Orak Hücre Hastalığı Nedir? Sürekli Ağrıyla Yaşayan İnsanlara Nasıl Yardım Edebiliriz?

Genel Bilgiler: Patoloji ve Mekanizma

Orak Hücre Hastalığı (veya en yaygın versiyonu olduğu için eş anlamlı olarak da kullanılabilen Orak Hücre Anemisi), kalıtsal bir kan hastalığıdır. Dünyada ve ülkemizde en çok görülen gen bozuklukları arasındadır. Bu hastalık, çekinik kalıtım gösteren ve dokulara oksijen taşıyan hemoglobin (Hb) proteininin sentezinin hasarlı çalışması sonucunda gelişmektedir.^[1] Orak Hücre Anemisi, geçmeyen ve tekrarlayan ağrı krizleri, çoklu organ yetmezliği ve hemolitik anemiye (alyuvarların yıkımı) yol açan bir kan hastalığıdır.^{[2], [3]}

Orak hücre anemisi, ilk kez 1910 yılında Herrick tarafından tanımlanmıştır. Hastalığın tanımlanmasına yol açan etken, 20 yaşında bir hemolitik anemili hastanın hemotoloji testinde orak hücrelerin görülmesidir. Hemoglobin S’nin oluşması orak hücre anemisinde önemli bir etkendir ve HbS düzeyinin şiddeti hastalığın hangi boyutta olduğunun belirleyicisidir.^{[1], [4]}

Bu hastalığı meydana getiren durum, hemoglobinin beta-globin zinciri içerisinde altıncı pozisyonda ve temel uyarıcı olan glutamik asit yerine valinin geçmesi ile oluşan mutasyondur ve böylelikle HbS oluşur. Hemoglobinin yapısındaki bu moleküler denge ve çözünürlük değişimi sonucunda HbS polimerize olmaktadır. Bu durum da alyuvarlarda oraklaşmaya neden olmakta ve alyuvarların (eritrositlerin) yaşam süresi kısalmaktadır. HbS polimerizasyonunun hangi düzeyde olduğu, orak hücre hastalığının boyutuna dair belirleyici bir etkendir.^{[5], [6]}

Orak hücre hastalığında hastalıklı genler çekinik kalıtımlı olarak gelecek nesillere aktarılmakta ve böylelikle hasta olmayanlar taşıyıcı olabilmektedir. Tıbbi olarak heterozigot bireyler "taşıyıcı", homozigot bireylerse "hasta" olarak adlandırılır. Kalıtsal olarak bakıldığında orak hücre hastalığı taşıyıcısı olan ebeveynlerden doğan her bir çocuğun hastalıklı veyahut normal doğma oranı %25, taşıyıcılık oranı ise %50 olmaktadır. Orak hücre geni homozigot olan bireyler, hastalığın klinik bulgularını göstermekte, orak hücre geni heterozigot olanlar ise normal yaşamlarına devam ederek herhangi bir klinik bulgu vermemektedir.^[1]

Orak hücre hastalığı olan bireylerdeki akciğere ait pulmoner komplikasyonlar ölüm oranı ve ölüm hızını etkilemektedir. Akut komplikasyonlarda, pulmoner emboli (akciğer atardamarının ani tıkanıklığı), zatürre ve akut göğüs sendromu görülebilmektedir. Kronik olarak ise hipertansiyon, uyku apnesi ve solunumda fonksiyonel değişiklikler görüldüğü bilinmektedir.^{[7], [8]}

Belirti ve Semptomlar

Orak hücre hastalığının belirtilerine bakıldığında öksürük, ateş, göğüs ağrısı, nefes darlığı, titreme ve üşüme, hırıltılı soluma ve ağızdan kan gelmesi (hemoptizi) görülebilmektedir. Yaşa göre değişen semptomlar görülmekte, ateş ve öksürüğün en çok 2-4 yaş arasında ortaya çıktığı ifade edilmektedir. İleri yaşlarda nefes darlığı, göğüs ağrısı, öksürük, hemoptizi ve titreyip üşüme gibi belirtilerin ortaya çıktığı bilinmektedir. Yetişkinlerin çoğunda ağrılar başladıktan sonra bu semptomların 2-3 gün sonra belirgin bir şekilde görülmekte ve trombosit sayısında azalma ortaya çıkmaktadır. Kan ve lenf damarlarının iç yüzünü oluşturan doku zarar görmeye başladığı için, endotelde iltihap ve ödem gibi belirtiler ortaya çıkabilmektedir. Orak hücre hastalığı da bu iltihap süreci ile ilerleyen bir hastalık olduğu için, anemiden çok iltihaplanma süreci hasta bireyleri yormaktadır.^{[2], [4]}

