Kleefstra Sendromu Nedir? 9q34 Delesyon Sendromu Tedavi Edilebilir mi?

Kleefstra Sendromu; gelişimsel gecikme, zihinsel engellilik, zayıf kas tonusu (hipotoni) ve ciddi derecede sınırlı konuşma (veya hiç konuşamama) gibi özelliklerle karakterize olan ve vücudun birçok bölümünü etkileyen bir hastalıktır. Etkilenen bireyler ayrıca alışılmadık derecede küçük bir kafa boyutuna (mikrosefali) ve geniş, kısa bir kafatasına (brakisefali) sahiptir.

Belirgin yüz özellikleri arasında ortada birleşen kaşlar, geniş aralıklı gözler, yüzün ortasında çökük bir görünüm, aşağıya değil de öne açılan burun delikleri, çıkıntılı bir çene, yuvarlatılmış dudaklar ve büyük bir dil bulunur.

Kleefstra Sendromu olan kişilerde ayrıca yapısal beyin anormallikleri, doğuştan kalp kusurları, genitoüriner anormallikler, nöbetler ve ciddi solunum yolu enfeksiyonları geliştirme eğilimi olabilir.

Kleefstra Sendromu'na ökromatik histon-lizin N-metiltransferaz 1 (EHMT1) genindeki (nadiren) bir nokta mutasyonu ya da 9q34.3 kromozom bölgesindeki bir mikrodelesyon (vakaların >%85'inde görülür) neden olur. Bu gen, histon fonksiyonunu değiştiren ve normal gelişim için gerekli olan bir enzimi kodlar. Daha büyük delesyonlar (>1mb) daha şiddetli semptomlarla ilişkilidir.

Belirti ve Semptomlar

EHMT1 geni nörogelişimde (yani beyin ve sinir sisteminin gelişiminde) hayati bir rol oynar, bu nedenle işlevindeki değişiklikler nörolojik ve fiziksel bozuklukların yanı sıra davranışsal zorluklar ve psikiyatrik bozukluklarla sonuçlanabilir.

Klinik Özellikler

Kleefstra Sendromu, fiziksel, gelişimsel ve davranışsal özellikleri içeren klinik olarak tanınabilir bir fenotipe sahiptir. Doğum ağırlığı genellikle normal veya normalin üzerindedir ve çocuklukta kilo artışı, vakaların %50'sinde obeziteye yol açar.

NCBI

Yüz özellikleri şunlarla karakterizedir:

• braki(mikro)sefali,
• geniş alın,
• olağandışı kaş şekli (kemerli veya ortada birleşmiş düz),
• hafif yukarı eğik palpebral fissürler,
• orta yüzün geri çekilmesi,
• kalın kulak helisleri,
• antevert (aşağı değil öne bakan) delikleri olan kısa burun,
• alt dudağın etli dışa dönük vermilyonu,
• üst dudağın abartılı yay şeklinde görünümü ve
• çıkıntılı dil ile göreceli prognatizm (alt/üst çenenin öne çıkması).

NCBI

Yaşla birlikte, yüz görünümü, orta yüzdeki geri çekilme ve prognatizm ile birlikte daha kaba hale gelir. Diş anomalilerinin sıklığında, özellikle yenidoğan dişlerinde ve süt dişlerinin tutulmasında artış gözlenmiştir.

Bilişsel Gelişim

Kleefstra Sendromlu bireyler, bir dizi bilişsel ve uyarlanabilir işlevsellik sergilerler. Sadece hafif gecikmeli birkaç kişi bilinmesine rağmen, etkilenen bireylerin çoğu orta ila şiddetli zihinsel engellilik yelpazesinde işlev görür. Nadiren, bir otizm spektrum bozukluğu teşhisi konan, normal toplam IQ seviyelerine sahip bireyler tanımlanmıştır. Etkilenen bireylerin çoğunda, neredeyse hiç konuşma gelişimi olmayan, ciddi düzeyde ifade edici dil gecikmesi vardır; oysa genel dil gelişimi genellikle daha yüksek düzeydedir. Bu nedenle, işaret dili veya piktogramların kullanımı, etkilenen birçok kişi için değerlidir.

