Kordoma Kanseri Nedir? Embriyonun Ölümcül Artığı Nasıl Oluşur ve Nasıl Tedavi Edilir?

Kordoma, embriyonik gelişim sürecinde oluşan notokord artıklarından köken alan ve genellikle aksiyel iskelet boyunca yerleşen nadir görülen malign bir tümördür. İlk olarak 1857 yılında Rudolf Virchow tarafından kafa tabanı tümör tipi olarak tanımlanmış olsa da günümüzde yapılan birçok çalışma, kordomanın embriyonik notokord kalıntılarından geliştiğini ortaya koymuştur. Tümör; sakrum, omurga ve kafa tabanı olmak üzere üç ana bölgede görülebilir. Yapısal olarak mukus üreten, yuvarlak çıkıntılı, yarı saydam ve gri renkte kitleler olup, kıkırdak tümörleri ile benzer histopatolojik özellikler gösterebilir.^[1]

London Neurosurgery Partnership

Belirti ve Bulgular

Kordoma, bulunduğu anatomik bölgeye göre değişen semptomlara yol açar. Tümör büyüdükçe görsel olarak belirginleşebilir. Üst omurga çevresinde gelişmeye başladığından ötürü komşu yapılar üzerinde baskı oluşturarak çeşitli nörolojik semptomlara neden olabilir. Genel belirtiler arasında sırtta, kol ve bacaklarda ağrı, kas güçsüzlüğü ve/veya duyu kaybı yer alır.

Kafatası tabanına yerleşmiş kordomalarda yaygın olarak görülen semptomlar şunlardır:^[2]

• Çift görme (diplopi)
• Bulanık görme
• Baş ağrısı
• Yüzde ağrı veya hissizlik

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Kordoma gelişiminde en belirgin genetik etken Brachyury (TBXT) genindeki mutasyonlardır. Kordoma hastalarının %87 ila %100’ünde TBXT gen ifadesi tespit edilmiştir. TBXT proteini, kromozom 6q27 bölgesinde yer alan T-box geni tarafından kodlanmakta olup, embriyonik dönemde mezoderm gelişimi ve notokord formasyonu için kritik rol oynamaktadır.^[3]

Normal şartlarda bu genin ifadesi doğum sonrasında baskılanır; notokord hücreleri yerlerini omurga kemikleri ve nucleus pulposus yapılarına bırakır.^[4] Ancak TBXT geninde meydana gelen tek nükleotid polimorfizmleri (SNP) veya gen duplikasyonları, erişkin dönemde genin anormal şekilde aktive olmasına ve dolayısıyla kordoma gelişimine zemin hazırlayabilir.^[5]

Toplumun yaklaşık %40’ının kordomada tespit edilen bu SNP mutasyonunun bulunduğu düşünülse de bu kişiler arasında kordoma görülme riski oldukça düşüktür (yaklaşık yarım milyonda bir). Kişisel risk değerlendirmesi için rs2305089 SNP mutasyonunu analiz eden genom testleri kullanılabilir.^[5]

Teşhis Yöntemleri

Nörolojik muayeneyi takiben kordomadan şüphelenildiğinde; X-ray, bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) gibi görüntüleme yöntemleri kullanılır.^[2] Tümör saptandığında biyopsi alınır ve histopatolojik inceleme yapılır. Kordomalar, sitoplazmalarında yoğun miktarda keratin (özellikle CK19) ve S-100 proteinleri taşıdığı için bu belirteçlerin immünohistokimyasal boyama ile tespiti tanıda yardımcıdır.^[6]

Kordoma için Tümör, Node, Metastaz (TNM) gibi standart evreleme sistemleri yerine, tümörün konumu, yayılımı ve cerrahi çıkarılabilirliği dikkate alınarak klinik kararlar verilir. TNM'e alternatif olarak histolojik gradasyon sistemiyle de tümörün malignite derecesi ve prognozu belirlenir. Ayrıca kordomanın derecelendirilmesinde Enneking Sınıflandırması kullanılarak anatomik yayılım ve cerrahi çıkarılabilirlik açısından evrelendirilebilir.^[17] Bu nedenle doktorlar "evre 3" gibi net bir tanım yerine, tümörün histolojik ve fizyolojik durumu hakkında detaylı açıklamalar yapmayı tercih eder.