Orak hücre hastalığının belirti ve semptomlarına detaylı olarak bakıldığında şunlar söylenebilir:

• Tüm vücudu etkileyen iltihaplanma süreci: Orak hücre hastalığı damar duvarında iltihap meydana getirmektedir. Bunun sonucunda ödem ve fibrozisi oluştuğu için damar duvarında tıkanıklık oluşmaktadır. Kronik böbrek rahatsızlıkları, bacak yarası, KOAH, çevresel arter hastalığı, sarılık, siroz, inme, koroner kalp hastalıkları vb. hastalıklar da damar tıkanıklığı sonucunda orak hücre hastalığı ile birlikte görülebilir. Bu iltihap sürecinin ortaya çıkardığı semptomların başında ağrılı krizler gelmektedir.^{[2], [7]}
• Geçmeyen ağrılar: İnce kan damarlarının tıkanması ve kanın yetersiz oksijenlenmesi sonucunda orak hücre hastalığının ağrılı semptomları baş göstermektedir. Hasta kendini sürekli yorgun ve tükenmiş hissedebilmektedir. Vücutta geçmeyen ağrılar görülebilmekte ve özellikle fiziksel olarak yaşam kalitesinin düştüğü ifade edilebilmektedir. Ağrıdan dolayı hareketsiz bir yaşam tarzının ortaya çıkması fonksiyonel kayıplara yol açabilmektedir.^{[6], [9]}
• Kas ve iskelet problemleri: El ve ayak sendromları orak hücre hastalığında önemli semptomlardır. Özellikle eşit olmayan kemik yapısı, seksüel gelişme geriliği, kısa boy, büyüme ve gelişme geriliği ve ağrılı eklemler bu kapsamda örnek verilebilir.^[4]
• Enfeksiyonlar: Enfeksiyonlar orak hücre anemisindeki ağrılı krizlerin önemli bir sebebidir. Ağrı, kırmızı küreler, alyuvalarlar, beyaz küreler ve trombositler arasındaki etkileşimin anlaşılmamış bir sonucu olarak ortaya çıkmaktadır. Bakteriyel enfeksiyonlar bu ağrıları tetiklemekte, bacak ülserleri, sepsisi ve menengit gibi enfeksiyonlar ölüm riski barındırmaktadır.^[8]
• Cinsiyete göre hastalığın ömründe farklılaşma: Orak hücre hastalığı, kadınlarda ortalama 48 sene, erkeklerde ortalama 42 sene ömre sahiptir.^[3]

Unsplash

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Orak hücre hemoglobini (HbS), hemoglobin A’nın beta-globin genindeki 6. amino asitin glutamik asit yerine valine dönüşmesi sonucu oluşmaktadır. Veyahut glutamik asiti kodlayan GAG adlı nükleotid dizisinde A ve T’nin yer değiştirmesi sonucunda oluştuğu şeklinde bir tanım yapılabilir. Bu değişim, elektroforetik hareketliliği farklı bir hemoglobindir ve molekül durumunda ve çözünürlüğünde farklılıklara yol açmaktadır. Deoksi- durumunda olan orak hücre hemoglobini polimerize olduğu için eriyebilirliği azalmakta ve buna istinaden akışkanlık özelliğinde bozulmalar meydana gelmektedir.^{[1], [7], [8]}

Esasında orak hücre hastalığındaki en önemli etken faktör, kan akışındaki direncin artması ile ilgilidir. Kan akışındaki direncin, membranın kas sertliği, hemoglobin proteininin polimerizasyonu ve hücre içindeki hemoglobin proteininin dikkatinin artması gibi faktörler, bu bağlamda orak hücre anemisindeki önemli faktörlerdir. Orak hücrenin oluşmasını hemoglobin kaynaklı etkileyen faktörlerin dışında, alyuvarların ortalama hemoglobin konsantrasyonu, dehidratasyon (vücudun sıvı kaybetmesi), pH, viskozite (kan akışındaki direnç), oksijenin uzaklaştırılması, damarlardaki dolaşımda yavaşlama-durma gibi etkenler de mevcuttur.^{[3], [7], [10]}

