Kırılgan X Sendromu Nedir? Martin-Bell Sendromu Olarak da Bilinen Frajil X Sendromu Tedavi Edilebilir mi?

Martin-Bell Sendromu olarak da bilinen Frajil X Sendromu, öğrenme güçlükleri ve bilişsel bozulma dahil olmak üzere bir dizi gelişimsel soruna neden olan genetik bir durumdur. Genellikle bu rahatsızlıktan erkekler, kadınlardan daha şiddetli etkilenir.

Frajil X Sendromuna sahip bireylerin yaklaşık üçte biri, iletişimi ve sosyal etkileşimi etkileyen otizm spektrum bozukluğu özelliklerine sahiptir. Erkeklerin çoğunda hafif ila orta düzeyde zihinsel engel bulunurken etkilenen kadınların yaklaşık üçte biri zihinsel engellidir. Sendromdan etkilenen çocuklar genellikle 2 yaşına kadar konuşma ve dil gelişimini geciktirir. Ayrıca, yerinde duramama veya dürtüsel eylemler gibi hiperaktif davranışlara sahip olabilir.

Frajil X Sendromuna sahip erkeklerin çoğu ve kadınların yaklaşık yarısı, yaşla birlikte daha belirgin hale gelen karakteristik fiziksel özelliklere sahiptir. Bu özellikler arasında şunlar bulunabilir:

• Uzun ve dar bir yüz,
• Büyük kulaklar
• Belirgin bir çene ve alın
• Alışılmadık derecede esnek parmaklar
• Düz ayaklar
• Erkeklerde ergenlik sonrası makroorşidizm (genişlemiş testisler)

Sendroma neden olan FMR1 (Fragile X haberci ribonükleoprotein 1) geni, X kromozomunun uzun kolunda bulunur. Bu genin başlangıcında, uzunluğu kişiden kişiye değişen bir DNA bölgesi bulunur. Genelde, bu DNA dizisi "normal" kabul edilecek bir uzunluk aralığı içindedir. Ancak bazı insanlarda bu DNA uzantısı biraz daha uzundur, bu gen değişikliği bir ön mutasyondur.

Fraxa

DNA belirli bir uzunluğun ötesine genişletilirse, gen devre dışı kalır ve normalde ürettiği proteini üretemez. Bu gen değişikliğine ise tam mutasyon denir. Tam mutasyonu kalıtsal olarak alan bir erkek, Frajil X Sendromu sergiler çünkü sahip olduğu tek X kromozomu, mutasyona uğramış geni içerir. Ancak bir kadın, vücudunun her hücresinin iki X kromozomundan yalnızca birini kullanması ve diğerini rastgele etkisiz hale getirmesi gerektiğinden, bu kadar ciddi şekilde etkilenmeyebilir.

Belirti ve Semptomlar

Frajil X Sendromunun fiziksel özellikleri ergenliğe kadar gelişmeye başlamaz. Bu nedenle, çoğu küçük sendromun herhangi bir fiziksel belirtisini göstermez. Frajil X Sendromu, etkilenen erkeklerde orta düzeyde zihinsel engellilik ve etkilenen kadınlarda hafif düzeyde zihinsel engellilik ile karakterizedir.

Etkilenen erkeklerde bazen büyük bir baş, uzun bir yüz, belirgin alın ve çene, çıkıntılı kulaklar, gevşek eklemler ve büyük testisler gibi belirgin fiziksel özellikler mevcuttur. Ancak bu özellikler zamanla gelişir ve ergenliğe kadar belirgin olmayabilir. Motor ve dil gecikmeleri genellikle mevcuttur fakat zamanla daha belirgin hale gelir. Otistik davranışlar da dahil olmak üzere davranışsal anormallikler yaygındır.

Tekrarlayan orta kulak iltihabı ve sinüzit erken çocukluk döneminde görülür. Konuşma dağınık veya gergin olabilir. Bunlara ek olarak diğer özellikler şunları içerebilir:

• Basmakalıp hareketler (örneğin, el çırpma)
• Atipik sosyal gelişim
• Sınırlı göz teması
• Hafıza sorunları
• Yüz kodlamada zorluk

Fiziksel Belirtiler

Ergenlik dönemi öncesi çocuklarda Frajil X Sendromunun fenotipini teşhis etmek zordur. Fizik muayene bulgularının çoğu ancak ergenliğin başlangıcından sonra dikkat çekicidir.

