Belleğin En Yoğun Çalışılan Hücresel Mekanizması: Uzun Dönem Kuvvetlendirme (Long-term Potentiation)

Glutamaterjik sinapsların eşsiz özelliklerinden long-term potentiation (LTP) en yoğun çalışılan sinaptik plastisite modelidir ve sinaptik transmisyonda aktivite-bağımlı uzun süreli bir artış olarak tanımlanır. İlk olarak Tim Bliss ve Terje Lømo tarafından 70’li yıllarda tavşanların hipokampüslerinde tanımlanan LTP, zamanla belleğin en popüler hücresel mekanizması haline geldi. LTP’nin birçok farklı formunun bulunuyor olması sıklıkla kafa karışıklığına yol açıyor; bu nedenle LTP tek bir mekanizma değil, bir mekanizma ailesi olarak görülmelidir.

LTP ilk olarak bellek ile ilişkili olarak ele alınmıştır ama bugün kronik ağrı, madde bağımlılığı gibi nöral devrelerin uzun-dönem şekillenmesine bağlı fonksiyonel değişikliklerin çoğunda rol oynadığına dair kanıtlar vardır. Biz, LTP’nin en iyi çalışılmış formu NMDA reseptör-bağımlı LTP (NMDAR-bağımlı LTP)’yi ele alacağız ve çalışmaların büyük kısmının gerçekleştirildiği beyin bölgesi olan dorsal hipokampüsün CA3-CA1 sinapslarına odaklanacağız. Uzun bir yazı olacak ama bize güvenin, LTP çok güzel ve çok zarif!

Bugün LTP hakkında öğrendiklerimiz sayesinde bilim insanları laboratuvarlarda hayvanların öğrenme becerilerini ortadan kaldırabiliyor, zaten bildiklerini unutturabiliyor veya daha hızlı öğrenen zeki hayvanlar yaratabiliyorlar.

Hipokampal CA3-CA1 sinapsları, yani Schaffer kollateral sinapsları glutamaterjik tiptedir. Presinaptik nörondan serbestlenen "glutamat sinaptik yarık" denen bir bölge boyunca difüze olur ve postsinaptik membrana ulaşır. Burada glutamat reseptörlerine bağlanır ve daha sonra postsinaptik nöronda elektriksel bir uyarılma gerçekleşir. NMDAR-bağımlı LTP formunda ilgimiz, iki tip farklı “iyonotropik” (reseptör bağlanmasını takiben membranın çeşitli iyonlara permeabilitesini değiştirdiği için böyle adlandırılır) glutamat reseptörü üzerinde olacak: AMPA ve NMDA tipi glutamat reseptörleri.

NMDAR-bağımlı LTP’de presinaptik nöronun yüksek frekansta uyarılması sonucu postsinaptik nöronda NMDAR aktive olur ve hücre içine Ca²⁺ akışı başlar. Postsinaptik nöronda artan Ca²⁺ konsantrasyonu sonunda postsinaptik membrana daha fazla AMPA reseptörünün (AMPAR) yerleştirilmesi ile sonuçlanacak biyokimyasal olayları başlatır. AMPAR sayısındaki artış ise bu sinapslarda eksitatör postsinaptik akım (EPSP) amplitüdünü artırır ve sinaptik transmisyondaki bu artış ise belleğin depolanmasını sağlar. LTP’nin AMPAR sayısındaki artıştan kaynaklandığı biliniyor olsa da, nasıl işlediği yoğun araştırmalara konu olan bir gizemdir.

İlk olarak AMPA ve NMDA reseptörlerinin özelliklerini tanımlıyoruz, daha sonra LTP’nin indüksiyonu, ekspresyonu ve korunması ile devam ediyoruz. LTP’nin sırasıyla belleğin edinimi ve daha sonra korunmasına karşılık gelen erken-LTP (E-LTP) ve geç-LTP (L-LTP) gibi farklı temporal fazları bulunmaktadır. Erken faz-LTP protein sentezinden bağımsızken geç faz-LTP protein sentezine ihtiyaç duyar. Bu nedenle belleğin edinimi ve korunması arasındaki geçiş sürecini ele almak için transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu ve translasyonun kontrolüne özel bir yer veriyoruz.