Davranışsal Özellikler

Sosyal davranışla ilgili sorunların yanı sıra, davranışsal fenotip, genellikle erken çocukluk döneminde tanınan uyku bozuklukları, stereotipler, hafif kendine zarar verme davranışları ve otizm spektrum bozukluğunu içerir. Ayrıca, ergenler ve yetişkinlerde aşırı, ilerleyici ilgisizlik ve katatonik (benzeri) davranışlar gözlemlenmiştir.

• Uyku bozukluğu, Smith-Magenis Sendromu'nda gözlenen uyku bozukluğunun aksine, sık gece ve sabah erken uyanmaların yanı sıra gündüz aşırı uyanıklık ile karakterizedir.
• Etkilenen ergenlerde ve genç yetişkinlerde uyku bozukluğu, şiddetli gerilemenin ve ayrıca tedavisi önerilen daha sonraki psikoz gelişiminin habercisi olabilir.

Diğer ortak özellikler ise şunlardır:

• Motor Gelişimi: Motor becerilerin gelişimi çocukluktaki hipotoni tarafından bozulur, ancak hemen hemen tüm bireyler iki ila üç yaşından sonra bağımsız yürümeyi başarır.
• İşitme ve Görme Bozukluğu: Bireylerin önemli bir kısmı genç yaşta hipermetropiye sahiptir. İşitme bozukluğu (hem iletim hem de sensörinöronal) genç yaştan itibaren mevcut olabilir.
• Doğuştan Kalp Kusurları: Kleefstra Sendromlu bireylerin önemli bir kısmında doğuştan kalp kusurları görülmektedir. %50'sinde konotrunkal kalp anomalisi mevcuttur. Bildirilen anormallikler arasında ASD/VSD, Fallot tetralojisi, aort koarktasyonu, biküspit aort kapağı ve pulmonik stenoz yer alır. Birkaç kişide atriyal çarpıntı bildirilmiştir.
• Genitoüriner Anomaliler: Etkilenen bireylerin %10-30'unda görülen böbrek kusurları vezikoüreteral reflü, hidronefroz, böbrek kistleri ve kronik böbrek yetmezliğini içerir. Erkeklerin %30'unda hipospadias, kriptorşidizm ve küçük penis gibi genital defektler bildirilmiştir.
• Nöbetler: %30 oranında bildirilen nöbetler, tonik-klonik nöbetleri, absans nöbetlerini ve kompleks parsiyel epilepsiyi içerebilir.

Yukarıdakilere ek olarak, etkilenen birkaç kişide talipes ekinovarus görülmüştür. Gözlenen diğer anormallikler epigastrik fıtık, solunum yetmezliği olan trakeo/bronko-malazi ve gastroözofageal reflüdür.

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Kleefstra Sendromu'na EHMT1 geninin kaybı veya işlevini devre dışı bırakan mutasyonlar neden olur. EHMT1 geni, ökromatik histon metiltransferaz 1 adı verilen bir enzimin yapılması için talimat sağlar. Histon metiltransferazlar, histon adı verilen proteinleri değiştiren enzimlerdir. Bu enzimin eksikliği, vücudun birçok organ ve dokusundaki belirli genlerin aktivitesinin uygun kontrolünü bozar ve Kleefstra Sendromu'nun karakteristik gelişme ve işlev anormalliklerine neden olur.

Medline Plus

Histonlar, DNA'ya bağlanan ve kromozomlara şekil veren yapısal proteinlerdir. Histon metil transferazları, histonlara metil grubu adı verilen bir molekül ekleyerek, normal gelişim ve fonksiyon için gerekli olan belirli genlerin aktivitesini kapatabilir (bastırabilir).

Kleefstra Sendromu'na sahip çoğu insanın, her hücrede kromozom 9'un bir kopyasında yaklaşık 1 milyon DNA yapı taşı (baz çifti) dizisi eksiktir. Silinme, kromozomun uzun (q) kolunun sonuna yakın bir yerde, EHMT1 genini içeren bir bölge olan q34.3 olarak belirlenmiş bir yerde meydana gelir. Etkilenen bazı kişilerin aynı bölgede daha kısa veya daha uzun silinmeleri vardır.