• Gelişme: Çocuklukta büyüme, erken bir büyüme atağı ile görülebilir. Bununla birlikte, yetişkin boyu genellikle ortalamadır veya ortalamanın biraz altındadır. Ek olarak ergenlik ve erken yetişkinlik döneminde obezite yaygındır.
• Kafa ve Yüz: Ergen ve erişkin hastalarda uzun, ince bir yüz, kepçe kulaklar, çıkık alınlar, yüz asimetrisi, 50. persentilden daha yüksek baş çevresi ve belirgin bir çene vardır.
• Ağız: Diş fazlalığı ve yüksek kemerli bir damar vardır.
• Kulaklar: Tipik olarak büyüktür ve dışarı doğru çıkıntılı olabilir.

Wikimedia - P. Saxon

• Gözler: Şaşılık sıklıkla görülür. Nadiren nistagmus (bir gözün odaklandığı noktadan istemsiz olarak başka bir noktaya kayması ve geri gelmesi), astigmatizma ve pitozis (gözün üst kapağının sarkması) mevcuttur.
• Ekstremiteler: Eller ve ayaklarda, aşırı uzayabilir parmak eklemleri, el nasırları, çift eklemli başparmaklar, tek bir palmar kıvrımı ve pes planus (düz taban) dahil olmak üzere spesifik olmayan bulgular görülebilir. PEV (doğuştan çarpık ayak) doğumda mevcut olabilir.
• Sırt ve Göğüs: Pektus ekskavatum (göğüs duvarı deformiteleri) ve skolyoz sık görülen bulgulardır.

Wikimedia Common

• Üreme Organları: Makroorşidizm ergenlik sonrası dönemindeki erkeklerde neredeyse evrensel bir bulgudur. Erkeklerde ortalama testis hacmi 17 mL'dir; Frajil X Sendromuna sahip erkeklerde testis hacmi 25 mL'den fazladır ve 120 mL'ye kadar çıkabilir. Çocukluk döneminde kasık fıtığı insidansında artış bildirilmiştir.
• Kalp: Stetoskop ile dinlemede, mitral kapak prolapsusu ile uyumlu bir kalp mırıltısı veya klik sesi sıklıkla dinlenir ve bir kardiyolog ile konsültasyon gerektirir.

Gelişimsel Belirtiler

Bebeklik döneminde, önemli gelişimsel aşamalar, özellikle hipotoniye (anormal derecede düşük kas tonusu) sekonder kaba motor gelişimi gecikebilir.

Yaşamın ilk yılından sonra, konuşma ve dilde gecikmeler belirgindir ve ince motor beceriler bozulur. Hasta olgunlaştıkça, perseveratif (ısrarla belli sözcükleri tekrar etme) ve ekolalik (başkalarından duyulan seslerin aynen tekrar edilmesi) konuşma kalıplarına hakim olabilir. İfade edici dil yeteneği, kısa süreli hafıza ve problem çözme girişimleri önemli ölçüde bozulur.

Bilişsel Belirtiler

Etkilenen bireylerde sıklıkla hafif ila şiddetli zeka geriliği (20-70 IQ) görülür. Kadınlar ve daha az etkilenen erkekler, 80'e yaklaşan IQ'lara sahip olabilir. Zihinsel gelişimin yavaşlaması ve zeka kaybından ziyade IQ testinin yapılmasındaki zorluklar nedeniyle IQ çocuklukta yetişkinliğe göre daha yüksek olabilir. Ön mutasyonlu hastalarda IQ normal veya hafif azalmış olabilir.

Nöropsikolojik Belirtiler

Hastaların depresyon, genel kaygı bozukluğu, ayrılık kaygısı ve karşıt olma-karşı gelme bozukluğu (örneğin yetişkinlerle tartışma, otorite figürlerinden gelen kurallara karşı çıkma) gibi birçok nöropsikolojik özelliği vardır.

Otistik benzeri davranış (özellikle zayıf göz teması, sosyal kaçınma ve el ısırma/el çırpma) Frajil X Sendromlu hastaların %16-30'unda mevcuttur. Bununla birlikte, otistik benzeri davranış sergileyen bazı hastalar, sosyal konuşma yeteneklerine sahip olabilir. Otizm, Frajil X Sendromlu kadınların %20'sinde ve erkeklerin %30'unda teşhis edilir. Ayrıca, Frajil X Sendromlu hastaların ek %30'una otizm spektrum bozukluğu teşhisi konur. Frajil X Sendromu için moleküler araştırma, infantil otizmin kesin teşhisine yardımcı olduğu kanıtlanmış tek laboratuvar testidir.

