Anne Yumurtasındaki Metabolitlerin Bir Kalıtım Faktörü Gibi Davranarak Çocuğunun Metabolik Gelişimini Belirlediğini Gösterdik!

Diyabet, obezite gibi metabolik hastalıklar anneden çocuğa geçiyor olabilir mi? Neden açlıkla mücadele eden toplumların çocukları da hastalıklarla boğuşuyor? Bu, sadece sosyolojik bir problem mi, yoksa işin biyolojik bir temeli de olabilir mi? Gelin, bu soruların cevabına birlikte göz atalım.

Annedeki metabolik problemler ve beslenme düzenindeki değişiklikler, çocukların gelişim sürecinde ve yetişkinlik dönemlerinde sağlıklarını önemli derecede etkiliyor ve hastalıkların artmasına sebep oluyor. İkinci Dünya Savaşı sırasında Hollanda Açlık Kışı'nı yaşayan kadınların çocuklarının obezite ve diyabet oranı, normalden 3 kat daha fazla. Bunların yanı sıra, açlık yaşayan bu kadınlar, kalp ve damar hastalıkları ve kanser gibi hastalıkları daha çok taşıyan çocuklar dünyaya getirdiler. Benzer şekilde, daha önceden C. elegans türü solucanlarda, Drosophila cinsi meyve sineklerinde ve memelilerde yapılan araştırmalar, ebeveynlerin metabolik durumunun bozulmasının olumsuz etkilerinin sonraki nesillere de yansıdığı gösterdi.

Bugüne dek bu konunun sebeplerini aydınlatmak amacıyla oldukça fazla araştırma yapıldı ve bu bireylerin DNA analizleri ve epigenetik (DNA dizisinden kaynaklanmayan) farklılıkları incelendi. Ne var ki, embriyo oluşumu öncesinde, yumurta oluşumu sırasında yaşanan epigenetik değişimler aracılığıyla "genom sıfırlanması" yaşandığı için, yumurta hücrelerindeki kromatinlerin (uzun DNA iplikçiklerinin) metabolizma kaynaklı olarak nasıl değişebildiği bir türlü keşfedilemedi.

İşte biz, makalemizde, DNA'nın değil de anne yumurtasının mitokondri metabolizmasındaki değişikliklerin ve üretilen ara ürünlerin (metabolitlerin), çocuğun metabolizmasını etkilediğini gösterdik.^[1]

Yumurta Oluşumu, Gelecek Nesilleri Değiştiriyor!

Bugüne kadar yapılan çalışmalarda, yumurta hücrelerinin durgun doğası incelenmemişti ve bu nedenle de yavrulardaki metabolik yeniden programlanmanın biyokimyasal altyapısı keşfedilememişti. Elbette bu çalışmaların yapılmamış olmasının nedeni, özellikle de durgun yumurtaların in vivo olarak elde edilmesindeki teknolojik zorluklardı.

Biz ise, kendi laboratuvarımızda, Drosophila cinsi meyve sineklerinin yumurta oluşumunu manipüle ederek bol miktarda durgun oosit (yumurta) elde edebiliyoruz ve bu sayede bunların biyokimyasal karakterizasyonunu yaparak fizyolojilerini aydınlatabiliyoruz. Aynı zamanda laboratuvarımızda, memeli ve insan hücre sistemlerinden de veriler elde edebiliyoruz ve böylece farklı canlılardan elde edilen bulguları bir arada değerlendirebiliyoruz.

İşte meyve sineklerini (ve spesifik olaraksa bu sineklerin durgun yumurtalarını) kullanarak yaptığımız bu araştırmada, metabolik olarak bozukluk yaşayan annelerin yumurtalarında "mitokondri solunumu duraklaması" olayının normale göre daha erken yaşandığını tespit ettik. Bu erken duraklama, yumurtada biriktirilmesi gereken metabolik ara ürünlerin (NAD⁺) yeterince depolanamamasına sebep oluyor. Yumurtadaki bu değişiklikler, embriyoya yansıyor ve embriyoların önemli fonksiyonlarının askıya alınmasına neden oluyor. Örneğin epigenetik bir olay olan histon modifikasyonları farklılaşıyor, embriyonik dönemde bağırsakların oluşumu hızlanıyor ve bağırsağındaki yağ metabolizması hızlanıyor.

Tüm bu değişiklikler, çocukların küçüklükten itibaren kilo almalarına, insülin dirençlerinin artmasına sebep oluyor. Bunun en önemli sonuçlarından biri şu: Metabolik ürünler (metabolitler), adeta bir kalıtım materyali gibi davranarak soy hattındaki metabolizmanın çalışma biçimini etkileyebiliyor!

Peki tüm bu negatif görünen etkilerin evrimsel sebebi ne olabilir? Metabolizmaları "bozuk" olarak nitelendirilebilecek çocuklar, aslında hepimizden daha dayanıklı! Onlar kıtlık sırasında bağırsaklarındaki değişiklikleri kullanarak açlıkla çok daha sağlıklı biçimde savaşıyorlar. Kısacası, annelerinin yaşadığı problemler, çocuklarının fizyolojilerini değiştirerek onları daha zorlu bir ortama hazırlıyor!

Bu, evrimsel açıdan oldukça makul bir beklenti: Evrimsel süreçte hayatta kalma ve üreme mücadelesi sonucunda o anda ortama en uyumlu bireyler seçiliyor olabilir; fakat bireyler birbirleriyle evrimsel olarak rekabet ettiğinden, kendi soy hatlarını var olan stres unsurlarına karşı bir şekilde uyarabilen nesiller, uzun vadede diğerlerine üstün gelecektir. Her nesilde mutlaka aktarılan genlerin nasıl çalışacağını etkileyen ortam koşulları yoluyla gelecek nesilleri uyarmak, evrimsel süreç açısından son derece mantıklıdır. Bu çalışmamızın, metabolitler yoluyla olan epigenetik düzenlemeler sahasında yeni araştırma sahaları açacağını umuyoruz.