Her hücrede kromozom 9'un bir kopyasından EHMT1 geninin kaybının, 9q34.3 delesyonu olan kişilerde Kleefstra Sendromu'nun karakteristik özelliklerinden sorumlu olduğuna inanılmaktadır. Bununla birlikte, aynı bölgedeki diğer genlerin kaybı, etkilenen bazı bireylerde ek sağlık sorunlarına yol açabilir.

Kleefstra sendromuna sahip bireylerin yaklaşık %25'inde kromozom 9'dan genetik materyal silinmesi yoktur; bunun yerine, bu bireylerin EHMT1 geninde mutasyonları vardır. Bu mutasyonlardan bazıları, ökromatik histon metiltransferaz 1'deki tek protein yapı taşlarını (amino asitler) değiştirir. Diğerleri, enzimi yapmak için talimatlarda erken bir durma sinyali oluşturur veya enzimi üretmek için genin talimatlarının bir araya getirilme şeklini değiştirir. Bu değişiklikler genellikle kararsız olan ve hızla bozunan veya devre dışı bırakılan ve düzgün çalışamayan bir enzim ile sonuçlanır.

Kromozom 9 ve EHMT1

Kromozomlar, vücuda nasıl gelişeceğini ve işlev göreceğini söyleyen genetik bilgiyi taşıyan vücut hücrelerinin her birinde bulunan yapılardır. Her ebeveynden birer tane olmak üzere çiftler halinde gelirler ve yaklaşık olarak büyükten küçüğe 1'den 22'ye kadar numaralandırılırlar. Her kromozomun bir kısa (p) kolu ve bir uzun (q) kolu vardır.

Human Genome Project Information Archive

Kromozomları çıplak gözle göremezsiniz, ancak onları boyar ve mikroskop altında yüzlerce kez büyütürseniz, her birinin kendine özgü bir açık ve koyu bant modeli olduğunu görebilirsiniz. Aşağıdaki, 9. kromozomun uzun kolunun şemasında, bantların, diyagramın üst kısmındaki kısa ve uzun kolların birleştiği noktadan (sentromer) başlayarak dışa doğru numaralandırıldığını görebilirsiniz. q34 gibi yüksek bir sayı, diyagramın alt kısmında kromozomun sonuna çok yakındır. Kromozomun sonuna yakın bölgeye subtelomer denir. Kromozomlarla ilgili daha detaylı bilgi için Evrim Ağacı'nın şu yazısını okuyabilirsiniz.

RareChromo

9. kromozomu yaklaşık 850 kez büyütürseniz, mikroskopta küçük bir parçanın eksik olduğunu görebilirsiniz. Ancak Kleefstra (9q34.3 delesyon) Sendromu'nda eksik parça genellikle o kadar küçüktür ki kromozom mikroskopta normal görünür. Eksik kısım daha sonra yalnızca kromozomları floresan renginde ortaya çıkaran bir teknik olan floresan in situ hibridizasyon (FISH), multipleks ligasyona bağlı prob amplifikasyonu (MLPA) ve/veya EHMT1 dizilimi gibi daha hassas moleküler teknikler kullanılarak bulunabilir.

9q34 bölgesinde yaklaşık 200 gen vardır ve EHMT1, 9q'nun sonundan itibaren ikinci gendir. EHMT1 geninin diğer isimleri şunlardır:

• bA188C12.1
• DEL9q34
• DKFZp667M072
• EHMT1_HUMAN
• Eu-HMTase1
• Ökromatik histon-lisin N-metiltransferaz 1
• EUHMTASE1
• FLJ12879
• FP13812
• G9a benzeri protein 1
• GLP
• GLP1
• H3-K9-HMTase 5
• Histon H3-K9 metiltransferaz 5
• Histon-lisin N-metiltransferaz, H3 lisin-9 spesifik 5
• KIAA1876
• KMT1D
• Lisin N-metiltransferaz 1D
• RP11-188C12.1

Kalıtım

Kleefstra sendromunun kalıtımı, otozomal dominant olarak kabul edilir, çünkü her hücrede kromozom 9'un bir kopyasında bir delesyon veya EHMT1 geninin bir kopyasında bir mutasyon, duruma neden olmak için yeterlidir. Bununla birlikte, çoğu Kleefstra sendromu vakası kalıtsal değildir. Genetik değişiklik, çoğunlukla üreme hücrelerinin (yumurta veya sperm) oluşumu sırasında veya erken fetal gelişim sırasında rastgele bir olay olarak ortaya çıkar. Etkilenen insanlar, bozukluğu çocuklarına geçirebilseler de, genellikle ailelerinde hastalık öyküsü yoktur. Kleefstra sendromlu sadece birkaç kişinin ürediği bilinmektedir.