Frajil X Sendromlu erkeklerin neredeyse evrensel davranış özellikleri, agresif eğilimler ve dikkat eksikliği dahil olmak üzere dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu olan hastalarda gözlenenlere benzer.

Erkek hastaların yaklaşık %20'si ve kadın hastaların %5'i bir nöbet bozukluğuna sahiptir ve bunların yaklaşık yarısında antikonvülzan (antiepileptik ilaçlar) tedavi gerektiren kalıcı nöbetler vardır. Nöbetlerin başlangıcı tipik olarak 6-24 aylıkkendir. En sık teşhis edilen nöbet tipi kompleks parsiyel nöbettir. Ayrıca basit ateşli parsiyel nöbetler ve jeneralize tonik-klonik nöbetler olabilir.

Birçok çocuk rutinleri değiştirildiğinde zorluk yaşar.

Frajil X Sendromu olan bazı kişiler, obsesif-kompulsif bozukluk, duyu bütünleme bozukluğu veya her ikisinin özelliklerini gösterir. Diğerleri kendine zarar verme davranışı ve önemli öfke nöbetleri sergiler. Anksiyete bozukluğu yaygındır.

Ek Belirtiler

Sendromdan etkilenen bireylerde reflü, kusma veya her ikisinin belirtilerini ve nadiren bebeklik ve çocukluk döneminde kilo alamama belirtileri gibi bazı beslenme zorlukları görülebilir.

Hastalar tipik olarak tuvalet eğitimini geciktirir ve tuvalet eğitiminden sonra sık idrar kaçırma yaşarlar.

Bunlara ek olarak hastalarda tekrarlayan sinüzit, orta kulak iltihabı ve görme keskinliğinde azalma olabilir.

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Frajil X Sendromuna FMR1 genindeki mutasyonlar neden olur. FMR1 geni, FMRP adı verilen bir proteini üretmek için talimatlar sağlar. Bu protein, diğer proteinlerin üretimini düzenlemeye yardımcı olur ve sinir hücreleri arasındaki özel bağlantılar olan sinapsların gelişiminde rol oynar. Sinapslar, sinir uyarılarını iletmek için kritik öneme sahiptir.

Frajil X zeka geriliği-1 (FMR1) geni olarak da adlandırılan Xq27.3 bandının işlevi, nöronlarda ve dendritlerde haberci RNA'yı (mRNA) bağlayan düzenleyici bir protein olan frajil X zeka geriliği proteinini sentezlemektir. FMR1 geninde tam mutasyon bulunan hastalarda, FMR1'in hipermetilasyonu nedeniyle FMRP üretilmez ve beyin gelişimi öncelikle anormal sinaps bağlantıları nedeniyle bozulur. Ek olarak FMR1 genindeki mutasyonlar, metabotropik glutamat reseptörü 5'in (mGluR5) aşırı aktivitesine yol açar ve bu da birçok Frajil X sendromu semptomuyla sonuçlanır. FMRP diğer dokularda da bulunur ancak rolü daha az anlaşılmıştır.

FMR1 geni, tanımlandıktan ve dizilendikten sonra genin, Frajil X Sendromundan sorumlu olan tekrarlayan bir baz çifti üçlüsü (CGG) genişlemesi içerdiği keşfedildi.

Etkilenmemiş bireyler, Xq27.3 bandının 5' ucundaki ilk ekzonda 5-54 CGG tekrarına sahiptir. 45-54 tekrarı olan bireyler etkilenmez ancak gelecek nesillere bir ön mutasyon geçirme riski taşırlar. 55-199 tekrar aralığı önmutasyon olarak bilinirken 200 veya daha fazla tekrar, tam mutasyondur.

Tam mutasyon, sistein bazlarının hipermetilasyonu ile sonuçlanır ve protein bağlanmasını kısıtlayarak gen inaktivasyonuna ve FMRP'nin üretilmemesine yol açar. Mozaik desenler yaygındır. Tekrarların sayısı nesilden nesle sabit değildir, bu da kalıtım modelinin tahmin edilmesini zorlaştırır. Ayrıca metilasyon derecesi, Frajil X sendromunun belirti ve semptomlarıyla doğru orantılıdır.

