Tüm Genom Dizileme, Kişiselleştirilmiş Kanser Tedavilerine İmkan Tanıyabilir!

Nature Medicine dergisinde yayımlanan uluslararası bir çalışma, tümör hücrelerinin tüm genom dizilemesinin (İng: "whole genome sequencing" veya kısaca WGS) hastaların kanserlerinin seyrinin öngörülmesine yardımcı olabileceği ve en etkili tedavi yönünde ipuçları sağlayabileceğini öne sürdü.

DNA’mız, insan genomu, nükleotid adı verilen molekül dizelerinden oluşur. Bu zincirler A, C, G ve T harfleri ile gösterilir. DNA’mızın “kodlamasında” bazen değişimler olabilir; örneğin A, G’ye dönüşebilir. Mutasyon olarak bilinen bu değişimlerin bazıları ani (spontan), bazıları ise çevresel olan (tütün dumanına ya da ultraviyole ışığa maruz kalmak gibi) birkaç faktör tarafından oluşabilir ve bütün bu değişimler genomda karakteristik izler bırakır.

Hücreler bölündükçe ve çoğaldıkça DNA’larını kopyalarlar, yani daha önceden oluşan bütün kodlama hataları tekrar edilir. Zamanla hata sayısı iyice çoğalmaya başlar ve kontrolsüz hücre büyümesine sebep olur, yani tümörler gelişir.

Tüm genom dizileme, bir kanser hücresinin bütün genetik “planlarını” okumayı ve bunları hastanın sağlıklı hücreleriyle karşılaştırıp DNA’nın nasıl mutasyona uğradığını belirlemeye çalışmayı içeren bir tekniktir. Bütün kanser genomundaki mutasyonları inceleyip bütün izleri taramaya çalışarak tümörün üstünde etki gösteren çeşitli faktörleri tanımlamak mümkün.

Tüm genom dizilemenin klinik ortamlarda işe yarar olup olmadığını anlamak için, Cambridge araştırmacıları İsveç’ten “SCAN-B” adında Güney İsveç’te meme kanseri teşhis edilmiş bütün kadınları dahil eden toplum geneli bir araştırma yürüten meslektaşlarıyla işbirliği yaptı. Bu işbirliği kritik bir önem arz ediyordu çünkü SCAN-B oldukça fazla klinik veriye sahipti.

Uluslararası işbirliği yapan araştırmacılar tüm genom dizileme yöntemini üçlü negatif meme kanseri teşhisi almış hastaların tümörlerini analiz etmek için kullandılar. Bu tür kanserlere “reseptör” adı verilen üç anahtar moleküle sahip olmadıkları için bu isim verilmiştir. Meme kanserlerinin yaklaşık %9’unu oluşturur ve daha kötü sonuçlarla ilişkilendirilir. Afrikalı ve Asyalı soylardan gelen kadınlarda daha sık görülür. Çalışmayı yöneten Cambridge Üniversitesi Tıbbi Araştırmalar Kurulu Kanser Bölümünden Dr. Serena Nik-Zainal şöyle diyor:

Tüm genom dizileme kanser genomuna bütüncül bir bakış sağlıyor. Önceden göremediğimiz birçok şeyi açığa çıkarıyor çünkü daha önce onları aramamıştık.

Her hasta için eksiksiz bir kanser genom haritasına sahip olmak bize her hastanın tümörüne neyin sebep olduğunu anlamamızı ve her bir hastayı daha etkili bir şekilde tedavi etmemizi sağlıyor. Önceden yaptıklarımız kısıtlı bir haritayla sefere çıkmak gibiydi ancak şu anda tüm genom dizilemesi ile çok daha iyi ve detaylı bir haritaya sahibiz. Hedefe ulaşmak için en iyi yolları artık biliyoruz.

Araştırmacılar daha sonra önceden BRCA1 veya BRCA2 genlerinin izlerini saptamak için geliştirdikleri “HRDetect” adlı bir makine öğrenimi algoritması kullandılar. Bu iki genden herhangi birinin bir varyantına sahip olması bireylerin meme kanseri olma riskini yüksek ölçüde artırır. PARP-inhibitörleri adlı görece yeni bir anti-kanser ilaç sınıfı, özellikle bu tümörler için geliştirildi. HRDetect skorları daha önceden genel popülasyondaki kadınların daha büyük bir bölümünün BRCA1/BRCA2-mutant kanserler benzeri tümörlere sahip olduğunu gösteriyordu.

Bu skorlara göre araştırmacılar her hastayı yüksek, orta ya da düşük skorlu olarak kategorize etti.

Yüksek skorlu hastalar üçlü negatif meme kanserine karşı yaygın tedavilerden en iyi sonuçları alan gruptu. Bu hastalar PARP inhibitörlerine de daha iyi cevap veriyordu.

Şaşırtıcı bir şekilde, orta skorlu hastalar en kötü sonuçları elde etti. Yaygın üçlü negatif meme kanseri tedavileri o kadar limitli fayda sağlıyordu ki bu kanserlere karşı yeni yaklaşımlar gerekecekti. Ancak tüm genom dizileme kullanılarak açığa çıkarılan genetik değişimler ve izler bu tümörlerin çalışma mekanizmaları hakkında ipuçları sundu. Bu ipuçları yeni ilaçların gelişmesine katkıda bulunabilir.

Düşük skorlu hastalar da kötü sonuçlar elde ettiler fakat bu sonuçlar orta skorlu hastalarınki kadar kötü değildi. Ancak bu hastaların tümörlerinin TGD (tüm genom dizileme) profillerindeki halihazırda kullanılan ya da klinik denemeleri devam eden ilaçlar –örneğin checkpoint (kontrol noktası) inhibitörleri ya da Akt inhibitörleri- tarafından hedeflenebilecek bazı anormallikler barındırıyor olabileceği öne sürüldü. Başyazar İsveç Lund Üniversitesi Klinik Bilimler Bölümünden Dr. Johan Staaf şöyle diyor:

TGD ile üçlü negatif meme kanseri olan hastaların –ki bu hastalığı hala tam olarak tedavi etmekte güçlük çekiyoruz- tümörlerinin yaygın kullanılan ilaçlara cevap verip vermeyeceğini tam olarak ayırt edebiliyoruz.

Daha önemlisi, bu yaklaşım bize aynı zamanda kötü sonuçlar doğuran tümörlerin mekanizmaları ve buna binaen bu tümörlere daha farklı nasıl yaklaşabileceğimizi veya nasıl yeni ilaçlar geliştirebileceğimize yönelik ipuçları sağlıyor.

Dizileme teknolojilerinin hızı o kadar ilerledi ki TGD yaklaşık 24 saatte tamamlanabiliyor, analiz için ise ek 24-48 saat yeterli oluyor. Dolayısıyla teorik olarak TGD’yi bütün hastaların tümörlerini bireysel olarak incelememiz ve potansiyel tedavi yöntemlerini seçebilmemiz mümkün olacak. Dr. Nik-Zainal sözlerini şöyle bitiriyor:

Tüm genom dizilemenin tedavileri kişiselleştirmeye yönelik potansiyeli çok büyük. Geçmişte, çok büyük boyutlarda verilerin işlenmesi için gereken masraflar, bu yöntemlerin yaygın kullanımı için bir engel teşkil ediyordu. Ama artık bu yöntemin rutin olarak bütün hastalara önerilebileceği bir zamana yaklaşıyoruz. TGD, tedavisi zor kanserlerin tedavilerini bile değiştirecek potansiyele sahip olabilir.