Hardy-Weinberg İlkesi: Evrimin Boş Hipotezi Nedir, Nasıl Çalışır?

Hardy-Weinberg Teoremi evrim geçirmeyen popülasyonlardaki genotip frekanslarının dağılımını açıklar, bu nedenle popülasyon genetiği için temel sıfır hipotezidir.

Nature Education

Mendel Genetiğinin Esasları

Şimdilerde geçerliliği olmayan karma kalıtım teorisinde, kalıtsal materyalin akışkan bir madde olduğu düşünülüyordu. Bu akışkan maddede de iki bireyden gelen özelliklerin, fenotipik olarak ara yavrular oluşturacak şekilde birleştiği kabul ediliyordu. Ebeveynler ve yavrular arasında görülen benzerlik örüntüleri göz önüne alındığında, tıpkı Charles Darwin'in çağdaşlarının da düşündüğü gibi, karma kalıtım ilk bakışta makul görünüyordu. Fakat Darwin’in teorisi organizma popülasyonlarındaki kalıtımsal özellik varyasyonlarına dayandığından bu kalıtım biçimi, Darwin’in doğal seçilim teorisi (1859) için sorun oluşturuyordu. Çünkü karma kalıtımda, tüm bireyler aynı karma fenotipe sahip olana kadar, bütün özellikler bir nesilden diğerine geçerken birleşecek ve böyle bir varyasyon hızla yok edilecekti. Bezelye bitkileri üzerine yaptığı ünlü deneylerinde Gregor Mendel, parçacıklı kalıtımı savunarak bu kalıtsal mekanizmayı reddetti. Aslında genlerin bu işi yaptığını bilmemesine rağmen, genlerin alternatif tiplerinin (alellerin) kalıtsal karakterlerdeki varyasyonlara neden olduğunu ispatladı. Mendel kendi sonuçlarını 1866'da yayınlasa da, çalışması bir kenarda kalmıştır, ta ki 1900'de yeniden keşfedilene kadar (Monaghan ve Corcos tarafından 1984'te yeniden gözden geçirilmiştir). Bu da modern genetik alanının yükselmesine katkıda bulunmuştur.

Modern ismiyle Mendel’in Ayrılma Yasası’na göre diploit bir birey, her bir otozomal genin iki ayrı kopyasını, yani bir çift homolog kromozomun her birinde bir kopya taşır. Diploit bir birey tarafından üretilen tüm gametler, her bir genin sadece bir kopyasını alır, ki bu da o bireyde bulunan iki kopyadan rastgele seçilir. Mendel’in Ayrılma Yasası’na göre bir bireydeki iki kopyadan her birinin bir gamete dahil olma olasılığı eşittir. Hatta bir bireyin gametlerinin yarısının bir kopyadan, öbür yarısının da diğer kopyadan oluştuğu düşünülür (Görsel 1).

Nature Education

Bir bireyin genotipi, belli bir genetik lokusta bulunan alellerinin birleşimiyle oluşur. Bir popülasyonda A lokusunda iki alel (A ve a) varsa, o popülasyandaki olası genotipler AA, Aa ve aa’dır. AA ve aa genotipindeki bireyler homozigotlardır, yani bu bireyler aynı alelin iki kopyasına sahiplerdir. Genotipi Aa olan bireyler ise heterozigotlardır, yani bu bireyler de A lokusunda iki ayrı alele sahiplerdir. Heterozigotun fenotipi homozigotlardan biriyle aynı olduğunda, bu homozigotta bulunan alelin baskın olduğu, diğer homozigotta bulunan alelin ise çekinik olduğu söylenir.

Birçok genetikçinin Mendel Yasaları’nı kabul etmesinden sonra bile, genetik varyasyonun doğal popülasyonlardaki sürerliği konusundaki karışıklık devam etti. Mendelci görüşün kimi muhalifleri, baskın özelliklerin frekanslarının artması ve çekinik özelliklerin frekansında da azalma olması gerektiğini ileri sürdüler. Fakat bu durum gerçek popülasyonlarda gözlemlenen bir durum değildi. Hardy’nin (1908, Görsel 2) bu iddiaları çürüttüğü makalesinin yanı sıra Weinberg (1908; Görsel 3) de bağımsız bir makale yayınlamıştı. Bu iki makale sayesinde popülasyon genetiği alanının temeli oluştu (Crow 1999; Edwards 2008).  

