Sekonder Metabolit Nedir? Bitkilerin Savunma Sisteminin Önemli Bir Parçası, Kanser Tedavisinde Nasıl Rol Oynar?

Tarihsel olarak bitkilerin ürettikleri bileşikler, primer (birincil) metabolitler ve sekonder (ikincil) metabolitler ikiye olarak ayrılmıştır:^[1] Primer metabolitler, birçoklarınca yaygın olarak bilinen basit şekerler, amino asitler, proteinler ve nükleik asitlerdir. İsimlerinden de anlaşılacağı üzere primer metabolitler, tüm bitki hücrelerinde bulunurlar ve diğer tüm canlılar gibi, bitkilerin de var olabilmesinin temelinde yatan biyomoleküllerdir.

Sekonder metabolitler ise, alkaloidler (amin yapısında) , terpenoidler (C₅H₈ (izopren) türevleri) ve fenolikler (fenol türevleri) olmak üzere 3 başlıkta sınıflandırılır. Primer metabolitlerin aksine sekonder metabolitler, bir zamanlar "artık ürünler" olarak görülmekteydi. Oysa şimdi, onları üreten bitkilerin hayatta kalması ve üretimi için önemli kabul edilmektedir.

Sekonder metabolitler de bitkininin hayatta kalmasını sağlayan organik moleküller olarak, tanımlanmalarının hakkını verirler. Birçoğu sinir sistemimizdeki nörotransmitterlerin işlevine benzer şekilde, bitkilerde bitkilerin uyarılara cevap vermesini sağlayan kimyasal sinyaller olarak işlev gösterirler. Diğerleri de savunmada, radyasyona karşı korunmada, polen yayılımında ve daha birçok görevi yerine getirirler.

Bu görevlerin yerine getirilmesi basit değildir. Bunun sebebi, sekonder metaboliti oluşturan yeterli yapısal karmaşıklığa sahip olan organik moleküllerdir. Bu organik moleküllerin çeşitliliği, sekonder metabolitlerin de çok çeşitli olmasına neden olur. Sekonder metabolitlerin 100.000'den fazla çeşidinin (varyetesinin) olduğu düşünülmektedir ve bu, bir molekül grubu için fazlasıyla büyük bir çeşitlilik demektir.^[2] Bu çeşitlilik sayesinde sekonder metabolitler benzersiz karbon iskeletlerine ve fonksiyonel grupların çeşitliliğine sahip olabilirler.

Ancak bu benzersiz çeşitliliğe sahip olan sekonder metabolitler, bitkinin ömrü boyunca her zaman üretilmezler. Üretimleri, bitkinin gelişiminin belirli evresinde, sadece belirli hücre, doku veya organlarda olur.^[1] Örneğin fitoaleksinler, sadece yaralanmadan sonra üretilen antimikrobiyal bileşiklerdir. İşte tam da bu nedenle, yani özelleşmiş hücre tiplerinde ve bitkinin farklı gelişim evrelerinde sentezlenmelerinden ötürü, ekstraksiyonları ve saflaştırılmaları oldukça zordur.^[3] Bu nedenle de sekonder metabolitler, primer metabolitlerden biyosentetik yol ile üretme, kültür ortamında üretme gibi farklı yollar izlenerek üretilirler.

Üretimlerinin zor olması sizi yanıltmasın! İkincil metabolitler, ilaç gelişimi için mükemmel araçlardır. Dolayısıyla modern ilaçlarda onları görmek kaçınılmaz.

SpringerLink

Kanser Tedavisinde Bitki Sekonder Metaboliti

Tarih boyunca bitkiler, geniş bir biyoaktivite yelpazesi sergileyen zengin bir sekonder metabolitlerin kaynağı olmuştur. Neredeyse her yıl, bitkilerden birkaç yeni sitotoksik sekonder metabolit izole edilir ve kanserli hastalıklara karşı savaşmak için keşfedilecek yeni ilaç olanaklarının kaynağını oluşturur. Ancak bu doğal bileşiklerden bazılarının benzersiz antikanser etkileri olmasına rağmen, fizikokimyasal özellikleri (örneğin sınırlı biyoyararlanım) ve toksisiteleri nedeniyle, klinik uygulamada kullanılması mümkün değildir. Öte yandan sekonder metabolitlerden meydana gelen bitkiler, ilaç gelişimi için oldukça iyi birer başlangıç noktası olabilirler. Bu nedenle bu ümit verici bileşiklerin kimyasal yapısı değiştirilerek, ilk başta olumsuz olarak değerlendirilen birçok özellikleri modern bilim sayesinde amaca uygun olarak iyileştirilir.