Patofizyoloji

FMRP'nin vücutta en yüksek konsantrasyonu beyin ve testislerde bulunur. Memeli beyinlerinde mRNA'nın yaklaşık %4'üne seçici olarak bağlanmasından ve hücre çekirdeğinin dışına ve nöronların sinapslarına taşınmasından birincil olarak sorumlu gibi görünmektedir. Bu mRNA hedeflerinin çoğunun nöronların dendritlerinde yer aldığı bulunmuştur.

Sinapsların oluşumunda, işlevinde ve nöral devrelerin gelişiminde müteakip anormallikler, hafıza ve öğrenmenin ayrılmaz bir parçası olan nöroplastisitenin bozulmasına neden olur. Konektom değişikliklerinin uzun süredir duyusal patofizyolojide yer aldığından şüphelenilmiştir ve en son olarak yapısal olarak artan yerel bağlantı ve işlevsel olarak azalmış uzun menzilli bağlantı içeren bir dizi devre değişikliği gösterilmiştir.

Researchgate

Ek olarak FMRP, klinik deneylerden geçen bir dizi ilaç tarafından hedeflenen çeşitli sinyal yollarında yer almıştır. mGluR1 ve mGluR5'i içeren grup 1 metabotropik glutamat reseptörü (mGluR) yolu, her ikisi de öğrenmede önemli mekanizmalar olan mGluR'ye bağlı uzun süreli depresyon (LTD) ve uzun süreli güçlenme (LTP) ile ilgilidir.

mRNA üretimini ve dolayısıyla protein sentezini baskılayan FMRP'nin eksikliği, abartılı LTD'ye yol açar. FMRP'nin ayrıca, Frajil X Sendromu ile ilişkili dikkat eksikliği, hiperaktivite ve dürtü kontrol sorunlarına yol açtığına inanılan prefrontal korteksteki dopamin yollarını da etkilediği görülmektedir. Engelleyici bir işleve hizmet eden ve öğrenme ve hafızayla ilgili olan GABA yollarının aşağı regülasyonu, Frajil X Sendromunda yaygın olarak görülen anksiyete semptomlarında bir faktör olabilir.

X Kromozomu ve FMR1 Geni

FMR1 (Frajil X haberci ribonükleoprotein 1) geni, X kromozomunda bulunur. X kromozomu, insanlarda iki cinsiyet kromozomundan biridir (diğeri Y kromozomudur). Cinsiyet kromozomları, her hücredeki 23 çift insan kromozomundan birini oluşturur. Yaklaşık 155 milyon DNA yapı taşını (baz çiftleri) kapsar ve hücrelerdeki toplam DNA'nın yaklaşık yüzde 5'ini temsil eder.

Her bir kromozomdaki genlerin belirlenmesi, aktif bir genetik araştırma alanıdır. Araştırmacılar, her kromozomdaki gen sayısını tahmin etmek için farklı yaklaşımlar kullandıklarından, tahmini gen sayısı değişir. X kromozomu muhtemelen protein yapmak için talimatlar sağlayan 900 ila 1.400 gen içerir. Bu proteinler vücutta farklı roller üstlenirler.

FMR1 geni, FMRP adı verilen bir protein yapmak için talimatlar sağlar. Bu protein beyin, testisler ve yumurtalıklar dahil olmak üzere birçok dokuda bulunur. Beyinde, hücreden hücreye iletişimin gerçekleştiği sinir hücreleri (sinapslar) arasındaki bağlantıların gelişmesinde rol oynayabilir. Sinapslar, deneyime yanıt olarak (sinaptik plastisite adı verilen bir özellik) zamanla değişebilir ve uyum sağlayabilir. FMRP, öğrenme ve hafıza için önemli olan sinaptik plastisiteyi düzenlemeye yardımcı olabilir.

Araştırmacılar, FMRP'nin, protein yapmak için genetik plan görevi gören haberci RNA (mRNA) adı verilen molekülleri taşıyarak hücreler içinde bir mekik görevi gördüğüne inanıyor. FMRP muhtemelen, mRNA moleküllerini çekirdekten proteinlerin bir araya geldiği hücre bölgelerine taşır. FMRP ayrıca, bu mRNA moleküllerindeki talimatların, bazıları sinirlerin, testislerin veya yumurtalıkların işleyişi için önemli olabilecek proteinleri oluşturmak için ne zaman kullanıldığını kontrol etmeye yardımcı olur.