AMPA ve NMDA Tipi Glutamat Reseptörleri

LTP sırasında sinaptik transmisyonun modifikasyonlarına dahil olan başlıca iki iyonotropik glutamat reseptör tipi tetramerik yapıdaki AMPA ve NMDA reseptörleridir. Reseptörlerin adlandırmaları spesifik agonistlerinden gelmektedir: αamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid: AMPA; N-methyl-D-aspartate: NMDA. AMPA reseptörlerinin aktivasyonu hücre içine güçlü bir Na⁺ akışına ve hücre dışına zayıf bir K⁺ akışına yol açar ve net etki postsinaptik nöronun depolarizasyonudur.

CA1 nöronlarının hızlı cevabından AMPAR sorumludur. AMPAR altbirimlerini kodlayan 4 gen bulunur (GRIA1-4). GluA1-4 altbirimlerinin kombinasyonlarıyla tetramerik AMPAR homomerik veya heteromerik yapıda olabilirler. AMPA reseptörlerinin büyük kısmı en azından bir GluA2 altbirimini içerir. GluA1, 3 ve 4 altbirimlerinin kanal oluşturan bölgelerinde nötral glutamin kalıntıları bulunur. GluA2 altbirimi ise transkripsiyonu takiben RNA düzenlenmesine uğrar ve glutamin bölgeleri pozitif yüklü arjinin ile değiştirilir. Bu yüzden GluA2 altbirimi içeren AMPAR Ca²⁺’a geçirgen değilken, bu altbirimi içermeyen AMPAR Ca²⁺’a geçirgendir. GluA2 içeren reseptörler için akım-voltaj eğrisi lineerdir. GluA2 içermeyen AMPAR pozitif membran potansiyellerinde endojen poliaminler tarafından inhibe edilir ve sonuç olarak GluA2 içermeyen AMPAR’nin akım-voltaj eğrisi lineer değildir ve hücre içine daha iyi akım iletirler. Bu tip non-lineer kanallara doğrultucu (rectifier) adı verilmektedir.

NMDAR çok daha karmaşık ve sıra dışıdır. Dinlenim potansiyeline yakın, negatif potansiyel değerlerinde Mg²⁺ NMDAR poruna girer ve diğer tüm iyonların geçişini engeller. Membran -60 mV’un üzerindeki değerlere depolarize olduktan sonra Mg²⁺ blokajı ortadan kalkar ve Na⁺ , K⁺ ve en önemlisi çok sayıda hücre içi sinyal yolağını başlatabilecek olan Ca²⁺ geçişine izin verir. Bu yüzden NMDAR ligand-kapılı iyon kanalları olmalarının yanı sıra aynı zamanda voltaj-bağımlıdırlar; kanalın açılması için hem glutamatın bağlı olması hem de membranın dinlenim potansiyelinden daha pozitif değerlere depolarize olmasını gerektirir. NMDA reseptörleri bu özellikleri sayesinde tıpkı Aplysia’nın klasik koşullanmasında iyi tanımlanmış olan cAMP gibi “tesadüf detektörü” rolünü üstlenir ve LTP’nin bu formunun asosiyatif özelliğinin temelini oluşturur. Bir diğer deyişle NMDAR aktivasyonu için hem pre hem de postsinaptik nöronların aktivasyonu gereklidir.

Wikimedia Commons

NMDA reseptörünün LTP’ye asosiyatif özellikler kazandırması büyük nöropsikolog Donald O. Hebb tarafından 1949 yılında ileri sürülen ve “Hebbian Öğrenme Kuralları” olarak bilinen teoriye doğrudan kanıt sağladı. Bu teorinin üç özelliği kooperativite, asosiyativite ve sinaps spesifitesidir. 

Kooperativite: Kendi başına LTP indüklemek için yetersiz uyaranlar eşzamanlı sunulduğunda NMDA reseptörlerinin Mg²⁺ bloğunu ortadan kaldırıp LTP açığa çıkarabilir.

Asosiyativite: Kendi başına LTP indüklemek için yetersiz bir uyaran, tek başına LTP indükleyebilecek bir uyaran ile eşlenirse LTP açığa çıkarabilir.

Sinaps Spesifitesi: Bir sinapsta LTP indüklendiği zaman aynı nöronun diğer sinapslarında aktivasyon ortaya çıkmamışsa, yani NMDA reseptörlerine glutamat bağlanmamışsa o sinapsta LTP meydana gelmez. CA1 nöronlarında komşu sinapsların birbirinden sadece 1 mikrometre kadar uzakta yerleştiği düşünülürse bu özelliğin etkileyiciliği daha net anlaşılır.