Tüm bunlara rağmen, bitkilerdeki bu bileşiklerin çok azı, bilimin zorlu ve uzun testlerinden başarıyla geçip, insanlara ulaşacak biçimde klinik kullanım seviyesine erişmeyi başarabilir. Şimdi bu süreçleri başarıyla atlatmış, en bilinen bileşiklerden ikisine bir bakış atalım.

National Cancer Institute

Paklitaksel

Taxol marka adı altında 1993 yılından itibaren bilinen; meme, yumurtalık ve akciğer kanserlerinin tedavisinde kullanılan en aktif kanser ilacıdır. Taxus brevifolia (Pasifik porsuğu) ağacının kabuğundan izole edilen Paklitaksel, bir diterpenoiddir. Paklitakselin keşfi, kanser tedavisi için oldukça umut verici bir örnektir. Yüksek aktivitesi ve etki mekanizması olan tübülin montajı teşviki (mikrotübüllerin normal işlevine müdahale ederek etkisini gösterir) , antikanser ilaç keşfinde yeni bir çağın kilometre taşıdır. Albert Einstein Tıp Fakültesi Moleküler Farmakoloji Bölümü'nden Dr. Susan Band Horwitz şöyle diyor:^[4]

Taxol'ün kimyasal yapısı benzersiz ve bana çok ilginç geldi... Bir ay içinde, hücrelere bir şeyler yapan, başka hiç kimsenin görmediği, küçük bir molekülle meydana gelen çok ilginç bir molekülümüz olduğunu anladık. Çok heyecan vericiydi.

Başarılı klinik denemelere rağmen, ilacın üretimi çok pahalıydı ve ekolojik maliyet çok yüksekti. Ayrıca en önemlisi, kabuğu hasat etmek, ağacı öldürüyordu. Bu zorlukların üstesinden gelmek için, dünyanın dört bir yanındaki araştırmacılar, bileşiğin sentetik bir formunu geliştirmek için yarıştı. Taxol, bu gelişmelerden sonra üretildi.

Paklitaksel, kanser tedavisinde yeni uygulama sistemlerinin geliştirilmesinden ve diğer antikanser ilaçlarla kombinasyon halinde uygulanmasından dolayı, eczacılık endüstrisinin satış rekorları kıran bir ürünüdür. Bu bileşiğin başarısı bununla da sınırlı değildir. Sedef hastalığı ve botulinum nörotoksini inhibe edici gibi diğer tedaviler için klinik çalışmalarda kullanılmıştır.

Kelvin SL Chan, Doktora

Vinkristin

Catharanthus roseus (Madagaskar deniz salyangozu) bitkisinin yapraklarından elde edilen doğal olarak oluşan bir alkaloiddir. 1963 yılında, Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), kanseri tedavi etmek için Vinkristin'in klinik kullanımını onaylamıştır. Hatta bu, kurum tarafından onaylanan ilk bitki kökenli antikanser ajanlarından biriydi.

Yetişkinlerde kemoterapide, esas olarak ise akut lenfoblastik lösemiye karşı pediatrik onkoloji pratiğinde kullanılmıştır. Tedavide kullanılmasının hayatta kalma oranını %80 dolaylarına çıkardığı gözlenmiştir. Ancak Vinkristin, düşük doğal oluşuma sahiptir; bu nedenle de ekstraksiyonu zor ve pahalıdır. Bu durum, Vinkristin üretimini artırmak için umut verici stratejiler bulmayı amaçlayan yoğun bir araştırma çabasını tetiklemiştir.

Peki tam olarak Vinkristin kanserli hücreleri nasıl etkiler? Vinkristin, konsantrasyona bağlı bir şekilde hücrelerin bölünmesini etkileyebilir. Vinkristin mitotik iğ mikrotübüllerinin temel bileşeni olan tübülin proteini ile etkileşime girer ve polimerizasyonunu inhibe eder. Bu mekanizma da mitozun baskılanmasıyla sonuçlanır. Bu da aktif olarak bölünen hücrelerin ölümüne yol açar.

Wikipedia

Sonuç

Bitki basit yapılı görünse de aslında çok karmaşık canlılardır. Bugün bile üretemeyeceğimiz mükemmel bir karmaşıklığa sahip olan molekülleri üretirler. İşte bu moleküller bugün bilimin ışığında üretilen ilaçların temelidir. Yukarıda verdiğimiz temsili örneklerden anlaşılacağı gibi bu karmaşık moleküller yeni antikanser etki mekanizmaları ile yeni klinik ilaçların geliştirilmesini sağlayan uygun antikanser moleküllerdir. Gittikçe de daha etkili uygulama sistemleri kullanılarak farmakolojik potansiyelleri artırılır. İlerleyen zamanlarda da gelişen teknolojiyle birlikte onları ilaçlarda daha fazla görmemiz çok mümkün.