Kromozomal Bozukluklar: Kromozomlarda Meydana Gelen Değişimler Nasıl Hastalıklara Neden Oluyor?

Kromozomal bozukluklar, vücudun herhangi bir sistemindeki bozukluklar veya arızalarla karakterize edilen ve anormal kromozom sayısı veya yapısının neden olduğu bozukluklardır.

Kromozom Nedir?

Kromozomlar, vücudumuzdaki hücrelerde bulunan organize DNA paketleridir. DNA'mız, vücudumuza nasıl işleyeceğini ve gelişeceğini söyleyen genleri içerir. Normalde insanların, şekil ve boyutta farklılık gösteren ve çoğu durumda büyüklüğüne göre numaralandırılmış 23 çift olmak üzere toplam 46 kromozomu vardır. Her bir kromozom çiftinin kollarının biri annemizden gelirken diğeri babamızdan gelir.

Her kromozomda, kromozomu eşit olmayan iki parçaya bölen bir sentromer vardır. Bu sentromer genellikle tam ortada olmadığı ve kromozomu kusursuz bir şekilde iki parçaya bölmediği için, parçalardan kısa olan p kolu, uzun olan ise q kolu olarak adlandırılır. Kromozom çiftlerinin yirmi iki tanesi otozom, yirmi üçüncü ise gonozomdur.

Gonozomlar, daha yaygın olarak X ve Y kromozomları olarak bilinirler. Bunlar, biyolojik cinsiyetimizi belirler: dişi veya erkek. Dişilerde XX olmak üzere iki tane X kromozomu vardır ve bir X babadan gelirken diğer X anneden gelir. Erkeklerde ise XY olmak üzere anneden gelen bir X ve babadan gelen bir Y kromozomu vardır. Anneden, erkek dişi fark etmeksizin çocuklarına daima X kromozomu gelir. Babalardan da çocuğun cinsiyetini belirlemek üzere bir X veya Y kromozomu gelir. Otozomlar ise cinsiyet dışındaki bütün genetik bilgilerimizi içerir. Bu modeldeki herhangi bir değişiklik, bir anomaliye sebep olur.

Kromozomal Bozukluklar Nasıl Sınıflandırılır?

Kromozomal bozukluklar, sayısal ve yapısal olmak üzere iki ana türde sınıflandırılabilir:

Sayısal Kromozomal Bozukluklar

Bir tür için uygun sayıda kromozoma sahip birey, öploid olarak adlandırılır; insanlarda öploidi, 22 çift otozom ve bir çift cinsiyet kromozomuna karşılık gelir. Kromozom sayısında hata olan bir birey, anöploid olarak tanımlanır.

Sayısal bozuklukların örnekleri arasında trizomi, monozomi ve triploidi gibi durumlar vardır. Bunlar arasından muhtemelen en çok bilinen sayısal bozukluk, 21. kromozomun üçlenmesiyle oluşan Down Sendromu'dur. Diğer yaygın sayısal bozukluk türleri ise trizomi 13, trizomi 18, Klinifelter sendromu ve Turner Sendromudur.

Herhangi bir çiftteki bir kromozomun kopyalanmış olmasına trizomi, hiç olmamasına monozomi denir. 23 kromozom çiftinin tamamının üçe katlanmasına triploidlik, daha fazla kez katlanmasına ise poliploidlik denir.

Kromozom sayısındaki değişiklikler, sperm veya yumurtanın oluşumunda veya embriyo gelişiminin erken safhalarında meydana gelir. İkinci durumda, mozaikizm olarak bilinen bir durum olan, bazıları normal (öploid) ve bazıları anormal kromozom bileşeni içeren bir hücre karışımı meydana gelebilir.

Gonozomal Sayısal Kromozom Anomalileri

Gonozomlardaki anormalliklerin dağılımı; Triple X (XXX), Turner (XO), Klinefelter (XXY) ve sözde "süper erkek" (XYY) olarak adlandırılan sendromlara yol açar. Turner ve Klinefelter sendromuna sahip kişiler dişi ve erkek genitallerine aynı anda sahiptir ve bu genitaller sırayla ve yavaş bir şekilde gelişir.

Kleinefelter Sendromuna (XXY) sahip bireyler küçük testisler, büyümüş memeler ve azalmış vücut tüylerine sahip erkek bireylerdir. Bu bireylerde fazla olan X kromozomu aşırı genetik materyal bulunmasını telafi etmek için etkisiz hale getirilir.

Turner Sendromuna (X0) sahip bireylerse kısa boy, boyunda örümcek ağı gibi dokular, işitme ile kalp bozuklukları ve kısırlık durumlarına sahip dişi bireylerdir.