CGG (Sitozin-Guanin-Guanin) Trinükleotid Tekrarı

FMR1 geninin bir bölgesi, CGG trinükleotid tekrarı olarak bilinen belirli bir DNA segmenti içerir. Bu, üç DNA yapı bloğundan (nükleotidler) oluşan bu segmentin gen içinde birçok kez tekrarlanmasından dolayı böyle adlandırılır. Çoğu insanda, CGG tekrarlarının sayısı 10'dan az ile yaklaşık 40 arasında değişir. Bu CGG tekrar segmenti tipik olarak farklı bir üç-bazlı dizi, AGG tarafından birkaç kez kesintiye uğrar. AGG'nin CGG üçlüleri arasında dağılmasının, uzun tekrarlanan segmenti stabilize etmeye yardımcı olduğu görülüyor.

CGG tekrarlarının dört genel kategorisi vardır:

1. Normal
2. 5 ila 45 CGG tekrarı
3. Orta Aralık
4. 45 ila 54 CGG tekrarı.
5. Bu tür genişleme yaygındır ve genel popülasyondaki her 3 kişiden 1'inde bulunur.
6. Bilinen herhangi bir tıbbi sorunla ilişkili değildir ve bu aralıktaki genişlemeleri olan bireyler, Fragile X Sendromlu çocuklara sahip olma riski altında değildir.
7. Az sayıda ailede, CGG tekrarları bir sonraki nesilde biraz değişebilir ve gelecek nesillerde ön mutasyonlara yol açabilir.
8. Ön Mutasyon
9. 55-200 CGG tekrarı.
10. Birçoğunun bilinen bir aile Frajil X öyküsü yoktur.
11. Ön mutasyonlu kadınlar FXPOI (Frajil X-İlişkili Primer Over Yetmezliği) için risk altındadır.
12. Ön mutasyonlu erkekler (ve daha az derecede kadınlar) FXTAS (Frajil X-İlişkili Tremor Ataksi Sendromu) için risk altındadır.
13. Tam Mutasyon
14. 200'den fazla CGG tekrarı.
15. Tam mutasyonlu erkeklerde tipik olarak Frajil X sendromu bulunur.
16. Tam mutasyonlu kadınların yaklaşık yarısında Frajil X Sendromu vardır. Diğerlerinde hafif öğrenme güçlükleri, kaygı veya utangaçlık olabilir veya sendromun belirgin özellikleri olmayabilir.
17. Tam bir mutasyon, FMR1 geninin düzgün çalışmamasına ve beyin gelişimi için gerekli olduğuna inanılan FMRP proteinini yeterince veya hiç üretememesine neden olur.

Asuragen

Frajil X İlişkili Tremor/Ataksi Sendromu (FXTAS)

Frajil X ile ilişkili tremor/ataksi sendromu (FXTAS), hareket ve düşünme yeteneği ile ilgili problemlerle karakterizedir. FXTAS, genellikle 50 yaşından sonra ortaya çıkan geç başlangıçlı bir hastalıktır ve belirti ve semptomları yaşla birlikte kötüleşir. Bu durum erkekleri kadınlardan daha sık ve şiddetli şekilde etkiler. Etkilenen bireyler, beynin hareketi kontrol eden kısmında (beyincik) ve beyaz madde olarak bilinen, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile görülebilen bir tür beyin dokusunda hasar bölgelerine sahiptir. Bu hasar, FXTAS ile ilişkili hareket problemlerine ve diğer bozukluklara yol açar.

FMR1 geninin ön mutasyonuna sahip bu bireylerde CGG segmenti 55 ila 200 kez tekrarlanır. Bilinmeyen nedenlerle ön mutasyon, genişletilmiş tekrar bölgesini içeren anormal FMR1 mRNA'nın aşırı üretimine yol açar. Araştırmacılar, yüksek mRNA seviyelerinin FXTAS'ın belirti ve semptomlarına neden olduğuna inanıyor.

Frajil X İlişkili Primer Over Yetmezliği (FXPOI)

Frajil X ile ilişkili primer over yetmezliği (FXPOI), kadınları etkileyen ve yumurtalıkların işlevinin azalmasıyla karakterize bir durumdur. Yumurtalıklar, yumurta hücrelerinin üretildiği dişi üreme organlarıdır. Primer over yetmezliğinin bir biçimi olarak FXPOI, düzensiz adet döngülerine, erken menopoza, çocuk sahibi olamamaya (infertilite) ve folikül uyarıcı hormon (FSH) olarak bilinen yüksek hormon seviyelerine neden olabilir.