Hardy-Weinberg Dengesi

Hardy-Weinberg Teoremi Mendel genetiğini eşeyli üreme yapan diploit bireylerden oluşan popülasyonlar bağlamında inceler. Aşağıda da sözü edilen varsayımlar göz önüne alındığında, bu teorem şunları öne sürmektedir:

1. Bir popülasyondaki alel frekansları nesilden nesile değişim göstermez.
2. Bir lokusta iki aleli olan bir popülasyonun alel frekansları p ve q ise, beklenen genotip frekansları da p², 2pq, ve q²dir. Bir popülasyon Hardy-Weinberg Dengesi’ne ulaştığında bu frekans dağılımı nesilden nesile değişmeyecektir. Örneğin popülasyondaki A alelinin frekansı p olup a alelinin frekansı da q olursa, genotiplerin frekansları şu şekilde sıralanır: AA = p², Aa = 2pq, aa = q². Eğer bir lokusta sadece iki alel varsa, o zaman da p + q matematiksel zorunluluk olarak bire eşit olur. Hardy-Weinberg genotip frekansları (p² + 2pq + q²), (p + q)²nin binom açılımını ifade eder ve ayrıca bu toplam, (Hardy-Weinberg Dengesi’nde olsa da, herhangi bir popülasyondaki tüm genotiplerin frekanslarının toplamının da olması gerektiği gibi) bire eşittir. Hardy-Weinberg Teoremi’ni ikiden daha fazla aleli olan lokuslara uygulamak mümkündür. Bu durumda beklenen genotip frekansları popülasyonda ayrılan bütün k alellerinin multinom açılımı ile verilir: (p₁ + p₂ + p₃ + ... + pk)².

Hardy-Weinberg Teoremi’nin sonuçları, popülasyon aşağıdaki varsayımlara uygun olduğu sürece geçerlidir:

1. Doğal seçilim söz konusu lokusta gerçekleşmemektedir, yani genotipler arasında hayatta kalma ya da üreme olasılıklarında gözlemlenen düzenli bir farklılık yoktur.
2. Ne yeni alellerin kaynağı olan mutasyon ne de bireylerin ve genlerinin popülasyona girip çıkma hareketi olan göç, popülasyona yeni aleller kazandırır.
3. Popülasyonun büyüklüğü sonsuzdur. Yani genetik sürüklenme, bir nesilden diğerine geçerken örnekleme hatası yüzünden alel frekanslarında rastgele değişikliklere neden olmaz. Tabii ki tüm doğal popülasyonların bir sonu vardır, bu yüzden de sürüklenmeye maruz kalırlar. Fakat bu sürüklenmenin etkilerinin küçük popülasyonlarda büyüklere göre daha belirgin olması beklenir.
4. Popülasyonlardaki bireyler söz konusu lokus açısından rastgele çiftleşir. Rastgele olmayan çiftleşmeler alel frekanslarını bir nesilden diğerine değiştirmese de, diğer varsayımlar geçerli olursa, beklenen genotip frekanslarında sapmalar oluşturabilir ya da doğal seçilimin evrimsel bir değişime sebep olmasına yol açabilir.

Eğer bir popülasyondaki genotip frekansları Hardy-Weinberg varsayımlarının dışına çıkarsa, onları denge oranına getirmek için rastgele çiftleşmiş olan bir neslin geçmesi yeterlidir. Fakat bunun için yukarıdaki varsayımların geçerli olması gerekmektedir. Ayrıca alel frekanslarının dişi ve erkeklerde eşit olması (ya da bireylerin çift cinsiyetli olması) ve lokusun da otozomal olması gerekmektedir. Alel frekansları cinsiyetler arasında farklılık gösteriyorsa da, Hardy-Weinberg Dengesi’ne ulaşmak için rastgele çiftleşmiş iki neslin geçmesi gerekir. Cinsiyete bağlı lokuslar dengeye ulaşmak için birden fazla nesle ihtiyaç duyar, çünkü bir cinsiyette genin iki kopyası varken diğer cinsiyette sadece bir kopya vardır.

Bu koşullarda, her genotipin gametlerin rastgele birleşmesiyle oluşan zigotlar sayesinde meydana gelme olasılığı rastgele çiftleşme olarak düşünülürse, muhtemel Hardy-Weinberg genotip frekanslarını elde etmek kolaydır (Tablo 1). Her alel, sperm ve yumurtalarda aynı frekanstaysa ve gametler rastgele birleşerek zigot üretiyorsa bu durumda belli bir genotip oluşturmak için herhangi iki alelin bir araya gelme olasılığı alel frekanslarının çarpımına eşittir. Heterozigot genotip üretmenin iki yolu vardır: A yumurtası ve a spermi ya da a yumurtası ve A spermi. Bu nedenle heterozigot genotipinin muhtemel Hardy-Weinberg frekansını (2pq) bulmak için, bu iki tip birleşmenin olasılıkları toplanır.

Nature Education

Hardy-Weinberg Dengesi’nin nötr bir denge olduğunu bilmek önemlidir. Yani Hardy-Weinberg genotipinin frekanslarından sapan bir popülasyon, tek bir rastgele çiftleşme neslinden sonra gerçekten de dengeye ulaşacaktır. Tabii ki teoremin diğer varsayımlarına da uyması gerekir. Ancak alel frekansları değişmişse bu yeni bir denge olacaktır. Bu nitelik, sabit bir dengeyi nötr bir dengeden ayırt eder. Sabit denge durumunda sapmış bir sistem aynı denge durumuna geri döner. Hardy-Weinberg dengesinin sabit olmaması mantıklıdır çünkü denge genotipinin frekanslarındaki bir değişim, genellikle alel frekanslarındaki (p ve q) bir değişimle ilgilidir. Bu da yeni p², 2pq ve q² değerlerinin oluşmasına yol açacaktır. Bundan sonra Hardy-Weinberg varsayımlarını karşılayan bir popülasyon, tekrar sapma olana kadar yeni oluşturulan dengede kalacaktır.