Süper erkekler (XYY), ortalamadan daha uzun boylu olmaya meyillidirler ve öğrenme bozukluklarına sahiptirler. Bazı çalışmaların, süper erkeklik ile suça yatkın davranış arasında bir ilişki olduğunu önermesine rağmen bu bağlantı büyük ölçüde reddedilir. Aslında birçok XYY birey, sosyal açıdan gayet uyumludur.

Gonozomal anomaliler genellikle kısırlıkla, ayrıca hafif zihinsel ve fiziksel bozukluklarla ilişkilidir. Eğer X kromozomu tamamen yoksa, birey gelişmez. Gonozomal anormallikler, otozomal anormalliklerden daha yaygındır ve onlardan daha az şiddetli etkileri vardır. Her iki durumda da gelişmedeki anormallikler, kromozomlar tarafından aktarılan sıra dışı genetik sinyaller yüzünden meydana gelir. Bu kromozom dengesizliklerinden bazıları, doğumların %0.5'inde görülür.

Down Sendromu

Önceden mongolizm olarak bilinen Down sendromu, 21. kromozomun trizomisi olan ve tanımlanan ilk kromozomal bozukluktur. Bu en yaygın trizomidir ve zihinsel engelliliğin en yaygın sebebidir. Zihinsel engellilik belki de kromozomal bozuklukların en yaygın sonucudur ve tüm önemli otozomal anormalliklerde bir dereceye kadar meydana gelir. Down sendromu, annenin yaşı ile ilişkilidir; yani daha yaşlı kadınların Down sendromlu çocuk doğurma olasılığı daha yüksektir.

Down sendromu da dahil olmak üzere birkaç kromozomal bozukluk, kalp hastalıkları veya bozukluklarıyla ilişkilidir. Kromozomal anormalliklerin başka göstergeleri de anormal cinsel gelişim, davranış bozuklukları, habis tümör (örneğin kronik miyelositik lösemide Philadelphia kromozomu) ve kendiliğinden düşüktür.

Yapısal Kromozomal Bozukluklar

Yapısal kromozomal bozukluklar ise bir kromozomdaki kırılmalardan kaynaklanır. Bu tür bozukluklarda, herhangi bir genin ikiden fazla veya daha az kopyası olabilir. Bu gen kopyaları sayısındaki farklılık ise sahip olan kişilerde klinik farklılıklara yol açabilir. Yapısal bozuklukların çeşitleri şunlardır:

Kromozomal Silinmeler (Delesyonlar)

Kromozomal delesyonlar, kısmi monozomi olarak da bilinir. Kromozomal materyalin bir parçası veya bölümü kaybolduğunda meydana gelir. Delesyonlar, herhangi bir kromozomun herhangi bir kısmında oluşabilir:

• Kromozomda sadece bir tane kırılma olduğunda delesyona terminal delesyon denir; çünkü kromozomun bir ucu (veya terminus) kayıptır.
• Kromozomda iki tane kırılma varsa buna interstisyel delesyon denir çünkü kromozomun içinde bir kromozomal materyal eksiktir.
• Mikroskop altında belirlenebilecek kadar küçük olan delesyonlara ise mikrodelesyon denir.

Delesyona sahip bir insanda normalde bir kromozom segmentinin iki kopyası olması gerekirken sadece bir kopyası vardır. Kromozomal delesyonun yaygın olan bazı örnekleri arasında Cri du Chat Sendromu ve 22q11.2 delesyonu sendromu bulunur.

Cri du Chat (Fransızca'da "kedi miyavlaması" anlamına gelir) sendromu, sinir sistemi anormallikleri ve belirgin fiziksel özelliklerle ilişkilidir ve kromozom 5'in küçük kolunun çoğunun silinmesi sonucunda ortaya çıkar. Bu genotipe sahip bebeklerin hastalığa adını veren özellikleri karakteristik, yüksek perdeli ağlamalarıdır.

Kromozomal Çoklanmalar (Duplikasyonlar)

Kromozomal duplikasyonlar, kısmi trizomi olarak da bilinir. Bir kromozom segmentinin fazladan bir kopyası olduğunda meydana gelir. Duplikasyon sahibi bir insanda belirli bir kromozom segmentinin normalde olması gereken iki kopyası yerine üç kopyası vardır. Delesyon gibi duplikasyon da kromozomun herhangi bir yerinde meydana gelebilir. Duplikasyon sendromunun örnekleri arasında 22q11.2 duplikasyon sendromu ve MECP2 duplikasyon sendromu vardır.

