mRNA Teknolojisi, Kanser Tedavisinde Kullanılmak Üzere İnsan Deneylerine Başlıyor!

mRNA aşılarının ne kadar faydalı olduğunun, COVID-19 pandemisinde gözler önüne serilmesi, ilerleyen dönemlerde bu teknolojinin benimsenip uygulamalarının çoğaltılmasını olası kılıyor. Yakın zamandaki BioNTech'in başladığı mRNA teknolojisiyle kanser tedavisi çalışmaları, hayvan testlerinde umut verici sonuçlar verdi.

mRNA aşıları, "COVID-19 aşıları" olarak bilinse de bu teknoloji, COVID-19 ortaya çıkmadan önce geliştirilmeye başlandı. Teknolojinin çalışma mekaniği, tedavi olarak büyük bir esnekliğe sahip olmasını sağladığından COVID-19 dışındaki hastalıklara da uygulanmaya çalışılıyor. Özellikle Pfizer'ın aşı partneri BioNTech, mRNA teknolojisiyle kanser tedavisi geliştirmeye odaklanmış durumda.

BioNTech geliştirmekte olduğu mRNA kolon kanseri ve melanoma tedavisinin verilerini Journal Science Translational Medicine dergisinde yayınladı.^[1] Veriler, hayvan çalışmalarının başarılı olduğunu ve çalışmaların klinik aşamaya geçmeye yeterli olduğunu gösterdi.

Araştırmacılar, hücreye girdiği zaman 4 anti-kanser molekülü üreten bir mRNA kokteyli tasarladılar. Fare modellerinde kolon kanseri ve melanoma tedavisi olumlu sonuç verdi ve tümörleri bastırdı. Daha da iyisi tedavi, kontrol noktası inhibitörleriyle birlikte kullanıldığı zaman daha da olumlu sonuçlar verdi.

mRNA içine eklenen molekül kokteyli içinde 4 sitokin vardı: interleukin-12, interferon-alpha, granülosit-makrofaj koloni stimüle eden faktör ve IL-15 suşi. Spesifik olarak bunların seçilme nedeni, bunların immun sistemi kansere karşı destekleyen 4 sitokin olmasıdır.

Sitokinlerin doğrudan enjeksiyonları zarara sebebiyet verebilirken, yarı ömürlerinin kısa olması tedavideki başarısını azaltıyor. Önceki çalışmaların gösterdiği üzere gen terapisi sitokinlerin tümörlere ulaştırılmasında kullanılabileceğini göstermesine rağmen olası yan etkileri bu stratejiyi de optimal kılmıyor. mRNA stratejisi ise diğer stratejilerin dezavantajlarını aşarak, doğrudan hedef hücrelerin istenen miktarlarda sitokini üretmesini sağlıyor.

Araştırmacılar Neyi Gösterdiler?

Araştırmacılar, 20 farenin kolon ve melanoma tümör hücrelerine mRNA kokteylini enjekte etti ve sonuç olarak tümör büyümesini durdurmayı ve 17 faredeki kanseri geriletmeyi başardılar.

mRNA kokteylini ve anti-CTLA-4 ya da anti-PD-1 kontrol noktası inhibitörleri birlikte kullanarak tedavinin etkisi arttırıldı. Bu veriden yola çıkarak, makalenin ortak yazarları olan Sanofi ve Biontech, güçlerini bu tedavi geliştirmek için birleştirdiler. SAR441000 diye isimlendirilen ilacın 1. Evre "sepet denemelerine" tümörlü gönüllü hastalarda başladılar.^[2] Sepet denemesi, farklı tip kansere ama aynı mutasyonlara ve biyogöstergeye sahip hastalarda ilacın ne kadar etkili olduğunu test eder.

Deneme, mRNA tedavisini hem tek başına hem de Sanofi ve Regeneron tarafından piyasaya sürülen bir PD-1 inhibitörü olan Libtayo ile birlikte olmak üzere, ayrı ayrı yapılacak.

Makalenin Akademik Özeti

Lokal immünoterapi, ideal olarak, sistemik uygulama ile ilişkili toksisitelerden kaçınırken tümörlere karşı immün yanıtları uyarır. Bununla birlikte, tümör hedefli, gen bazlı dağıtım için mevcut stratejiler, hedef dışı veya antivektör bağışıklığı gibi olumsuz etkilerle sınırlıdır. Farklı tümör modellerinde tümör regresyonunun aracıları olarak tanımlanan dört sitokini kodlayan salinle formüle edilmiş haberci (m)RNA'nın intratümöral uygulamasını araştırdık: interlökin-12 (IL-12) tek zincir, interferon-a (IFN-a), granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör ve IL-15 suşi.

Bu sitokinlerin etkili antitümör aktivitesi, çoklu immün hücre popülasyonlarına dayanıyordu ve buna intratümöral IFN-y eşlik ediyordu. indüksiyon, sistemik antijene özgü T hücre genişlemesi, artan granzim B+ T hücre infiltrasyonu ve bağışıklık hafızasının oluşumu. Antitümör aktivitesi, tedavi edilen lezyonların ötesine geçti ve uzak tümörlerin ve yayılmış tümörlerin büyümesini engelledi. mRNA'ların immünomodülatör antikorlarla birleştirilmesi, hem enjekte edilen hem de enjekte edilmeyen tümörlerde antitümör tepkilerini arttırdı, böylece hayatta kalma ve tümör gerilemesini iyileştirdi. Sonuç olarak, bu sitokin kodlayan mRNA karışımının klinik testleri şu anda devam etmektedir.

Sonuç

Kanser, ağırlıklı olarak yaş ile orantılı bir hastalıktır ve tedavi için mRNA terapisi geliştirme çalışmaları olumlu bir gelişmedir. mRNA tedavi stratejisinin kanser tedavisinde kullanılması pozitif bir gelişme olarak görülürken, diğer hastalıkların tedavisinde, özellikle yaşlılıktan kaynaklı olan hastalıklarda da kullanım potansiyelini gözler önüne sermektedir.