Oraklaşan hücrenin kan ve lenf damarına yapışmasındaki artış, perfüzyonu (sıvının lenfatik sistemden veya kan damarlarından organ veya dokuya geçişi) sınırlandırması bakımından bir risk faktörü olarak ele alınabilir. Bu durum, oksijen tansiyonunda düşmeyi meydana getirmekte ve ardından oraklaşmaya yol açması bakımından tekrarlayan bir risk faktörü olmaktadır. Aynı zamanda orak hücre hastalığına bağlı vücutta çeşitli organ harabiyetleri meydana gelmesi inme riskini beraberinde getirdiği gibi ölümcül etkilere de davetiye çıkarabilmektedir. Bu kapsamdaki başlıca risk faktörleri, akciğerlerdeki damarların tıkanması sonucunda kronik akciğer hastalığına yakalanmak, kemik-eklem ve akciğerlerde kronik organ tahribatı, splenik sekestrasyon krizinden (dalakta kan hücrelerinin sıkışmasından dolayı dalağın genişlemesi ve hemoglobinin düşmesi) dolayı ani kilo kaybı-bayılma-düşme, cilt ve enfeksiyon sorunları ve kas ve doku geriliği olarak örnek verilebilir.^{[1], [2], [3], [6], [7], [8], [4], [11]}

Teşhis Yöntemleri

Orak hücre hastalığının teşhisinde eritrosit morfolojik bozukluklar, hemolitik anemi, aralıklı ağrılar ve dokudaki kan akışının zayıflamasından şüphelenilmektedir. Ebeveynlerin hemoglobin profillerinin araştırılmasına dikkat edilir ve muhakkak hastadan aile fertlerinin öyküsü alınır. Bu hastalığın tanısı genelde çocukluk çağında konmakta, çocukluk çağında alınan özgeçmiş ile tanı koyabilmek daha kolay olmaktadır. Orak hücreli hastaların hastalık deneyimleri heterojen klinik bulgular göstermesi dolayısıyla hastalığın seyrinde tamamen bireysel öyküye göre bir klinik tablo çizilmektedir. Fizik muayene yapılırken sarılık, karaciğer büyüklüğü, çocuk yaşlar için dalak büyüklüğü, solukluk, iskelet bozuklukları gibi bulgulara dikkat edilir. Hematolojik laboratuvar testleri sonucunda kemik iliğinde eritroid hiperplazi (kanda bulunan eritrositlerde yetersizlik) tespit edilmekte ve oraklaşmanın pozitif çıkması gerekmektedir.^{[5], [7], [8], [4]}

Tanı koyabilmek için hemoglobin elektroforezi ve oraklaşma testi yapılması gerekmektedir. Kanın alkali değerlerinde HbS saptanır ve hemoglobinde moleküler mutasyonlar görülür. Yılda üçten fazla hastaneye yatış öyküsü olan hastanın kronik nötrofili, splenik sekestrasyon, ağrılı kriz durum, el-ayak sendromunun varlığı, akus göğüs sendromunun seyri ve hastalanma oranına bakıldığında orak hücre anemisinin klinik seyri anlaşılabilir. Beyne kan gitmesini engelleyen sebebro vasküler hastalık öyküsü olan bireylerde tekrarlayan ağrılı ataklar olduğunda ölümcül risk taşımaları bakımından daha yakından takip ihtiyacı oluşabilir.^{[5], [12]}

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

Tedavide genel amacın hemoglobin F (HbF) yapımının artırılmasına yönelik olduğu bilinmektedir. HbS çözünürlüğü ve oksijen dengesinin mümkün mertebe değiştirilmesi esas alınmaktadır. Orak hücrelerinin mikrovasküler ortamda bulunmasını azaltarak mümkün mertebe anormal durumda olan orak hücre genini değiştirmek temel alınmaktadır.