FSH hem erkeklerde hem de kadınlarda üretilir ve üreme hücrelerinin (kadınlarda yumurta ve erkeklerde sperm) gelişimini düzenlemeye yardımcı olur. Kadınlarda FSH düzeyi yükselir ve düşer ancak genel olarak kadın yaşlandıkça artar. Daha genç kadınlarda, yüksek seviyeler erken menopoz ve doğurganlık sorunlarına işaret edebilir.

FMR1 geninin ön mutasyonuna sahip bu bireylerde CGG segmenti 55 ila 200 kez tekrarlanır. Bilinmeyen nedenlerle ön mutasyon, genişletilmiş tekrar bölgesini içeren anormal FMR1 mRNA'nın aşırı üretimine yol açar. Araştırmacılar, yüksek mRNA seviyelerinin FXPOI'nin belirti ve semptomlarına neden olduğuna inanıyor. mRNA'nın diğer proteinlere yapıştığı ve işlevlerini yerine getirmelerini engellediği düşünülmektedir.

Kalıtım

Frajil X Sendromu, X'e bağlı baskın bir modelde kalıtsaldır. Bozukluğa neden olan mutasyona uğramış gen, iki cinsiyet kromozomundan biri olan X kromozomunda bulunuyorsa, bu durum X'e bağlı olarak kabul edilir.

Wikimedia

Her hücredeki değiştirilmiş genin bir kopyası duruma neden olmak için yeterliyse kalıtım baskındır. X'e bağlı baskın, kadınlarda (iki X kromozomu olan) her hücredeki bir genin iki kopyasından birinde meydana gelen bir mutasyonun hastalığa neden olmak için yeterli olduğu anlamına gelir. Erkeklerde, her hücredeki bir genin tek kopyasındaki bir mutasyon, bozukluğa neden olur. Çoğu durumda erkekler, bozukluğun kadınlardan daha şiddetli semptomlarını yaşarlar.

Kadınlarda, X kromozomundaki FMR1 gen ön mutasyonu, yumurtaya dönüşen hücrelerde 200'den fazla CGG tekrarına genişleyebilir. Bu, ön mutasyona sahip kadınların Frajil X sendromlu bir çocuğa sahip olma riskinin arttığı anlamına gelir. Buna karşılık, erkeklerde ön mutasyon, bir sonraki nesle aktarıldığı için 200 tekrardan fazla genişlemez. Erkekler ön mutasyonu sadece kızlarına geçirir. Oğulları, FMR1 genini içermeyen bir Y kromozomu alır.

Teşhis Yöntemleri

Frajil X testi, ailesinde Frajil X Sendromu öyküsü, zihinsel engelli, gelişme bozukluğu veya etiyolojisi bilinmeyen otizmi olan herhangi bir bireyin ayırıcı tanısında dikkate alınmalıdır. Frajil X Sendromunun teşhisi için sitogenetik testlerden ziyade, daha hassas olduğu için artık moleküler genetik kullanılmaktadır.

Karyotipleme, diğer kromozomal anomalileri ortaya çıkarabilir ve olası bir Frajil X Sendromu tanısı düşünüldüğünde hem standart bir karyotip hem de DNA testi önerilir. CGG üçlü tekrarlarının tam sayısı belirlenebilir. Şu anda mevcut olan 2 genetik analiz yöntemi mevcuttur:

• Southern Blot Analizi: Tam bir mutasyon varsa (büyük bir CGG genişlemesi ile) CGG üçlü tekrarlarının sayısının daha doğru bir tahminini sağlar. CGG tekrar bölgesindeki metilasyon derecesini değerlendirmek için de kullanılabilir.
• Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR): Minimum örnek gerektirir. Southern blot analizine göre daha hızlı ve daha ucuzdur. Ek olarak bir ön mutasyon varsa (CGG tekrarlarında küçük-orta artışlarla birlikte), CGG üçlü tekrarlarının sayısını daha doğru bir şekilde tahmin eder. Floresan metil-spesifik PCR (hücre hatlarında ve taze/donmuş dokular dahil klinik örneklerde CpG adacıklarında promotör hipermetilasyonunun saptanmasını kolaylaştıran bir teknik) ve GeneScan (DNA örneklerini boyutlandırma ve ölçmede kullanılan yazılım) analizi ile daha yakın zamanda elde edilen başarı, tanı seçeneklerini daha da genişletebilir.

