Mukus ve Musin Nedir? MUC1 Neden Kanser Tedavisi İçin Umut Vadeden Bir Hedeftir?

Mukus, çeşitli hayvanlar tarafından salgılanan ve hayatta kalma açısından kritik işlevlere sahip yapışkan, kaygan ve sümüksü bir maddedir. Yiyeceklerin sindirim sistemi boyunca geçişini kolaylaştırmaktan sümüklü böceklerin hareket etmesine yardımcı olmaya kadar biyolojik dünyada çeşitli roller üstlenir.^[1] İlginç bir şekilde, mukus aynı zamanda tıbbi düşünceyi 19. yüzyılın ortalarına kadar hüküm süren "Humourism" adlı erken Batı fizyolojik teorisindeki dört vücut sıvısından biri olarak tarihsel bir öneme sahiptir.^[2] Bugün Humourism terk edilmiş olmasına rağmen mukus, gerek hayati işlevleri gerekse kanser gibi hastalıklarla olan bağlantısı nedeniyle modern tıpta hâlâ önemlidir. Bu bağlantıyı anlamak için, mukusun ne olduğunu ve nereden geldiğini incelemek gerekir.

Mukus, insanlarda öncelikle bu iş için özelleşmiş epitel hücreler olan goblet hücreleri tarafından üretilir ve mukozal epitel altında bulunan bağ dokusundaki submukozal bez hücreleri tarafından da üretimi desteklenir. Salgılanan mukusun yaklaşık %95'i sudan oluşurken, geriye kalan %5 musinler, tuzlar, lipitler, DNA, ölmüş veya ölmekte olan hücreler, antimikrobiyaller ve immünoglobulinleri (inflamasyon sırasında) içerir.^[3] İnflamasyon sırasında mukusun yeşil veya sarı renk alması, özellikle nötrofillerden oluşan lökositlerin varlığından kaynaklanır.^[4] İmmünoglobulinler, inflamasyon sırasında bağışıklık tepkisinin bir parçası olarak mukusta çokça bulunsa da yapışkanlık gibi işlevsel özellikleri mukusa sağlayan bileşenler aslen musin glikoproteinleridir.^[3]

Musinler Nelerdir?

İnsanlarda, musin kodlayan 22 adet gen bulunur ve bunlar farklı dokularda farklı şekilde ifade edilirler. Musinler, salgılanan ve zar içi (transmembran) musinler olmak üzere iki kategoriye ayrılır.^[5] Salgılanan musinler, dokuların ve organların üzerini koruyan nemli mukus jelleri oluşturur; böylece yiyecek geçişini kolaylaştırmak için yemek borusu veya ince ve kalın bağırsak gibi yüzeyleri kayganlaştırır.

Ayrıca, hava yollarındaki mukusun kontaminantları tutarak büyük hidrofobik patojenleri yakalamasını ve hidrofilik olanları uzaklaştırmasını sağlar. Öte yandan, transmembran musinler de patojenlere karşı koruma sağlar, hücreler arası sinyalleri iletir ve hasar görmüş epitelin onarılmasına yardımcı olur. Epitel hücrelerdeki zar içi musinleri, mukus epitelinin üzerini kaplayan glikokaliksi oluşturur ve böylece salgılanan mukus tabakasını atlayan patojenlere karşı koruma sağlarlar. Hücreler arasında sinyal ileterek hücresel çoğalma, farklılaşma ve apoptozu etkilerler.^[6]

Musinlerin Yapısı

Tüm musinler prolin, treonin ve serin (PTS bölgeleri) açısından zengin olan kısa bitişik tekrar bölgelerini içeren bir yapıyı paylaşır, amino ve karboksil terminallerinde PTS bölgelerinin arasına yayılan sistein bakımından zenginn bölgeler bulunur. Musinler yüksek molekül ağırlığına sahiptir; bu ağırlığın büyük bir kısmını PTS bölgelerindeki serin veya treonin amino asitlerine bağlı uzun O-glikanlar oluşturur. Protein çekirdekleri (apomusin) ve bağlı oligosakaridler, farklı musinler arasında farklılık gösterir. Sistein zengini bölgeler intra-disülfit bağlarını oluşturur ve mukus tabakasına yapışkanlık ve akışkanlık kazandırır.

