Genomik Gardiyan (Koruyucu Melek): p53 Geni ve Proteini Nedir, Genlerimizi Nasıl Korur?

Genomun gardiyanı olarak da tanımlanan p53 proteini, ilk kez 1979 yılında hayvan deneylerinde incelenen tümörlerde belirlenmiş ve ilerleyen 20 yıl boyunca görevi tam olarak anlaşılamamıştır. Kendisini “gen” olarak tabir etsek de aslında TP53 geni tarafından sentezlenen kısa ömürlü bir proteindir. İlk belirlendiğinde (1979) ağırlığı 53 kDa (kilodalton) olarak bulunduğundan “p53” olarak adlandırılmıştır.

p53, temel görevi hücre bölünmesini düzenlemek olan bir transkripsiyon faktördür. Hücre büyümesinin durdurulması, programlanmış hücre ölümü, hücre farklılaşması ve DNA tamir mekanizmasının başlatılması gibi işlevleri ve birçok organizmada kanserin baskılanmasında rolü olan bir proteindir.

"Genomik gardiyan" olarak anılma sebebi, mutant hücre çoğalmasına karşı genomun korunmasında hücrede oluşmuş bir DNA hasarı tamir olana kadar mitoz bölünmeyi durdurmasıdır.

Genotoksik Stres Yokluğunda Hücre Döngüsü

Sürekli bölünen hücrelerde mitozdan sonra döngü (siklus), G1-S-G2 ve tekrardan mitoz şeklinde tekrarlanarak devam eder. Bu süreçte hücre uyarımı ve büyüme meydana gelmekte veya bölünme sinyali gelmediği sürece istirahat fazı olan G0 evresinde durmaktadır.

G1 fazında hücreler kendi çevrelerini kontrol eder sinyalleri alır ve büyümeyi indükler. Bu fazda DNA sentezi (replikasyon) için hazırlık yapılır, RNA ve protein sentezi yapılır. S fazında, DNA sentezlendikten sonra G2 fazında hücre büyümeye devam ederken yine RNA ve protein sentezi gerçekleşir ve hücre mitoza hazırlanır.

Genome

Hücre siklusunda bir faz tamamlanmadan sonraki faza geçilirse genetik materyal tam ve doğru kopyalanmadığı için hücrede hasar meydana gelebilir. Hücre siklusunda G1-S ve G2-M geçişinde, ayrıca mitosun safhalarından metafazdan anafaza geçişte kontrol noktaları vardır. Bu kontrol noktalarında hücrenin siklusu devam edip etmeyeceği belirlenir.

Genotoksik Stres Olursa Ne Olur?

Radyasyon veya toksinle karşılaşan hücrelerde -genotoksik stres varlığında- DNA’da meydana gelen hasara göre kontrol noktalarında bir sonraki faza geçiş engellenir. Örneğin, DNA sentezindeki bozulmayı algılayıp p53’ü uyaran protein kinaz ailesinden (PI-3) ATM iyonize radyasyon varlığında, ATR ise UV ışın varlığında p53 genini fosforiller. Tümör baskılayıcı p53 geni işlevini kaybederse hücre büyümesinin kontrolü ortadan kalkar ve DNA tamiri olmadan hücre siklusu kontrolsüz devam eder. Oysa normal hücrelerde DNA hasarı olduğunda, p53 genomik kararlılığı sağlar ve hücre siklusunu G1’de inhibe ederek hücreye tamir için zaman kazandırır. Hasar tamir edilemiyorsa hücre planlı olarak intihar eder (hücrenin planlı olarak kendini öldürmesine “apoptoz” denir.).

p53 geninin birçok kanser türünde mutasyona uğramış olduğu ve normalde hücrede oldukça az miktarda bulunmasına rağmen miktarını arttırdığı bilinmektedir. Kanserin basit bir açıklaması olarak kullandığımız “kontrolsüz hücre çoğalması” tanımının altında yatan sebeptir. Hücre çoğalması p53 geni mutasyonu sonucu kontrol edilemez hale gelir. Dokunun asıl hücrelerine benzeyen yada benzemeyen bir çok hücre oluşur. Çoğalan hücre, köken aldığı dokuya ne kadar benziyorsa kanser o kadar “iyi huylu”dur ve buna “iyi diferansiye” deriz.

Kanser teşhisinde p53 miktarı ve yapısını inceleyip kanserin türü, işleyişi, agresifliği hakkında fikir sahibi olmamız mümkündür. Bu diagnostik avantajı haricinde genomik gardiyanımızın ve onu etkileyen moleküllerin günümüzde yoğun olarak inceleniyor olma sebebi, p53’ün bilim insanlarına kanser tedavilerine “Acaba kanserli dokuda sağlıklı p53 geni aktifleştirilerek hücre çoğalması yeniden kontrol altına alınabilir mi?” sorusu ile gelen alternatif bir bakış açısı sunması olmuştur.