WHO Yumuşak Doku ve Kemik Tümörleri Sınıflandırması kordomanın üç tipini tanımlar. Bu tipler, tümör hücrelerinin histolojik görünümüne ve özelliklerine dayanmaktadır:^[18]

• Konvansiyonel Kordoma: En yaygın formdur ve genellikle yavaş büyür. Kabarcıklı bir görünüme sahip özel bir hücre türünden oluşur ve kordomayı diğer tümörlerden, örneğin kondrosarkomdan ayıran, TBXT belirteç genini içerir. Kondroid kordoma, daha önce ayrı bir tip olarak kabul edilirken artık konvansiyonel kordomanın bir türü olarak kabul edilmektedir. Bu alt tip, genellikle hiyalin kıkırdak dokusu benzeri yapılar içerir ve histolojik olarak konvansiyonel kordomadan farklılık gösterir.
• Dedifferansiye Kordoma: Çok nadir bir alt tip olup, hastaların %5'inden daha azında görülür. Genellikle konvansiyonel kordomadan daha agresif, daha hızlı büyüyen ve metastaz yapma olasılığı daha yüksek bir türdür. TBXT geni ifadesi gösteren konvansiyonel kordoma hücrelerinin yanı sıra, ifade göstermeyen ve yüksek dereceli sarkom benzeri hücreler içerir.
• Zayıf Diferansiye Kordoma: WHO'nun en son (2020) baskısında resmi olarak tanınan çok nadir bir alt tiptir. Konvansiyonel kordomadan daha agresif, daha hızlı büyüyen ve metastaz yapma olasılığı daha yüksek bir türdür. Genellikle genç hastalarda, özellikle kafa tabanı ve servikal tümörlerde daha yaygındır. TBXT geni ifadesi gösterir ve tanımlayıcı özelliği, SMARCB1 (veya INI1) geninin kaybıdır. Ayrıca, Chordoma Foundation Medical Advisory Board, 35 yaş altındaki kordoma hastalarının veya tümörleri alışılmadık hızda büyüyen hastaların INI1 kaybı için test edilmesini önerir. Bu testler, immünohistokimya (IHC) yöntemleri veya genomik test ile yapılabilir.

Tedaviler ve İdare Yöntemleri

Kordoma genellikle yavaş büyüyen bir tümör olmakla birlikte, bulunduğu bölgedeki hayati yapılar nedeniyle tedavisi zorludur. İlk basamak tedavi cerrahi rezeksiyondur (tümörün çıkarılması). Ancak tümör genellikle beyin sapı, omurilik, sinirler ve arterler gibi hassas yapılara yakın lokalize olduğu için tam rezeksiyon her zaman mümkün olmayabilir. Cerrahi sonrası geride kalan tümör dokusu, nüks riskini artırabilir.^[1]

Kordoma genellikle radyoterapiye dirençli bir tümör olduğundan proton ışını tedavisi veya stereotaktik radyocerrahi gibi yüksek doz, hassas radyoterapi yöntemleri tercih edilmektedir.^[1] Bu tümör tipi yavaş bölünen hücrelerden oluştuğu için, geleneksel kemoterapötik ajanlara genellikle yanıtsızdır ve günümüzde kordoma için onaylanmış bir kemoterapi protokolü bulunmamaktadır.^[10]

ürkiye’de kordoma tedavisi Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi ve diğer bazı sağlık kuruluşlarında gerçekleştirilebilmektedir.^[7] Uygulanacak tedavi stratejisine—rezeksiyonun kapsamı, radyoterapi dozu vb.—beyin ve sinir cerrahları, kulak burun boğaz uzmanları ile onkologlardan oluşan multidisipliner bir ekip tarafından karar verilmektedir. Ancak metastaz durumunda, tümörün yayılım gösterdiği organa yönelik operasyonlar, ilgili alanda uzman cerrahlar tarafından gerçekleştirilmelidir.^[8]

Kordomaya Karşı Akıllı Tedavilerin Durumu

Kordoma tedavisine yönelik geliştirilen hedefe yönelik tedaviler ve immünoterapi yaklaşımları hâlen araştırma aşamasındadır. Çoğu kordoma tümörü tarafından ifade edilen Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR)’nü hedef alan monoklonal antikor tedavisi Cetuximab’ın kordoma hastalarındaki terapötik etkisi hem akademik hem de klinik düzeyde değerlendirilmektedir.^[20][21] Benzer şekilde, kordoma gibi katı tümörlerde sıklıkla ifadesi gözlemlenen Programlanmış Hücre Ölüm Proteini 1 (PD-1) hedefli monoklonal immünoterapi ajanı Pembrolizumab’ın da klinik etkinliği araştırılmaktadır. Bu ajanın, DNA sentezini bozmaya yönelik etkisiyle bilinen kemoterapi ilacı Pemetreksed ile kombinasyon halinde kullanımı Faz II klinik aşama düzeyindedir.^[22]

Ayrıca, kordomada tanımlanan kritik transkripsiyon faktörlerinden biri olan TBXT geninin ifadesini hedef alan küçük moleküllü inhibitörler üzerine, özellikle University College London (UCL) gibi yurtdışındaki araştırma merkezlerinde preklinik düzeyde çalışmalar sürdürülmektedir. Ancak hastalığın nadir görülmesi, bu alandaki klinik ilerlemelerin yavaş seyretmesine neden olmaktadır.^{[10], [11]}