Tüm bu amaçlar için izlenen tedavi yolları şöyledir:^{[1], [2], [3], [7], [8], [4], [10], [12]}

• HbF yapımı için gereken Hidroksiüre (HU) ve 5-Azactadin gibi ilaçlar takviye edilir.
• Alyuvar çözünürlüğünü dengelemek için Clotrimazol ve Gardos kanal inhibisyonu kullanılır.
• Orak hücrelerinin mikrovasküler bölgede tutulmasını azaltmak için arginine ve nitric oxide kullanılmaktadır.
• Ağrılı krizlerde evde ilaç tedavisi yetersiz olursa hastanede fizyolojik olarak serum tedavisine geçilir.
• Orak hücre anemisi olan hastalara bol su içmeleri tavsiye edilir.
• Hastalığın idare edilebilmesi için yüksek enerji harcanan dağ tırmanışı, uçağa binme veya ekstrem sporlar tavsiye edilmemektedir.
• Hastaya aşırı soğuktan, dehidrasyondan ve hipoksiden kaçınmak önerilmektedir.
• Geçmeyen ağrıların tedavisinde morfin, orta düzey ağrılarda a p.o. oxycodone, düşük ağrılarda ise aspirin takviye edilir.
• Hastalarda yüksek ateş, pulmoner veya nörolojik semptom tespit edildiğinde muhakkak hastaneye yatırılmalıdır.
• Koruyucu olması açısından H. influenza ve hepatit aşıları yapılabilir.
• Yüksek riskli hastalarda transfüzyon (kan aktarımı), MRI incelemeleri ve hipertansiyon taramaları yapılabilir.
• Kök hücre nakli veya gen tedavisi uygulanır.
• Magnezyum ve çinko gibi destekleyici tedavi takviyeleri uygulanabilir.

Müddet Tahminleri (Prognoz)

Orak hücre anemili hastalardan beklenen yaşam ömrünün Afrika gibi gelişmemiş ülkelerde 5 yaşından az olduğu bilinmektedir. Bunun yanında, gelişmiş ülkelerin bakım şartları iyi olduğu takdirde dahi hastaların en fazla 40-50 yaş aralığında yaşam süreleri olduğu ifade edilebilir. Kadınlarda 48, erkeklerde ise 42 olan bu yaşam ömrü süresinin kısalığındaki en önemli neden, doku hipoksisidir (kanın yetersiz oksijenlenmesi, doku oksijenasyon bozukluğu).^{[1], [3]}

Orak hücre hastalığının çocukluk çağındaki erken teşhisi ve gereken tedavi yöntemlerinin uygulanması hastalığın kontrol altına alınmasında oldukça işlevsel bir roldedir. Orak hücre hastalığı her bireyin oldukça heterojen bir şekilde deneyimlediği bir hastalık olması bakımından tedavileri de kişinin hastalık şiddetine göre uygulamak gerekmektedir. Literatüre göre homeopatik kök hücre nakli hastalığın erken teşhis edildiği çocuklarda ve hastalığın hafif seyrettiği hastalarda uygulanabilir olması hastalığın seyrini iyileşme yönünde değiştirmektedir.^{[10], [12]}

Ancak yetişkinlerde bu tedavinin hastalığın seyrini çocuklarda olduğu gibi etkilemediği, tedavi modellerinde daha başarısız sonuçlar ortaya çıktığı ifade edilebilir. Hastalığın şiddeti yetişkinlikte daha çok arttığı için hastalık komplikasyonlarının da bu oranda şiddetlendiği görülmektedir. Hastalığın seyrinin özellikle çocuklarda ilk beş yaş için dalak büyümesi ve inme riskinin ortaya çıkması ile ilerlediği bilinmektedir. Enfeksiyon, ateş ve tekrarlayan ağrılar ile atak şeklinde gelen bazı klinik bulgular görülür. Erişkinler için ise ayaklarda kronik ülserler görülmekte ve enfeksiyonun şiddetlenmesine bağlı olarak farklı komplikasyonlar da ortaya çıkmaktadır.^{[10], [12]}

En nihayetinde bu hastalığın klinik bulguları kişiden kişiye göre tamamen farklılaştığı için tıp uzmanlarının orak hücreli hastaların erken yaştan itibaren sıkı takip altına alınmaları gerektiği ifade ettikleri bilinmektedir. Birçok orak hücreli hasta erişkin yaşa kadar hiç bulgu vermeden yaşayabilmekte bazen de çeşitli ağrı atakları ile hastaneye kaldırılmaktadır. Bu nedenle çocukluk çağındaki hastalığa dair bulgu elde edilebilecek yaşam öyküsünün dikkatle dinlenmesi, hastalık seyrinin karşılaştırılması ve uygun tedavinin belirlenmesi adına önemlidir.^{[1], [2], [7], [4], [13]}

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

Orak hücre hastalığı dünyada ve Türkiye’de taşıyıcılık ve görülme sıklığı açısından oldukça yüksek bir orandadır. Orak hücre hastalığının her 600 Afrika kökenli Amerikan vatandaşından birinde, yani %0.15 oranında görüldüğü bilinmekte ve %8’inin de orak hücre geninde heterozigot olduğu ifade edilmektedir.^[2]