Translokasyonlar

Translokasyon, bir kromozomun bir segmentinin ayrılıp farklı bir, homolog olmayan kromozoma yeniden bağlanması durumunda meydana gelir. Translokasyonlar, gen pozisyonlarının düzenleyici dizilimlere göre nasıl değiştirildiğine bağlı olarak zararsız veya yıkıcı etkilere sahip olabilirler. Özellikle, belirli translokasyonlar, kronik miyeloid lösemi de dahil olmak üzere belirli kanser türleriyle, şizofreni ve ebeveynlerde düşük fertilite ile ilişkilendirilmiştir.

Dengeli Translokasyonlar

Dengeli translokasyonlar, bir kromozom segmentinin bir kromozomdan diğerine transfer olmasıyla oluşur. Dengeli translokasyonlarda tespit edilebilir ve net bir DNA kazancı veya kaybı yoktur.

Dengeli Olmayan Translokasyonlar

Dengeli olmayan translokasyonlar da bir kromozom segmentinin bir kromozomdan diğerine transfer olmasıyla oluşur. Dengeli olmayan translokasyonda bazı genetik materyaller kazanılmış veya kaybedilmiştir ve böylelikle genel DNA miktarı değişmiş olur. Translokasyonların, sahip olan kişi üstünde etkisi ortaya çıkmaz fakat genelde bu kişinin çocuklarında delesyon veya duplikasyon oluştuğu görülür.

İnversiyonlar

İnversiyonlar, bir kromozom iki yerden kırıldığında ortaya çıkan DNA parçasının ters çevrilip kromozoma yeniden yerleşmesiyle meydana gelir. Sentromeri de içeren inversiyonlara perisentrik inversiyonlar denirken, sentromeri içermeyenlere parasentrik inversiyonlar denir.

Gen dizisi bozulmadığı sürece, inversiyonlar yalnızca genlerin yönelimini değiştirir ve anöploid hatalardan daha hafif etkilere sahip olma eğilimindedir. Ayrıca ebeveynlerde düşük fertilite ile ilişkilendirilirler.

İzokromozomlar

İzokromozomlar, özdeş kollara sahip anormal kromozomlardır. Bu kollar ya iki kısa (p) ya da iki uzun (q) kol olabilir. İki kol da sentromerin aynı tarafındandır, uzunlukları eşittir ve aynı genleri barındırır. Pallister-Killian sendromu, bir izokromozomun varlığıyla oluşan durumlara bir örnektir.

Disentrik Kromozomlar

Disentrik kromozomlar, her birinin sentromer içerdiği twp kromozom parçalarının anormal füzyonu sonucu oluşur.

Halkasal Kromozomlar

Halkasal (İng:"ring") kromozomları, bir kromozomun iki kolunun da ucunun silinmesiyle oluşur. Bunun sonucunda kromozomun geriye kalan kırık uçları yapışkanlaşır. Bu yapışkan uçlar sonradan birbiriyle halka şekli oluşturacak şekilde birleşir. Kromozomun iki kolunun uçlarının silinmesi kromozomal bozukluk meydana getirebilecek DNA kaybına sebep olur. Halka durumuna başka bir örnek de halkasal kromozom 14 sendromudur.

Mozaikizim

Mozaikizim, bir kişinin bütün hücrelerinde değil de sadece bazı hücrelerinde kromozomal bozukluğa sahip olmasına denir. Çoğu kez mozaikizmin etkilerini tahmin etmek zordur çünkü semptomlar ve belirtiler vücudun hangi hücresinin kromozomal anormalliğe sahip olduğuna göre değişir.

Kromozomal Bozukluklar Neden Oluşur?

Kesin sebebi bilinmemekle beraber kromozomal anormalliklerin genellikle hücrenin geçirdiği normal bir süreç olan bir hücrenin ikiye bölünmesi sırasında olduğu biliniyor. Bazen kromozomal anormallikler yumurta veya sperm hücrelerinin gelişimi sırasında ("germline") olur. Diğer zamanlarda ise döllenme anından sonra oluşur ("somatik").