LTP’nin İndüksiyonu

LTP’nin indüklenmesinde NMDA reseptörlerinin aktivasyonu için glutamatın bağlı olduğu esnada postsinaptik nöronun depolarize olması gereklidir. NMDA reseptörlerinin aktivasyonuyla Ca²⁺ akışı sonunda sinaptik transmisyonun gücünü değiştirecek olan sinyal yollarını aktive eder. LTP sıklıkla akut hipokampüs dilimlerinde Schaffer kollaterallerinin tetanik uyarılmasıyla (100 Hz, 1s) indüklenir (Yüksek frekans uyarılması, HFS). Tetanik uyarılmanın fizyolojik aktiviteye uygun olmaması sebebiyle daha uygun bir stimülasyon yöntemi olarak presinaptik ve postsinaptik nöronun aksiyon potansiyellerinin uygun bir zamanlamayla eşlenmesi LTP indüklemek için önerilmiştir (Spike-timing dependent plasticity - STDP). Presinaptik aksiyon potansiyeli (AP), tekrarlı olarak postsinaptik AP’nden kısa bir süre önce ortaya çıkarılırsa LTP indüklenebilir. Bu zamanlama NMDAR ile maksimum Ca²⁺ akışını sağlayabilmek için kritiktir.

LTP’nin Ekspresyonu

LTP’nin ekspresyonu postsinaptik membrana veya daha spesifik olarak postsinaptik densiteye (PSD) AMPAR yerleştirilmesi sonucu meydana gelir. Günümüzde gerçekleştiği iyi anlaşılmış olan bu olayın anlaşılması LTP alanının 20 yılını almıştır. LTP’nin postsinapsa daha fazla AMPAR yerleştirilmesi sonucu ortaya çıktığının anlaşılması beyinde sessiz sinapsların tanımlanmasından sonra mümkün olmuştur. Gelişim esnasında bazı sinapslarda presinaptik nöron uyarıldığı halde postsinaptik nöronda elektriksel aktiviteye yol açmaz. Bunun nedeni sessiz sinapsların NMDAR içerdiği halde AMPAR’dan yoksun olmalarıdır. Bu sinapslar deneysel olarak yeterince depolarize edilirse NMDAR’ın Mg²⁺ bloğu ortadan kalkar ve ancak o zaman elektriksel cevap elde edilebilir. Eğer Mg²⁺ bloğu kaldırıldıktan sonra LTP indüklenirse membrana AMPAR yerleştirilir ve bu sinapslar nörotransmisyon için yetkin hale gelir.

Wikimedia Commons

LTP’nin PSD’ye AMPAR yerleştirilmesi sonucu sinaptik iletimin güçlenmesi ile ortaya çıkıyor olması bazı soruları beraberinde getiriyor: NMDAR aktivasyonu ile hücre içine giren Ca²⁺ hangi mekanizmalar ile PSD’de AMPAR sayısını artırıyor? Ca²⁺’un buradaki kritik rolü dikkatleri ilk olarak kalsiyum-bağımlı enzimlerin üzerine çekti. Beyinde çok yüksek konsantrasyonlarda bulunan —beyin protein içeriğinin %2’sini tek başına oluşturur— kalsiyum-bağımlı bir enzim olan Ca²⁺/Calmodulin bağımlı protein kinaz II veya kısaca CaMKII bu nedenle ön plana çıkan bir aday oldu. LTP için gerekli olduğu gösterilen ilk enzim CaMKII’dir, ve zaman içinde çok sayıda enzimin LTP’de ve bellekte önemli roller üstlendiği anlaşılmıştır. Bu enzimlerden bazıları LTP ve bellek için esansiyelken bazıları regülatör roller üstlenir.

Bir Bellek Proteini Olarak CaMKII

Wikimedia Commons

CaMKII iki heksamerik halkanın üst üste binmesiyle 12 altbirimden oluşan büyük bir holoenzimdir. CaMKII’nin kalsiyum-bağımlı aktivasyonu, doğrudan Ca²⁺ bağlaması ile gerçekleşmez. Ca²⁺ öncelikle calmodulin proteininin aktivasyonunu sağlar ve Ca²⁺/Calmodulin kompleksi daha sonra CaMKII’nin aktive olmasına yol açar. CaMKII bir çok farklı konformasyonel durumda bulunabilir. Bu durumlardan biri “otonom durum” olarak adlandırılır. Otonom durumda CaMKII, Ca²⁺/Calmodulin bağlanmasını takiben kendi kendisini aktive eder ve Ca²⁺ hücreden uzaklaştırıldıktan sonra dahi CaMKII aktif kalmaya devam eder. Aktif CaMKII’nin LTP’deki rolünü üstlenebilmesi için ilk olarak NMDAR’a bağlanması gerekmektedir. CaMKII’nin enzimatik aktivitesini etkilemeyen ancak NMDAR’a bağlanmasını engelleyen genetik müdahaleler bu bağlanmanın LTP için zorunlu olduğunu gösterdi. CaMKII NMDAR’a bağlandıktan sonra artık substratları ile etkileşmek için uygun bir konumda olur, ayrıca NMDAR bağlanması ile CaMKII aktif durumda kalmaya devam eder.

