Reçeteli Ağrı Kesicilerden Bağımlılığa: Opioidler Neden Bağımlılığa Neden Oluyor?

Opioidler, gelincikgiller familyasındaki Papaver somniferum bitkisinden elde edilir.^[1] Bu bitki aynı zamanda "haşhaş" olarak da adlandırılır. İngilizcede "opiate" kelimesi haşhaş bitkisinden doğal olarak elde edilen ilaçlar için kullanılırken, "opioid" kelimesi sentetik ya da yarı sentetik olanlar için kullanılır; ancak bu iki kelime bazen birbirleri yerine kullanılabilmektedir. Bu yazıda karışıklık olmaması açısından yalnızca afyon türevi ilaçların yaygın adı olan "opioid" kelimesi kullanılmıştır.

Tarih boyunca çeşitli nedenlerle tüketilen bu bitkinin günümüzdeki ana kullanım alanı ağrı kesicilerdir. Opioidler, aynı zamanda "narkotik analjezikler" olarak da adlandırılır. "Analjezik" kelimesi, "ağrı kesici" anlamına gelir. Opioidler, çok güçlü ağrı kesici etkiye sahiptir; bu nedenle orta ve yüksek şiddetteki ağrı sıkıntısı ile başvuran hastalara reçete edilir. Reçeteli kullanımı dışında, yarattığı "rahatlatıcı" ve "mutluluk verici" etkiler nedeniyle uyuşturucu madde olarak sıklıkla kullanılmaktadır. Özellikle Amerika Birleşik Devletleri'nde "opioid epidemisi" olarak tanımlanan bu yüksek miktardaki yasadışı kullanım, doz aşımıyla beraber ölüme kadar gidebilen ciddi sıkıntılara sebebiyet vermektedir.

Opioid sınıfındaki ağrı kesiciler, reçetesiz satılan (İng: "over-the-counter") ağrı kesicilerle karıştırılmamalıdır. Yaygın olarak bilinen opioidlere örnek olarak morfin, eroin, fentanil, kodein, oksikodon, tramadol ve methadon verilebilir. Methadon ayrıca morfin ve eroin gibi daha ağır ilaçlara bağımlılığın tedavisinde de kullanılmaktadır. ABD ve Kanada başta olmak üzere bazı ülkelerde, daha ekonomik olduğu için son zamanlarda kullanımı oldukça artan fentanil, oldukça tehlikeli olmalarıyla bilinen morfin ve eroin gibi uyuşturucu maddelerden onlarca kat daha güçlüdür. Fentanilin ölümcüllüğü, son yıllardaki raporlarda da kendini göstermektedir. Fentanil kullanımının yarattığı etkiler, opioidlerin kontrolsüz tüketiminin neden olduğu sorunlara ışık tutmaktadır.

Narkotik Suçlarla Mücadele Daire Başkanlığı 2020 yılı analiz raporunda, Türkiye'de en çok kullanılan opioid sınıfı uyuşturucu eroindir.^[2]

Flickr

Opioidlerin Hücresel Reseptörlerle İlişkisi

1970 dolaylarında opioid reseptörleri keşfedildi ve bunları kodlayan genler klonlandı. Bu reseptörler "mu", "delta" ve "kappa" olarak bilinirler.

Bünyemizde, opioid reseptörleri ile etkileşen bazı peptitler (protein yapılı maddeler) vardır. Vücudun kendi hücrelerinde ürettiği maddeler "endojen" olarak adlandırılır. Opioid reseptörlere bağlanan endojenlere endorfin, dinorfin, enkefalin örnek verilebilir. Opioid içeren ilaçlar opioid reseptörlerinde agonist olarak davranırlar; yani asıl bağlanması gereken endojenlerin yerine geçer, bağlanmalarını engellerler.

Mu Reseptörleri

Mu reseptörlerinin aktivasyonu sonucu:

• Adenil siklaz enzimi baskılanır. Adenil siklaz enzimi, enerji kaynağı olan ATP molekülünden siklik AMP (cAMP) üretir. Siklik AMP'ler hücre içi iletişimde rol alırlar.
• Voltaja duyarlı kalsiyum kanalları kapanır.
• Potasyum kanalları açılır, hücre zarında hiperpolarizasyon görülür. Hiperpolarizasyon durumunda hücre zarı aşırı miktarda negatif yüklenir.

Bütün bu hücresel olayların sonucu nöronlar arası iletişim aksar ve nörotransmitter madde (nöronlar arası kimyasal iletişimi sağlayan kimyasal maddeler) salınımı baskılanır.

Mu reseptörlerinin aktivasyonu, dokulardan beyne giden ağrı yolaklarını baskılamış olur. Opioidlerin mu reseptörlerindeki agonist davranışları, tüketimden sonra gelen neşe ve haz hissini açıklamaktadır. Mu reseptörü uyarılmasının ayrıca sedasyon, solunum güçlüğü ve konstipasyon (kabızlık) gibi başka etkileri de vardır.

Pixabay

Delta ve Kappa Opioid Reseptörleri

Delta ve kappa reseptörleri de mu reseptörleri gibi ağrı yolaklarında bulunur. Bu reseptörlerin uyarılması analjezik etki yaratır. Ayrıca opioidlerin yan etkileri de delta ve kappa reseptörleriyle ilişkilendirilmiştir.