Hücre bölünmesi aşamasında, doğru sayıda kromozomun ortaya çıkan hücrelere ulaşması beklenir. Ancak mayotik ayrılmama da denilen hücre bölünmesindeki hatalar, bir kromozomun tamamının veya bir parçasının çok az ya da çok fazla kopyası olan hücrelerin oluşmasına sebebiyet verebilir. Ayrılmama Mayoz I ya da II sırasında oluşabilir ve bu durumlar farklı sonuçlara neden olur. Homolog kromozomlar Mayoz I sırasında ayrılamazsa sonuç, o kromozomu içermeyen iki gamet ve o kromozomun iki kopyasını içeren iki gamet olacaktır. Kromatidler Mayoz II sırasında ayrılamazsa sonuç, o kromozomu içermeyen bir gamet, normal bir kopyası olan iki normal gamet ve o kromozomun iki kopyasını içeren bir gamet olacaktır. Annenin ileri hamilelik yaşında (35 yaşından fazla) olması gibi faktörler hamilelikte kromozomal anormallik oluşması riskini artırabilir.

Nadir Kromozomal Hastalıkların Belirti ve Semptomları Nelerdir?

Genel olarak, nadir kromozomal bozuklukların etkileri çeşitlilik gösterir. Kromozomal materyalin kaybı veya kazancıyla semptomlar fiziksel problemlerin, sağlık problemlerinin, öğrenmede güçlük çekmenin ve mücadeleci davranışın bir kombinasyonunu içerebilir.

Semptomlar, hangi kromozomun hangi parçasında sorun olduğuna göre değişir. Bir kromozomun bir segmentinin kaybı genellikle o segmentin fazladan bir kopyası olmasından daha ciddi bir durumdur. Çünkü bir kromozomun bir segmentinin eksik olması durumunda vücudumuzun işlemesi için yüksek öneme sahip bir genin bir kopyasını kaybetmiş olabiliriz.

Kromozomal bozukluklara sahip olan insanların çoğunda, değişen derecelerde ortaya çıkan nadir kromozomal bozuklukların genel özellikleri vardır. Örneğin, bir seviyede öğrenme bozukluğu ve gelişmede gecikmeler 1. ve 22. kromozomlar arasında bir kromozomda bir materyalin eksikliği veya fazlalığıyla birçok insanda oluşur. Bunun sebebi, bu kromozomlarda bulunan birçok genin, beynin normal gelişmesi ve işlemesi konusunda yönetim sağlamasıdır.

Sağlık görevlileri, kromozomu inceleyip nerede bir kırık olduğunu görebilir (kırılma noktası). Böylelikle hangi genlerin kırılma noktasına dahil olduğuna bakabilirler. Hangi genin veya genlerin dahil olduğunu bilmek her zaman olmasa da bazen semptomları ve belirtileri öngörmemize yardımcı olur.

Kromozomal Bozukluklar Kalıtsal mıdır?

Bazı tip kromozomal bozuklukların nesilde aktarılması mümkün olmasına rağmen, birçok kromozomal bozukluk nesiller arasında aktarılamaz. Aktarılamayan kromozomal bozukluklar "yeni" anlamına gelen "de novo" olarak adlandırılır. Ailenizde belirli bir kromozomal bozukluğun olup olmadığını veya nasıl aktarıldığını öğrenmek için bir genetik uzmanıyla görüşmeniz gerekir.

Kromozomal bozuklukların; gelişmede gecikmeler, zihinsel engellilik ve/veya fiziksel anormalliğe sahip kişilerde olduğundan şüphe edilir. Birkaç kromozomal bozukluk amniyotik sıvıdan elde edilen hücrelerde yapılan araştırmalar sayesinde doğumdan önce teşhis edilebilir. Karyotipleme, Mikrodizi Veri Analizi (array CGH de denir) ve Floresan In Situ Hibridizasyonu (FISH) gibi birkaç genetik test tipi bu bozuklukları saptayabilir.

Kromozomal Bozukluklar Nasıl Tespit Edilir?

Kromozomların izolasyonu ve mikroskobik gözlemlenmesi, sitogenetiğin temelini oluşturur ve klinik uzmanların insanlarda kromozomal anormallikleri tespit etmek için kullandığı temel yöntemdir. Bir karyotip; kromozomların sayısı ve görünümü, uzunluğu, bantlama deseni ve merkezindeki sentromer konumunu gösterir. Bir bireyin karyotipinin görünümünü elde etmek için sitologlar, kromozomları fotoğraflar ve ardından her bir kromozomu bir grafik veya karyograma kesip yapıştırırlar.

Wikimedia Commons

Bir bireyin karyotipini gözlemlemek için, öncelikle kişinin hücreleri (örneğin beyaz kan hücreleri) bir kan örneğinden veya diğer dokulardan toplanır. Laboratuvarda, izole edilen hücreler aktif olarak bölünmeye başlaması için uyarılır. Daha sonra, hücrelere metafaz sırasında mitozu durdurmak için bir kimyasal uygulanır. Hücreler daha sonra bir lam üzerine sabitlenir.