CaMKII Etkisi ile Sinaptik Transmisyonun Güçlenmesi

CaMKII hem AMPA reseptör sayısını artırarak hem de bazı AMPA reseptörlerin iletkenliğini güçlendirerek sinaptik transmisyonun amplitüdünü artırır. Reseptör sayısındaki artış hem ekstrasinaptik bölgelerdeki reseptörlerin sinaptik bölge tarafından yakalanmasından hem de membrana daha fazla reseptörün eksositoz ile yerleştirilmesinden kaynaklanır. AMPA reseptörleri membranda hareket etmekte özgürdür, bu nedenle LTP’nin gerçekleşmesi için reseptörlerin sinapsta stabilize edilmesi gerekir. CaMKII tüm bu süreçlerde merkezi bir rol üstlenir.

AMPA reseptörlerinin membrana yerleştirilmesi süreci hem reseptörlerin sinapsa hareket ettirilmesini hem de sinapsın reseptörleri kabul etmek üzere hazırlanmasını gerektirir. PSD’de PSD95 adı verilen yapısal proteinler bulunur. Bu proteinler AMPA reseptörlerinin bağlanabileceği PDZ adı verilen amino asit sekansları içerir. PDZ bölgeleri SynGAP adında bir protein tarafından bazal şartlarda işgal edilmiş durumdadır. Aktive olmuş CaMKII SynGAP’i fosforile eder ve PSD95’den ayrılmasını sağlar. Daha sonra SynGAP sinapstan uzaklaşır ve PSD95 üzerinde AMPA reseptörlerinin bağlanabileceği bölgeler açılmış olur. SynGAP’in sinapstan uzaklaşması eksositozun da uyarılmasını sağlar ve sitozol içindeki veziküllerde bekleyen AMPA reseptörleri membrana hareket eder.

PSD95’in AMPA reseptörlerini bağlamak için hazırlanmasına ek olarak, AMPA reseptörlerinin de PSD95’e bağlanmak üzere hazırlanması gerekir. Bunu sağlayan yine CaMKII’nin enzimatik aktivitesidir; CaMKII hem AMPA reseptör altbirimlerini (GluA1 altbirimi üzerinden) hem de reseptörlerin transmembrane AMPAR-regulatory protein (TARP) adı verilen yardımcı altbirimlerini fosforile eder. AMPA’nın GluA1 altbiriminin fosforilasyonunun reseptörün eksositozunu artırdığı düşünülürken, TARP fosforilasyonunun proteinin membran fosfolipidleriyle etkileşimini azaltarak PSD95’e bağlanmasına izin verdiğini gösteren kanıtlar vardır.

Özetle CaMKII, SynGAP, GluA1 ve TARP proteinlerini fosforile ederek AMPA reseptörlerinin eksositoz ile membrana yerleştirilmesini ve daha sonra sinapsta stabil olarak tutulmasını sağlar. Net etki sinaptik transmisyonda artıştır ve bu artış belleğin depolanmasını sağlar.

LTP’de transmisyon artışı ile birlikte sinapsın hacminde bir artış görülür. Sinapsın yapısal olarak yeniden modellenme süreci aktin sitoskeletonunun polimerizasyonu ile sağlanır. CaMKII burada da önemli rol üstlenir. Kalirin-7 ve Trio-9 adında iki Guanin değişim faktörü CaMKII tarafından fosforile edilir ve sonrasında Rac1, Cdc42, RhoA gibi GTPaz’ların aktivasyonu gerçekleşir. Net etki aktin polimerizasyonu ve sinapsın hacminde artıştır.