Nadiren, etkilenen bireyler, etkilenmemiş bir ebeveynden silinmiş bir segmenti olan bir kromozom 9'u devralır. Bu durumlarda, ebeveyn, hiçbir genetik materyalin kazanılmadığı veya kaybolmadığı, dengeli translokasyon adı verilen bir kromozomal yeniden düzenleme taşır. Dengeli translokasyonlar genellikle herhangi bir sağlık sorununa yol açmaz; ancak bir sonraki nesle aktarıldıkça dengesiz hale gelebilirler.

National Library of Medicine

Dengesiz bir translokasyonu miras alan çocuklar, fazladan veya eksik genetik materyalle kromozomal yeniden düzenlemeye sahip olabilir. Dengesiz bir translokasyonu miras alan Kleefstra sendromlu bireylerde, kromozom 9'un uzun kolundan genetik materyal eksiktir.

National Library of Medicine

Kleefstra sendromlu birkaç kişi, silinmesi için mozaik olan etkilenmemiş bir ebeveynden kromozom 9q34.3 delesyonunu miras almıştır. Mozaik, bir bireyin bazı hücrelerde (bazı sperm veya yumurta hücreleri dahil) delesyona sahip olduğu, ancak diğerlerinde olmadığı anlamına gelir.

Teşhis Yöntemleri

Genetik veya nadir görülen bir hastalık için teşhis koymak çoğu zaman zor olabilir. Sağlık uzmanları, tanı koymak için genellikle kişinin tıbbi geçmişine, semptomlarına, fizik muayenesine ve laboratuvar test sonuçlarına bakar.

Kleefstra sendromu tanısı, EHMT1'in en azından bir kısmını (~%50) veya heterozigot intrajenik EHMT1 patojenik varyantını (~%50) içeren 9q34.3 kromozomunda heterozigot delesyona sahip bir probandda konur.

Fenotipik bulgular Kleefstra sendromu tanısını önerdiğinde, moleküler genetik test yaklaşımları kromozomal mikroarray analizi (CMA), tek gen testi, multigen paneli kullanımı ve nadiren karyotip analizini içerebilir:

• Kromozomal mikrodizi analizi (CMA): Bu teknik, tipik dizi analizi ile tespit edilemeyen genom çapında büyük silinmeleri/duplikasyonları tespit etmek için SNP ve(ya) oligonükleotit dizilerini kullanır.
• Tek gen testi: EHMT1'in dizi analizi, küçük intragenik silinmeleri/eklemeleri ile hatalı, anlamsız ve ekleme yeri varyatlarını saptar; tipik olarak, ekson veya tam gen delesyonları/duplikasyonları tespit edilemez.
• Zihinsel engelli multigen paneli: EHMT1 ve diğer ilgili genleri içeren bir zihinsel engelli multigen panelide düşünülebilir.
• Karyotip analizi: Nadir durumlarda, Kleefstra sendromuna, EHMT1 ekspresyonunu bozan dengeli bir kromozom yeniden düzenlemesi neden olabilir. Bundan şüpheleniliyorsa, 9q34.3 bölgesi için karyotip ve FISH analizi düşünülebilir. Ancak tipik 9q34.3 delesyonu rutin kromozom analizi ile tanımlanamaz.

Genetik uzmanınız, kromozomların nasıl göründüğünü tanımlamanın bir yolu olan çocuğunuzun karyotipini neredeyse kesin olarak verecektir. Bu genellikle kromozomun kırıldığı noktayı/noktaları gösterir. Şunun gibi bir şey okumanız muhtemeldir:

46,XY.ish del(9)(q34.3)(D9S2168-)de novo

• 46: Çocuğunuzun hücrelerindeki toplam kromozom sayısıdır.
• XY: İki cinsiyet kromozomu, erkekler için XY; kadınlar için XX.
• .ish: Analizin FISH ile yapıldığını gösterir.
• del: Silinme veya eksik materyal anlamına gelir.
• (9): Silinmenin, 9. kromozomda olduğunu söyler.
• (q34.3): Kromozom, 9q34.3 bandında kırılmış. Bu da, kromozomun ucunda, onu kapatan kapağın hemen altında küçük bir delesyon olduğunu gösterir.
• (D9S2168-): Bu örnekte, insan genomu üzerindeki konumu bilinen bir işaretleyici olan D9S2168 eksik.
• de novo: Ebeveynlerin kromozomlarının kontrol edildiği ve 9q34'ü içeren yeniden düzenleme bulunmadığı anlamına gelir. Bozukluğun kalıtsal olması pek olası değildir ve bu ailede ilk kez bu çocukla ortaya çıkmıştır.

Bir çocuğun karyotipini tıbbi literatürde başka çocuklarla karşılaştırmak, ne bekleyebileceğinize dair genel bir tablo oluşturmaya yardımcı olacaktır. Ancak, çocukla görünüşte benzer karyotiplere sahip diğerleri arasında yine de farklılıklar olacaktır.

Karyotip ve karyotip analizi hakkında daha fazla bilgi için Evrim Ağacı'nın şu yazısına bakabilirsiniz.

Ayırıcı Tanı

Kleefstra sendromu, gelişimsel gecikme, infantil hipotoni, kısa boy, ayırt edici fasiyes ve davranışsal bir fenotip içeren diğer sendromlardan ayırt edilmelidir. Bunların en yaygın olanları, sitogenetik (FISH) ve(ya) moleküler analiz kullanılarak ayırt edilebilen şu hastalıkları içerir:

• Down sendromu
• Pitt-Hopkins sendromu
• Smith-Magenis sendromu
• Angelman sendromu
• Rett sendromu
• 2q23.1 mikrodelesyon sendromu
• MBD5 haploins yetmezliği
• KMT2C ile ilişkili sendrom

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

Tedavi, entelektüel eksiklikleri olan hastalarda uzmanlaşmış multidisipliner bir ekip gerektirir. Konuşma terapisi, fiziksel ve mesleki terapi ve duyu bütünleme terapisi ile birlikte özel eğitim ve mesleki eğitim, erken yaşlardan itibaren önerilir.

Böbrek, kalp ve ürolojik sorunları olanlar ve işitme kaybı olanlar için standart tedavi gereklidir. Davranışsal müdahale tedavisi ile birlikte psikiyatrik bakım gerekebilir. Kardiyak tarama (aritmilerin varlığı için) ve ayrıca bağırsak ve böbrek/ürolojik izleme önerilir. Tıbbi takip ömür boyu sürer.

Müddet Tahminleri (Prognoz)

Kleefstra Sendromu'nun prognozu değişkendir ancak çoğu durumda yaşamı tehdit eden bir hastalık değildir. Prognoz esas olarak KS ile ortaya çıkabilecek komorbiditelerin insidansı ve ciddiyetine dayanır.

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

Prevalansı bilinmemekle birlikte genomik geniş çalışmalara dayanarak, nörogelişimsel bozukluğu olan 500 kişide 1 civarında olduğu tahmin edilmektedir.

Önlem Yöntemleri

Kleefstra Sendromu'nun bilinen spesifik bir tedavisi ve önlemenin bir yolu yoktur.

Etimoloji

Kleefstra Sendromu, adını Hollandalı klinik genetikçi Tjitske Kleefstra'dan almıştır. Bozukluk ilk olarak 1999 ve 2002 yıllarında yapılan yaygın subtelomerik FISH çalışmalarından sonra fark edilmiştir. Benzer bir fenotipe ve EHMT1'i bozan de novo dengeli bir translokasyona sahip bir bireyin tanımlanmasından sonra, bu genin haploins yetmezliğinin, 9q34 delesyonu olan bireylerde mevcut fenotipe neden olduğu varsayılmış; İntragenik EHMT1 kusurlu ek bireylerin daha sonra tanımlanması, OMIM'in (Online Mendelian Inheritance of Man) sendroma Kleefstra adını vermesine yol açtı.

Kleefstra sendromunun diğer isimleri şunlardır:

• 9q subtelomerik delesyon sendromu
• 9q sendromu
• 9q34.3 delesyon sendromu
• 9q34.3 mikrodelesyon sendromu
• Kromozom 9q delesyon sendromu