PTS tekrarlanan bölgeleri tüm musinlerde ortaktır; ancak bunların glikozilasyonu, dizilimi ve tekrar sayısı farklılık göstererek farklı dokulara özgü işlevler sunar. Mutasyonlara bağlı olarak musin ifadesinde yaşanan herhangi bir değişiklik, kanser gibi hastalıklarla ilişkilendirilen protein yapısına ve glikan bileşimine sahip musinlerin ortaya çıkmasına sebep olabilir.^[7]

Kanserde MUC1 İfadesi

Yüksek musin seviyeleri, bir dizi kanser türünde gözlemlenir; bu da tanı ve prognostik araçların geliştirilmesine olanak tanır. FDA tarafından meme kanseri teşhisi için onaylanan MUC1-N alt birimini ölçen CA15-3 testi buna örnek olarak gösterilebilir. Yüksek MUC1 seviyeleri, tiroit kanserinde agresif tümörler için bağımsız bir belirteç olarak hizmet eder ve diğer birçok karsinomada kötü bir prognozun göstergesi olabilir.

Bir başka musin olan MUC4'nın ifadesi, pankreas ve diğer kanserlerde yükselmiştir ve bu durum tanısal önem taşır. MUC16 ise yumurtalık kanserinin erken evre tespiti için dolaşımdaki bir belirteçtir.^[8] Üç zar içi musin de kansere karşı potansiyel hedeflerdir, fakat MUC1 kanserdeki daha yüksek ifadesi ve klinik önemi nedeniyle ilaç araştırmalarında öne çıkar.

MUC1, tüm adenokarsinomların %80'inde aşırı ifade edilen bir zar içi musindir. Bu musinin aşırı ifadesi, genel olarak daha kötü prognozla ilişkilendirilir.^[9] Kanser hücrelerindeki Golgi pH'ındaki, glikoziltransferaz ifadesindeki ve hücredeki diğer değişiklikler, MUC1'in hücre dağılımında polarite kaybetmesine, anormal olarak kırpılmış O-glikozilasyon göstermesine ve aşırı silyasyon göstermesine neden olur.

Bu değişiklikler, araştırmacılara normal epitelyal MUC1'i etkilemeden kanser hücrelerindeki anormal MUC1'i hedefleme olanağı tanır. Ayrıca MUC1, kanserde aşırı ifade edilen potansiyel onkojenler olan EGFR ailesi üyeleri ile etkileşime girer. Kanser ilerledikçe kanser hücrelerinde MUC1 kırpılır ve onkojenlerle doğrudan etkileşime girer. Tümörde ifade edilen MUC1'in doğrudan onkojenlerle etkileşime geçmesi yetmezmiş gibi, Dr. Richard Beatson ve meslektaşları, çoğu karsinomda bulunan MUC1'in baskın bir formu olan MUC-ST'nin, tümör ilişkili makrofaj gelişimine katkıda bulunduğunu göstermişlerdir.^[10] Bu makrofajlar, T hücresi deaktive eden PD-L1 kontrol noktası ligandıyla etkileşime geçerek T hücrelerini kanser hücrelerine karşı kör eder.^[11]

Kanserde Potansiyel Tedavi Hedefi Olarak MUC1

MUC1'i hedefleyen ilk antikorlar olan HMGF1 ve HMGF2, 1981 yılında şu an Kings Collage'tan emekli profesörler olan Joy ve Joyce tarafından geliştirilmiştir.^[12] Bu antikorlar, kanser tipi MUC1 proteinine sahip hücrelere karşı immün tepki oluşturmayı amaçlayan kanser tedavilerinin geliştirilmesinde kullanılmıştır. Yumurtalık kanseri tedavisi için kullanılan HMGF1 antikor aşısı ise 3. faz denemelere ulaşsa bile klinik değerlendirmenin ötesine geçememiştir.

