde düştüğü ve ölüm oranının önemli derecede olduğu Afrika ve Asya'daki kaynakları sınırlı ülkelerde ihmal edilen bir zoonoz olarak kabul edilir. Kuduzun endemik olduğu bir ülkede her 10-20 dakikada bir birinin kuduzdan öldüğü ve ölümlerin %40-50'sinin 15 yaşından küçük çocuklarda gerçekleştiği tahmin edilmektedir. Küçük boyutları ve evcil ya da serbest dolaşan köpeklerle sık etkileşimleri nedeniyle çocukların sadece uzuvlarından değil, aynı zamanda kafalarından da ısırılma riski daha yüksektir, bu da daha kısa kuluçka sürelerine yol açar. Bu nedenle, endemik ülkelerde kuduz ihmal edilmiş bir pediatrik hastalık olarak kabul edilmelidir.

Nature

Önlem Yöntemleri

Yüksek ölüm oranı nedeniyle kuduz enfeksiyonunun önlenmesi son derece önemlidir. Bu konuda yapılabilecekler aşağıdakileri içerebilir:

• Köpeklerde Kuduzun Ortadan Kaldırılması: Herhangi bir hayvandan kaynaklanan herhangi bir yaralanma veya ısırığın hızlı ve kuvvetli bir şekilde temizlenmesi kritik öneme sahiptir ve kuduz bulaşma riskini azaltabilir. Kuduz bulaşmasıyla ilgili olabilecek herhangi bir yaralanmadan sonra kapsamlı güvence sağlanmalıdır. Kuduz korkusu ilkeldir ve hastalık belirtilerini taklit eden histerik reaksiyonlara neden olduğu bilinmektedir.

Wikimedia Commons

• Kuduz Konusunda Farkındalık ve Köpek Isırıklarını Önleme: Hem çocuklar hem de yetişkinler için köpek davranışı ve ısırmayı önleme eğitimi, kuduz aşılama programının önemli bir uzantısıdır ve hem insan kuduz vakalarını hem de köpek ısırıklarını tedavi etmenin mali yükünü azaltabilir. Topluluklarda kuduz önleme ve kontrolü; sorumlu evcil hayvan sahipliğini, köpek ısırıklarının nasıl önleneceği ve bir ısırıktan sonra acil bakım önlemleri konusunda farkındalığın artırılmasına ilişkin eğitim ve bilgileri içerir.
• Kuduz Davranışının Anlaşılması: Hastalara, özellikle tanıdık olmayan veya vahşi hayvanlarla temastan kaçınmaları vurgulanarak hayvanlara karşı kışkırtıcı davranışların öznel doğası hakkında danışmanlık yapılmalıdır. Alışılmadık görünen alanlarda veya günün alışılmadık saatlerinde görülen vahşi hayvanlar, kuduz davranışından şüphelenmek için bir nedendir. Kuduz olan vahşi hayvanlar alışılmadık şekilde uysal veya korkusuz görünebilir. Hipersalivasyon veya "ağızda köpürme" kuduz için patognomoniktir, ancak çoğu zaman gözlenmez.
• İnsanların Bağışıklanması: İnsanları kuduza maruz kaldıktan sonra (PEP) veya kuduza maruz kalmadan önce aşılamak için aynı aşı kullanılır. Evcil hayvanların kontrolü ve aşılanması ile meslekleri gereği kuduza maruz kalabilecek bireyler için temas öncesi aşılama önerilir. Temas öncesi aşılama, kuduza maruz kalma riskinin yüksek olduğu ve kuduz biyolojiklerine yerel erişimin sınırlı olduğu uzak bölgelere giden ve buralarda yaşayan göçmenler için de endike olabilir. Ayrıca, bu tür bölgelerde yaşayan veya ziyaret eden çocuklar için de aşılama düşünülmelidir. Hayvanlarla oynadıkça daha şiddetli ısırıklar alabilir veya ısırıkları bildirmeyebilirler.

DSÖ, sinir dokusu aşısının kesilmesini ve modern konsantre ve saflaştırılmış hücre kültürü kaynaklı aşılar (CCDV) ve embriyonlu yumurta bazlı kuduz aşıları ile değiştirilmesini tavsiye etmektedir. Bu aşılar, iyi tasarlanmış saha denemeleri sırasında insanlarda tatmin edici değerlendirmenin ardından etki ve zararsızlık için DSÖ kriterlerine uymalıdır.

Etimoloji ve Hastalığın Tarihi

Kuduz (İng: "Rabies") kelimesi, kökeninin Sanskritçesi "rabhas"dan (Tr: "Şiddet") geldiği tahmin edilen, Latince "rabere" (Tr: "Öfkelenmek") kelimesinden gelir. "Lyssavirüs"ün kökeni ise Yunanca "çıldırmak" veya "cinnet" anlamına gelen "lyssa" kelimesinden gelir. Yunan mitolojisinde Lyssa, avcı Acteon'un köpeklerini delirten ve efendilerini öldürmelerine neden olmasıyla bilinen öfke, hiddet ve delilik tanrıçasıydı.

Aristoteles (MÖ 4. yüzyıl), “Köpekler delilikten muzdariptir. Bu onların asabi olmalarına ve ısırdıkları tüm hayvanların hastalanmasına neden olur.” demiştir. İnsanlarda hastalık, hasta kişinin aynı anda susuzluk ve su korkusuyla işkence gördüğü hidrofobi ile karakterize edilmiştir. Hipokrat'ın çıldıran kişilerin çok az içtiklerini, ürkmüş ve korku içinde olduklarını, en ufak seste titrediklerini veya kasılmalara yakalandıklarını söylediğinde kuduza atıfta bulunduğuna inanılır.

Köpeklerden bulaşan kuduz, bildirilen insan kuduz vakalarının %99'undan fazlasına neden olur. İnsan kullanımı için ilk etkili kuduz aşıları 19. yüzyılda geliştirilmiştir. Bununla birlikte, 21. yüzyılda virüs Dünya'nın birçok bölgesinde hala enzootiktir (yani hayvanlarda endemiktir). İnsan kuduzları en ciddi hastalıklardan biri ve halk sağlığı için önemli bir tehdit olmaya devam etmektedir.

Diğer Başlıklar

Dünya Kuduz Günü

28 Eylül Dünya Kuduz Günü, dünyanın en ölümcül bulaşıcı hastalığı hakkında farkındalığı artırmak ve dünya çapında önleme ve kontrol çabalarını geliştirmek üzere ortakları bir araya getirmek için 2007'de başlatılan küresel bir sağlık geleneğidir. Dünya Kuduz Günü, kuduzun kendi toplumunuzu ve dünyadaki diğer toplulukları nasıl etkilediğini yansıtmak için bir fırsattır.