Müddet Tahminleri (Prognoz)

Kordoma, nadir görülen ve genellikle yavaş seyirli bir kanser türü olmasına rağmen, sınırlı tedavi seçenekleri nedeniyle prognozu genellikle orta ile kötü arasında değişmektedir. Tanı konulan hastalarda, 5 yıllık sağkalım oranı genellikle yaklaşık %50 civarındadır ve bu oran hastanın tedaviye yanıtına ve diğer klinik faktörlere bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Kordomanın tedavisinde cerrahi müdahale, radyoterapi ve bazı durumlarda kemoterapi gibi yöntemler kullanılsa da tümörün konumuna ve yayılma durumuna bağlı olarak tedavi başarı oranları sınırlıdır. Bu durum, hastaların uzun vadeli sağkalım şanslarını önemli ölçüde etkileyebilir.^[15]

Kordomanın prognozu; tümörün konumu, yayılım durumu, tanı anındaki yaş ve tümörün hücresel özellikleri gibi çeşitli faktörlere bağlı olarak değişiklik gösterir. Tümörün beyin, omurilik veya omurgada cerrahi müdahaleye izin vermeyen bir konumda olması, tedavi başarısını önemli ölçüde azaltarak hastalığın seyrini olumsuz etkiler. Tümörün vücudun diğer bölgelerine yayılması, hastalığın kontrol altına alınmasını zorlaştırabilir ve sağkalım süresi üzerinde olumsuz etkiler yaratabilir.^[2] Bu nedenle, kordomanın tedavi sürecinde multidisipliner bir yaklaşım ve erken teşhis büyük önem taşımaktadır.

Görülme Sıklığı ve Dağılım

Kordoma, yıllık olarak milyonda bir kişide teşhis edilen oldukça nadir bir kanser türüdür. ABD SEER Programı ve Avrupa RARECARE veri tabanları, kordomayı nadir kanserler listesinde sınıflandırmaktadır.^[14] Birincil kemik tümörlerinin sadece %1 ila %4'ünün kordoma olduğu düşünülmektedir.^[2] Ülkeler bazında bakıldığında, Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl milyonda bir kişi kordoma teşhisi almaktadır.^[2] Uluslararası Kordoma Vakfı’nın verilerine göre, Türkiye'de tanı almış 32, dünya genelinde ise 4.747 kordoma hastası bulunmaktadır.^[13]

Kordomanın oldukça nadir bir hastalık olması, bireylerin bu kanser türüne yakalanma oranını düşürse de bu durum aynı zamanda tedaviye yönelik araştırmaların yatırım almasını zorlaştırmaktadır. Düşük hasta sayısı, özellikle randomize kontrollü klinik çalışmaların gerçekleştirilmesini güçleştirirken standart tedavi protokollerinin oluşturulmasını da engellemektedir. Ayrıca, nadir hastalıklar genellikle daha az ticari ilgi gördüğünden, ilaç ve tedavi geliştirme süreçlerinde sınırlı fon sağlanmakta, bu da kordoma gibi nadir tümörler için etkili terapilerin geliştirilmesini yavaşlatmaktadır.^[19]

Önlem Yöntemleri

Kordoma için bilinen başlıca risk faktörü TBXT (Brachyury) geninde görülen mutasyonlardır. Bu mutasyon, riski artırsa da tek başına hastalığın gelişimini garanti etmez. Kordoma, klasik kalıtsal hastalıklar gibi belirli bir genetik geçiş paterni sergilememektedir. Ailede hastalık geçmişi mevcutsa bireyler için genetik danışmanlık önerilebilir. Ancak günümüzde kordoma için geliştirilmiş güvenilir bir tarama yöntemi bulunmamaktadır. Bu da hastalığın genellikle ileri evrelerde teşhis edilmesine neden olur.^[2]

Hastalık teşhis edildikten sonra ise hastalığın ve tedavisinin yaşama olan etkilerini azaltacak önlemler alınabilir. Tümör lokasyonu genelde üst omurgada bulunduğundan hastalar denge kaybı, hareket kısıtlılığı, belli bölgelerde hissizlik ve ağrı gibi fizyolojik yan etkilere maruz kalabilir. Bu etkilerin en aza indirilmesi için hastaların asıl tedavinin yanı sıra palyatif (semptom giderici) tedavilerle yan etkileri en aza indirmek için destek alması gerekmektedir.^[16]

Özetle, kordomanın doğrudan önlenmesini sağlayacak net bir strateji henüz bulunmamaktadır. Erken tanı için belirli bir semptom profili ya da risk grubu tanımlanamamış olması, önleyici yaklaşımları sınırlamaktadır. Bu nedenle, farkındalık çalışmaları ve genetik araştırmaların desteklenmesi büyük önem taşımaktadır.