Bugün ise MUC1, daha önce hiç olmadığı kadar dikkat çekmektedir. MUC1'i TR bölgesi aracılığıyla hedefleyen çeşitli antikorlar (örneğin PankoMab-GEX ve HMGF2) klinik denemelerde kullanılmaktadır. CAR-T hücre teknolojisi, çeşitli şirketlerin SM3, HMGF2 ve 5E5 gibi antikorları kullanarak kanser tedavisinde MUC1'i bir hedef alan yeni bir strateji olarak ortaya çıkmıştır.^[11]

2017 yılında hematolojik kanserler için ilk defa CAR-T hücre tedavilerinin onaylanması, ilaç geliştiricileri arasında MUC1'e olan ilgiyi yeniden ateşlemiştir. Şu anda MUC1'e yönelik CAR-T ilaçlarını hedefleyen birçok klinik deneme, özellikle meme kanseri tedavisi için devam etmektedir.^{[10], [13]} Faz I deneme aşamasında olan ilaç adaylarından, Astellas Pharma tarafından geliştirilen P-MUC1C-ALLO1, sağlıklı hücrelerdeki kırpılmamış MUC1'e etki etmeden kanser hücresindeki değişiklikler sebebiyle kırpılarak C terminal (MUC1-C) bölgesi açıkta kalmış MUC1'i hedefler.^[14]

Portland Press

Bu yaklaşım, TR peptit bölgeleri aracılığıyla MUC1'i hedefleyen önceki girişimlere göre daha iyi klinik sonuçlar verebilir. TR'yi hedefleyen antikorlar konusunda da umut vadeden gelişmeler yaşanmaktadır. İlk antikor bazlı ilaç denemelerinde insanlaştırılmamış antikor tedavileri kullanılmıştır, bu faktör de ilk denemelerin düşük etkililiklerine katkıda bulunmuş olabilir. İlk insanlaştırılmış antikorun 1 990'da Sir Gregory P. Winter tarafından geliştirilmesinden bu yana, insanlaştırma bugün farmasötik antikorların insan vücudu üzerinde daha güvenli ve etkili olmalarını sağlamak için yaygın bir uygulama haline gelmiştir.^[15] MUC1'i hedefleyen insanlaştırılmış antikor PankoMab-GEX ileri aşamalı yumurtalık kanserinde Faz IIb aşamasına kadar gelmiştir.^[10]

MUC1'in Kanser Tedavisindeki Geleceği

MUC1-C hedeflemesi antikor tedavileri için bir alternatif yaratırken, insanlaştırılmış antikorların TR bölgelerini hedefleyen yeni çalışmalar bu ilaç adaylarının gelecekteki potansiyellerini de ortaya çıkarabilir. Hücre hedeflemesinin yanı sıra, MUC-1C'nin EGFR gibi onkojenlerle etkileşimini engellemek için inhibitörleri baz alan ilaç denemeleri ve yeni ex vivo ve in vivo eğitim aşıları da kombinasyon terapilerinde kullanılmak üzere geliştirilmektedir.^[10]

MUC1, CAR-T hücrelerinin başarısından sonra dikkatleri üzerine çekmiştir. Şu anda katı tümör CAR-T tedavileri geliştirmek için devam eden yarışta, büyük ilaç şirketlerinin üstüne bahse girmeye istekli olduğu önemli bir adaydır. Sonuç olarak, MUC1'ün kanserdeki rolü çok yönlüdür ve bu nedenle tedavi için umut vadeden bir hedeftir. MUC1'in yapısını, işlevini ve kanser hücrelerindeki değişiklikleri anlamak; insanlaştırılmış antikorlar ve CAR-T hücre tedavileri gibi yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine katkı sağlayabilir.