Ailenin Tıbbi Öyküsü

Önemli aile, gelişimsel, bilişsel ve nöropsikolojik öyküler tanının anahtarıdır. Olağandışı kas-iskelet sistemi anomalileri, beslenme güçlükleri, uyku bozuklukları (örneğin, uykuya dalma güçlüğü, sık uyanma, obstrüktif uyku apnesi olan/olmayan yüksek sesle horlama) ve tekrarlayan spesifik olmayan tıbbi problemler nadiren bildirilmektedir.

Anne karnında veya bebeklik döneminde tarama ve teşhis, genellikle zihinsel engelli çok sayıda erkek akrabayı içeren bir aile öyküsünün sonucudur. Tanıya yönelik diğer ipuçları; öğrenme güçlüğü, zeka geriliği ya da ataksi ve titremesi olan aile üyeleri veya her ikisi olan bir anneyi içerir.

Erken yumurtalık yetmezliğine bağlı kadın kısırlığının ve artan dizigotik ikizlenme oranlarının Frajil X taşıyıcılarında daha yaygın olduğu keşfedilmiştir ve tanı için başka bir ipucu sağlayabilir.

Genetik Danışmanlık

Karmaşık kalıtım biçimi ve uzun vadeli sağlık etkileri nedeniyle, genetik danışmanlık özellikle önemlidir. Prenatal (doğum öncesi) testler, koryonik villus örneklemesi (CVS) veya amniyositlerden DNA kullanılarak PCR gerçekleştirilebilir.

Sendromun doğum öncesi tespiti, erken müdahaleyi teşvik edebilir ve aile planlaması kararlarına yardımcı olabilir. (Rutin doğum öncesi testler genellikle Fragile X'i içermez, bu nedenle doktorunuzla konuşunuz.)

Ayırıcı Tanı

Frajil X sendromunun ayırıcı tanısı şunları içerir:

• Asperger Sendromu
• Otizm spektrum bozukluğu
• Marfan Sendromunun Genetiği
• Gigantizm ve Akromegali
• Pediatrik Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu
• Yaygın Gelişimsel Bozukluk
• Prader-Willi Sendromu
• Rett Sendromu
• Sotos Sendromu
• Klinefelter Sendromu

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

Frajil X Sendromunun tedavisi yoktur. Erken müdahale özellikle önemlidir, ailelerinde sendroma sahip olan bireyler, etkilenen bir çocuğa sahip olma olasılığını değerlendirmek için genetik danışmanlığı düşünmelidir. Hastalığın yönetimi genel olarak şunları içerebilir:

• Konuşma Terapisi: Konuşma terapisi, iletişim sorunlarının ve konuşma bozukluklarının değerlendirilmesi ve tedavisidir. Genellikle konuşma terapistleri olarak adlandırılan konuşma dili patologları tarafından gerçekleştirilir. İletişimi geliştirmek için konuşma terapisi teknikleri kullanılır. Bunlar, konuşma veya dil bozukluğunun türüne bağlı olarak artikülasyon terapisini, dil müdahale etkinliklerini ve diğerlerini içerir.
• Davranışsal Terapi: Davranışçı terapi, ruh sağlığı bozukluklarını tedavi eden terapi türleri için bir şemsiye terimdir. Bu terapi biçimi, potansiyel olarak kendine zarar veren veya sağlıksız davranışları belirlemeye ve değiştirmeye yardımcı olur. Tüm davranışların öğrenildiği ve davranışların değiştirilebileceği fikrine dayanır. Birçok farklı türü vardır.
• Duyu Bütünleme Terapisi: Duyu bütünleme terapisi, duyusal işleme sorunları olan çocuklara; onları yapılandırılmış, tekrarlayan bir şekilde duyusal uyarıma maruz bırakarak yardımcı olmayı amaçlar. Geleneksel duyu bütünleme terapisinde ergoterapist, bir çocuğu tekrarlayan aktiviteler yoluyla duyusal uyarıma maruz bırakır. Ergoterapist, faaliyetleri kademeli olarak daha zorlu ve karmaşık hale getirir. Buradaki fikir, tekrarlama yoluyla çocuğunuzun sinir sisteminin duyulara ve harekete daha "düzenli" bir şekilde yanıt vermesidir.
• Mesleki Terapi: Mesleki terapi, kişinin işlevsel yeteneklerini anlama ve geliştirme üzerine yoğunlaşmaktadır. Buradaki "meslek" gündelik işler anlamına gelir (örneğin, yemek yeme, markete gitme, araba kullanma gibi) ve terapist, danışanın bu tür günlük aktivitelerini yerine getirebileceği becerileri kazanmasına yardımcı olur.