Örneğin oksikodon adlı opioid ilacın analjezik etkileri, kappa reseptöründen kaynaklanmaktadır.

Diğer Reseptörler ve Opioidler

Vücudumuzda, opioid reseptörleri dışında birçok başka reseptör bulunur. Bazı opioid analjezikleri, opioid reseptörleri dışındaki reseptörlere de bağlanır. Bu durum bazen tedavi edici etkiye sahip olur ama bazen de istenmeyen sonuçlar doğurur.

Örneğin tramadol adlı madde, serotonin ve noradrenalin geri emilimini baskılar ve böylece ağrıyı engeller; ancak serotonin miktarını arttıran başka ilaçlarla beraber alındığında, serotonin sendromu (beyinde normal değerden fazla serotonin bulunması) ya da doz aşımı gerçekleşebilir.

Pixabay

Opioidlerin İnsan Vücudundaki Etkileri

Tolerans ve Yokluk Sendromu

Opioidler bireyde toleransa sebep olabilir ve sürekli kullanım sonrası aniden bırakıldığında ciddi bir yoksunluk sendromu görülebilir. Tolerans ve yoksunluk, mu reseptörüne bağlanan ilaçları kullanan her bireyde beklenen yanıtlardır.

Bununla birlikte tedavi bitiminde ilaçtan kontrollü bir biçimde uzaklaşmak yoksunluk yanıtını kontrol edebilmeyi sağlar.

Opioid Metabolizması

Opioidler genellikle karaciğerde metabolize olur. Karaciğerde gerçekleşen yıkım sonrası inaktif ve aktif metabolitler (metabolik aktivite sonrası ortaya çıkan maddeler) oluşur.

Asıl madde kimyasal yıkıma uğradıktan sonra ortaya çıkan maddelerin farmasötik (ilaç nitelikli) etkileri bulunuyorsa, bu maddeler aktif metabolit olarak adlandırılır. Eğer yıkım sonucu ortaya çıkan maddeler farmasötik etki göstermiyorsa inaktif metabolit olarak adlandırılır ve genellikle böbrekler tarafından atılır.

Örnek olarak methadon ve fentanil inaktiftir, yani metabolizma bu maddeleri tamamen yıkabilir. Karaciğer bozukluğu olan bireylerde fentanil ve methadon gibi maddeler metabolize edilemez ve bu maddeler vücutta stabil bir miktarda kalır. Ağır derecede böbrek yetmezliği olan bireylerde boşaltım sıkıntısı bulunur ve bu nedenle tamamen inaktif birimlere ayrıldığı için, ağrı kesici olarak fentanil tercih edilir.

Kodein, morfin ve tramadol aktif metabolitlerdir. Tramadolün metabolitlerinden bazıları asıl maddeden daha etkindir.

Genetik Etmenler

Vücudumuzun ilaçlara olan tepkileri, genlerimizle yakından ilişkilidir. Bunun sebebi ilaçları ve içlerindeki kimyasalları işleyen ve metabolize eden çoğu molekülün protein yapıda olmasıdır. Bildiğimiz üzere, hücrelerimizde sentezlediğimiz neredeyse her proteinin kaynağı genetik materyaldir.

Genetik materyal, bireylerin kullandığı ilaçlara verdikleri tepkileri açıklayabilecek yegane kaynaktır. Araştırmalar sonucu, bazı bireylerin kodeini morfine iyi metabolize edemedikleri ve ilaçtan yeterince verim alamadıkları ortaya çıkmıştır. Bu durum bireylerdeki genetik değişiklerden kaynaklanmaktadır. Ayrıca bazı bireyler de kodeini o kadar çok metabolize ederler ki zehirlenme yaşayabilirler. ABD'de, çocuklarda bademcik ameliyatı sonrası kodein kaynaklı ölümler, bu aşırı çalışan kodein metabolizması ile ilişkilendirilmektedir.

Flickr

Sonuç

Ağrı kesiciler, birçok insanın kronik ağrılardan kurtulmak için tek çaresidir. Onlarca analjezik madde bulunmakla beraber, ağır derecedeki ağrılar için belki de en çok opioidlere başvurulur. Bu ilaçlar hem çok büyük faydalar sağlarlar, hem de bağımlılık yapabilirler.

Günümüzün en büyük sıkıntılarından biri uyuşturucu bağımlılığıdır. Kimileri için bağımlılık reçeteli kullanım sonrası başlar, kimileri için ise yasal olmayan yollardan elde edilen narkotik maddeler bağımlılık kapısını açar. Her ne yoldan elde edilirse edilsinler, opioidler yani afyon türevi ilaçlar bağımlılık probleminin başrollerinden belki de en önemlileridir.

Getirileri fazla olmakla beraber, opioidlerin zararlı etkileri de göz ardı edilemez. Bu yazıda incelediğimiz hücreye bağlanma mekanizmaları ve vücudumuzdaki etkileri bize afyon türevi ilaçların bünyemizi ve hayatımızı nasıl etkilediğini gösterir. Bu mekanizmaları bilmek ve kullandığımız ilaçları tanımak bizi bağımlılıkla mücadelede bir adım öne geçirir.