Her genotipten bireylerin sayısı bilinen bir popülasyon göz önüne alınırsa, Hardy-Weinberg Dengesi’nden elde edilen istatistiksel sapma test edilebilir. Bunun için de basit bir ki-kare uyum iyiliği testi ya da daha güçlü bir kesinlik testi (exact test) kullanılabilir. İkinci metodun bilhassa bilim insanlarının çoklu alellere ayrışan binlerce lokusu değerlendirdiği büyük ölçekli genom çalışmaları açısından oldukça yararlı olduğu kanıtlanmıştır (Wiggington et al. 2005). Doğal popülasyonlarda gözlemlenen genotip oranları genellikle Hardy-Weinberg ihtimallerine uygundur, çünkü dengeden sapmış bir popülasyon rastgele çiftleşmiş tek bir nesilden sonra yeni denge frekansına ulaşabilir.

Hardy-Weinberg ihtimallerinden istatistiksel bir sapma olması genellikle teoremin varsayımlarının ihlal edildiğini gösterir. Yine de aksi her zaman doğru değildir. Bir popülasyonda çoklu alellerin devamlılığını sağlayan dengeleyici seçilim gibi bazı doğal seçilim biçimleri, Hardy-Weinberg ihtimallerine uyan genotipik frekans dağılımları oluşturabilirler. Göç veya mutasyonun meydana geldiği de söylenebilir ancak mevcut istatistiksel yöntemler kullanılarak tespit edilemeyecek kadar düşük oranlardadır. Elbette tüm gerçek popülasyonlar sonludur, dolayısıyla genetik sürüklenmeyle az da olsa evrimleşmeye yatkındır.

Hardy-Weinberg Teorem’i Evrimsel Çıkarımları

Hardy-Weinberg Teoremi, diploit popülasyonlarda çoklu alellere ayrılan Mendel lokuslarının, alel frekanslarını değiştiren kuvvetlerin yokluğunda öngörülebilir genetik varyasyon düzeylerini koruyacağını göstermektedir. Bu ihtimalleri görselleştirmek için genellikle p², 2pq ve q² eğrileri alel frekanslarının bir fonksiyonu olarak çizilir (Görsel 4). Grafik şeklindeki bu gösterim Hardy-Weinberg İlkesi’nin iki önemli sonucunu vurgular:

1. Popülasyon heterozigotluğu, yani heterozigotların sıklığı, p = q = 0.5 olduğunda en yüksektir.
2. Nadir aleller aslında heterozigotlarda bulunur, zaten öyle de olması gerekir, çünkü q sıfıra yakın olduğunda q²nin 2pq'dan çok daha küçük olması ve p sıfıra yakın olduğunda da p²nin 2pq'dan çok daha küçük olması gerekir.

İkinci sonuç doğal seçilimin, yeni mutasyonların frekanslarını etkileme potansiyeli düşünüldüğünde önem kazanır. Bir popülasyonun diğer tüm Hardy-Weinberg varsayımlarına uygun olması durumunda, seçilim popülasyondaki avantajlı bir aleli sonunda öyle sabitler ki tüm bireyler bu alel açısından homozigot haline gelir. Nadir, avantajlı, ve baskın bir alelin sıklığındaki ilk artış; nadir, avantajlı, fakat çekinik bir alelinkinden daha hızlıdır. Çünkü, gördüğümüz gibi, nadir aleller çoğunlukla heterozigotlarda bulunur. Bu nedenle yeni bir çekinik mutasyon, homozigotlarda görülmeye başlayacak kadar yüksek bir frekansa (belki de sonlu, gerçek bir popülasyondaki sürüklenmeyle) ulaşmadığı sürece doğal seçilim tarafından "görülemez". Öte yandan, yeni bir baskın mutasyon, doğal seçilim tarafından hemen görülebilir çünkü uyum başarısına olan etkisi heterozigotlarda görülür. Böylece, Hardy (1908) tek başına baskınlığın bir lokustaki alel frekanslarını değiştirmediğini göstermesine rağmen, aleller arasındaki baskınlık ilişkileri evrimin gidişatı üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir.

Nature Education

Seçilim, mutasyon, göç ve genetik sürüklenme alel frekanslarındaki değişimleri etkileyen mekanizmalardır. Bu mekanizmalardan biri veya daha fazlası harekete geçtiğinde, popülasyon Hardy-Weinberg varsayımlarını ihlal eder ve böylece evrim gerçekleşir. Bu yüzden Hardy-Weinberg Teoremi popülasyon genetiği için sıfır hipotezi olup evrim çalışmalarının da temelini oluşturmaktadır.