Genetikçi, daha iyi görselleştirmek için kromozomları birkaç boya maddesiyle boyar ve her kromozom çiftinin ayırt edilebilir ve tekrarlanabilir bantlama desenlerini görmek için incelemeler yapar. Boyama işleminden sonra, kromozomlar açık alan mikroskobu kullanılarak gözlenir. Tecrübeli bir sitogenetikçi her bir bantı tanımlayabilir. Bantlama desenleri dışında, kromozomlar boyut ve sentromer konumu özellikleriyle de incelenir. Homolog çiftlerin en uzundan en kısaya doğru sayısal olarak hizalanmış klasik karyotip görüntüsünü elde etmek için genetikçi bir dijital görüntü elde eder, her kromozomu tanımlar ve kromozomları manuel olarak bu düzene yerleştirir.

Karyogram, temel olarak bir bireyin hücre başına çok fazla veya az sayıda kromozom içeren genetik anormalliklerini ortaya çıkarabilir. Örnekler arasında üçüncü bir kopya kromozom 21 ile tanımlanan Down sendromu ve kadınlarda iki yerine yalnızca bir X kromozomunun bulunmasıyla karakterize edilen Turner sendromu bulunur.

Genetikçiler, büyük DNA silme veya eklemelerini de tespit edebilirler. Örneğin, yüz özelliklerinin yanı sıra kalp ve kanama kusurlarını içeren Jacobsen sendromu, kromozom 11'deki bir silme ile belirlenir. Ayrıca karyotip, genetik materyalin bir kromozomdan koparıldığı ve başka bir kromozoma veya aynı kromozomun farklı bir bölgesine yeniden bağlandığı translokasyonları da belirleyebilir.

Genetikçiler bireyin kromozom kompozisyonunu görüntüleyerek, doğumdan önce bile, üreme anomalilerini doğrulayabilir veya tahmin edebilirler. Tüm kromozom bozuklukları arasında karyogramdan en kolay tanımlanabilenler, tüm kromozomların çoğalması veya kaybı ile tam kromozom setlerinin sayısındaki değişiklikleri içeren kromozom sayısı bozukluklarıdır.

Sonuç olarak; kromozomların sayısı, boyutu, şekli ve bantlama deseni, karyogramda kolayca tanımlanabilmelerine ve birçok kromozomal anormalliğin değerlendirilmesine olanak tanır.

Kromozomal Bozukluklar ve Evrim

Kromozomlardaki yapısal bozukluklarının tümü yaşayamayacak, sakat veya kısır bireyler üretmez. Nadir durumlarda, bu tür bir değişiklik yeni bir türün evrimine katkıda bulunabilir. Aslında, kromozom 18'in bir inversiyonu insanların evrimine katkıda bulunmuş gibi görünüyor. Bu inversiyon, en yakın genetik akrabalarımız olan şempanzelerde bulunmamaktadır.

Kromozom 18 inversiyonunun insanlarda ortaya çıkmasının, şempanzelerle ortak bir atadan yaklaşık beş milyon yıl önce ayrılmamızdan sonra gerçekleştiği düşünülmektedir. Araştırmacılar, insanların bir atasında kromozom 18'de uzun bir DNA parçasının çoğaltıldığını ancak çoğaltma sırasında tersine döndürüldüğünü (kromozoma ters yönde eklendiği) öne sürmektedir.

Bu inversiyonun olduğu bölgedeki insan ve şempanze genlerinin karşılaştırılması, ROCK1 ve USP14 olmak üzere iki genin insan kromozom 18'inde şempanze kromozomuna kıyasla daha uzağa yerleştirildiğini göstermektedir. Bu, inversiyonun kırılma noktalarından birinin bu iki gen arasında gerçekleştiğini düşündürmektedir. İlginç bir şekilde, insanlar ve şempanzeler özellikle kortikal hücreler ve fibroblastlar gibi belirli hücre tiplerinde USP14'ü farklı seviyelerde ifade ederler. İlk insanlardan birindeki kromozom 18 inversiyonu belirli genleri yeniden konumlandırmış ve faydalı bir şekilde ifade düzeylerini yeniden düzenlemiş olabilir. ROCK1 ve USP14'ün ikisi de enzim kodladığı için ifadelerindeki bir değişiklik hücresel fonksiyonu değiştirebilir. Bu inversiyonun hominid evrimine nasıl katkıda bulunduğu bilinmemekle birlikte, insanların diğer primatlardan ayrılmasında önemli bir faktör olduğu düşünülmektedir.