İlaç Tedavisi

Semptoma yönelik tedavi için kullanılan ilaçlar, Frajil X Sendromu ile ilişkili bazı davranışsal ve zihinsel sağlık zorluklarını en aza indirmeyi amaçlar. Uyarıcılar hiperaktivite, dürtüsellik ve dikkat sorunlarını hedef alabilir. Antidepresanlar kaygıyı, obsesif-kompulsif davranışları ve duygudurum bozukluklarını; antipsikotikler kendine zarar verme veya varsa saldırgan davranışları tedavi edebilir. Antikonvülsanlar nöbetleri kontrol etmeye yardımcı olur. Sinaptik plastisite ile bağlantılı mGluR5'i (metabotropik glutamat reseptörleri) hedefleyen ilaçların özellikle faydalı olduğu gösterilmiştir.

Frajil X Sendromu popülasyonuna özgü yan etkiler, yukarıda listelenen ajanların çoğunda ortaya çıkabilir. Bu nedenle, farmakolojik tedavi seçeneği en iyi hem belirli ilaca hem de Frajil X Sendromu popülasyonuna aşina olan pratisyenler tarafından yönetilebilir.

Ergenlik öncesi erkeklerde dikkatsizliği ve saldırganlığı frenlemek için folik asit takviyesinin sonuçları tartışmalıdır. Bu nedenle, folik asit takviyesi şu anda Frajil X Sendromunda standart bakım değildir. Folik asit ile tedavi edilen yetişkinlerde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Müddet Tahminleri (Prognoz)

Frajil X Sendromunun semptomlarının hiçbiri yaşamı tehdit etmez, bu nedenle sendromdan etkilenen birinin yaşam beklentisi, ortalama bir insanla aynıdır.

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

Frajil X Sendromu yaklaşık 4.000 erkekten 1'inde ve 8.000 kadından 1'inde görülür. Ancak kesin sıklığı bilinmemektedir. Zeka geriliği ve bilişsel, davranışsal ve nöropsikolojik problemlerle ilişkili morbiditenin yanı sıra, Frajil X Sendromu ile ilişkili morbidite ve mortalite dikkate değer değildir, yaşam süresi genellikle bozukluktan etkilenmez.

Fragile X Sendromu tüm ırksal ve etnik gruplarda tanımlanmıştır. Diğer ülkelerdeki genel sıklık Amerika Birleşik Devletleri'ndekinden biraz daha düşüktür. Bunun ırksal veya etnik çeşitlilikle mi yoksa teşhis teknolojisiyle mi ilgili olduğu belirsizdir.

Kadınlar, gen anormalliğini erkeklere göre 2-4 kat daha sık taşır; bununla birlikte, anormal geni taşıyan kadınların sadece üçte biri zekada azalma gösterir. Bozukluğu olan kadınların daha az bozukluğa ve daha az belirgin fiziksel özelliklere sahip olma olasılığı daha yüksektir. Bozukluğu olan erkeklerin çevresel faktörlere duyarlı olma olasılığı daha yüksektir.

Önlem Yöntemleri

Frajil X Sendromu genetik bir bozukluk olduğu için önlemenin bir yolu yoktur.

Etimoloji ve Hastalığın Tarihi

Frajil X Sendromu adını, mikroskop altında Frajil X Sendromuna sahip bir bireyden alınan X kromozomunun bir kısmının "kırık" veya "kırılgan" (İng: "fragile") görünmesi nedeniyle almıştır.

Spectrum

Araştırmacılar, Frajil X Sendromlu bireylerde X kromozomunun bu alanını inceledikçe normal miktardan daha fazla DNA içerdiğini; özellikle, CGG tekrarı adı verilen çok sayıda DNA tekrarına sahip olduğunu buldular.

1943'te İngiliz nörolog James Purdon Martin ve İngiliz genetikçi Julia Bell, makroorşidizmi dikkate almadan X'e bağlı zihinsel engellilik soy ağacını tanımladılar. 1969'da Herbert Lubs, zihinsel engellilikle bağlantılı olarak olağandışı bir "işaretleyici X kromozomu" gördü ve 1970 yılında, Frederick Hecht "kırılgan bölge" terimini ortaya attı. 1980'de Turner ve meslektaşları, kırılgan bir bölge ile birlikte erkeklerde makroorşidizm ve bilişsel bozulma kombinasyonunun ayrı bir klinik varlık olduğunu kabul ettiler.