Hastalığın genotipi açısından taşıyıcı olan ebeveynlerden doğan her bir çocuk için hastalıklı veya normal doğabilme oranının %25, taşıyıcı olarak doğmanın ise %50 olduğu bilinmektedir. Orak hücre geni homozigot olan bireylerde klinik olarak bulgu verse de heterozigot olan taşıyıcılarda bulgu vermeden normal yaşama devam edilir. Bu hastalık Afrika kıtasında yoğun bir şekilde deneyimlenmekte, Amerika, Orta Doğu ve Türkiye de dahil olmak üzere Akdeniz kıyı bölgelerinde görülmektedir. Hindistan’da da oldukça yaygın olarak görülen bir hastalıktır.^{[7], [8], [4]}

Hastalığın dünyadaki dağılımında malaryaya karşı gösterdiği direnç ve sonradan ortaya çıkan göçler etkili olmaktadır. Endemik malaryaların olduğu coğrafyalarda bu hastalık yüksek frekansa görülmekte çünkü hastalığın taşıyıcılarının eritrositlerinde malaryal parazitler yaşam döngülerini tamamlayamamaktır. Bu durum normal eritrositlerin malarya (sıtma) tarafından parçalanmasına neden olmaktadır. Taşıyıcı olan bireyler malaryaya karşı genetik olarak korunduğu için doğal seleksiyon avantajları vardır. Bu nedenle sıtma hastalığına yakalanma oranları ve ölüm oranlarının düşük olduğu bilinmektedir. Türkiye’de ise Mersin, Adana ve Hatay gibi güney illerde orak hücre hastası olan ve bu hastalığın taşıyıcısı olan bireylerin sayısının yüksek olduğu ifade edilebilir.^[1]

Türkiye’de hastalığın görülme oranları yaklaşık 1200 civarlarında olup HbS sıklık oranının %0.03 olduğu gözlenmekte, bölgeden bölgeye oransal açıdan farklılıklar bulunmaktadır. Bölgesel olarak Çukurova bölgesinin bu hastalığın en çok yoğunluk gösterdiği bölge olduğu bilinmektedir.^[1] Aynı zamanda Sağlık Bakanlığı ve Ulusal Hemoglobinopati Konseyinin son verilerinin gösterdiğine göre taşıyıcı sıklığının oranları Antakya’da %10,5, Mersin’de %13,6, Antalya’da %2,5, Adana’da %10,0, Muğla’da %0,5, Diyarbakır’da %0,5 şeklindedir.^[5] Dünya çapında 163 ülkede yaklaşık 30 milyon ve üzerinde orak hücre anemili hastanın yaşadığı varsayılmaktadır. 2010 yılında bu hastalıkla doğan bebek sayısı 305.800 iken bu sayının 2050 yılında 404.200’e ulaşacağı düşünülmektedir.^[7]

Önlem Yöntemleri

Orak hücre anemisine neden olan hastalıklardan birinin akut göğüs sendromu olduğu bilinmektedir. Akut göğüs sendromunu çocukluk çağında engellemek çok önemlidir; çünkü tekrarlayan göğüs sendromu atakları, kalıcı kronik hipoksemi (kan basıncının azalması ve oksijensizlik) ve erken mortalite gibi nedenlere yol açmaktadır. Bireylerin sigara dumanına maruz kalmamaları ve erken yaşta orak hücre anemisinin tespitine dair solunum sistemi muayenesinden geçmemeleri çok önemlidir.

Doğurgan olan tüm bireylerin kendi hemoglobin örneğini bilmesi hastalığın oluşmasını önleme açısından bir diğer dikkate değer önlemdir. Doğum öncesi tanı ve hasta çocuk teşhisi için hastanelerde daha fazla takip ve çalışmalar yapılması gerekmektedir. Konu ile ilgili eğitimler verilmesi ve özellikle erken yaş eğitim dönemlerinde bireylerin konu ile ilgili bilinçlenmesi adına çalışmaların artması gerekmektedir.

Orak hücre anemisine dönüşecek bir hastalığı bulunan veya bu yönde komplikasyonlar gösteren bireylere kök hücre nakli uygulamaları yapılması literatürde önerilen önemli önleme yöntemleridir.^{[3], [5], [8]}