Wikimedia Commons

LTP’nin Geç Fazı

Şimdiye kadar ele alınan mekanizmalar in vitro koşullarda 1-3 saat kadar sürer ve protein sentezinden bağımsızdır. Schaffer kollaterallerinin tekrarlı olarak tetanik stimülasyonu ile 24 saat kadar süren LTP’nin protein sentezine bağımlı fazı L-LTP indüklenebilir. Schaffer kollaterallerinde L-LTP, PKA-MAPK gibi sinapstan nükleusa sinyal transdüksiyonu yapabilecek proteinlere ve CREB gibi transkripsiyon faktörlerine bağlıdır.

cAMP-PKA-CREB

Hipokampüste cAMP-PKA yolu iki mekanizma ile aktive edilebilir: Ca²⁺/Calmodulin-duyarlı adenil siklaz enzimi ve adenil siklazı stimüle edebilecek kimyasal haberciler. Bu kimyasal habercilere örnek olarak dopamin verilebilir. Örneğin, üniversitede bir dersi dikkatle dinlediğimiz durumlarda hipokampüs sinapslarına dopamin serbestlenir ve bu dopamin LTP’yi, dolayısıyla belleği güçlendirir; böylece öğrendiklerimizi beynimizde daha güçlü kodlarız ve sonrasında hatırlarız.

cAMP-PKA yolu CREB adında bir transkripsiyon faktörünün aktivasyonunu sağlar. CREB daha sonra bellek ile ilişkili genlerin ekspresyonunu artırır. Deneysel çalışmalar cAMP-PKA-CREB yolunun bellek üzerine etkisini araştırdı ve bu sinyal yolunun belleğin edinimi için değil; ama korunması için gerekli olduğunu ortaya çıkardı.

MAPK

Schaffer kollaterallerinde MAPK, PKA ile veya Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ile aktive edilebilir. BDNF LTP sırasında serbestlenir ve LTP’de çok kritik roller üstlenir. MAPK da transkripsiyon faktörlerinin aktive olmasını sağlar ve belleğin konsolidasyonu için gerekli genler aktive olur.

Nöronal aktiviteye cevap olarak Immediate early gene (IEG) adı verilen bazı genlerin ekspresyonu hızla ve geçici olarak artar. Bu genlerin ifadesinin engellenmesi bellek edinimini engellemezken, bellek konsolidasyonunu bozar. Bellek ile ilişkili genlerin detaylı bir haritası henüz bulunmuyor. Süreci örneklemek için ön plana çıkan genlerden seçtiğimiz 2 tanesini, Zif268 ve Arc’ın LTP ve bellekteki rollerini kısaca tartışacağız.

Zif268

Zif268 bir IEG’dir ve bir transkripsiyon faktörüdür, aktive olduktan sonra çok sayıda bellek ile ilişkili geni kontrol eder. Hem MAPK hem de PKA yolları tarafından kontrol edilir ve böylece farklı sinyal yolları için bir konverjans noktası oluşturur. Zif268 mutant farelerde yapılan çalışmalar bu hayvanların öğrenebildiğini, ancak belleği uzun-dönem boyunca koruyamadığını göstermiştir.

Arc (activity-regulated cytoskeleton-associated protein)

Arc’ın ekspresyonu nöronal aktiviteye sıkıca bağlıdır ve LTP indüksiyonunu takiben mRNA’sı sinapslara taşınarak lokal olarak translasyona uğrar. Arc hem aktif hem de inaktif sinapslarda LTP ile ilişkili roller üstlenir. Aktif sinapslarda daha önce bahsedilen yapısal değişikliklerin sürdürülmesini sağlar ve sinapslarda aktin polimerizasyonuna yol açar. İnaktif sinapslarda AMPA sayısının azalmasını sağlar ve böylece aktif ve inaktif sinapslardaki kontrastı artırır. Bu etkisi ters sinaptik etiketleme ve yakalama hipotezi (inverse synaptic tagging and capture)’nin doğmasına yol açmıştır.

Transkripsiyonun aktive olmasından sonraki aşama üretilen mRNA’ların translasyonunun düzenlenmesidir. LTP’nin sinaps spesifik olduğunu daha önce belirtmiştik. LTP’nin protein sentezi-bağımlı geç fazı için de bu geçerlidir. Ancak bir nöronun 10,000 farklı nöron ile bağlantı kurduğu göz önünde bulundurunca geç fazda spesifitenin korunması için daha sofistike aktörlerin rol alması gerektiği öngörülebilir. Sinapslar protein sentezi için gerekli tüm makineyi içerir. LTP’nin geç fazında üretilmeye başlanan gen ürünlerinin sadece aktif olan sinapslarda kullanılabildiğini gösteren sinaptik etiketleme ve yakalama hipotezi sayesinde bu spesifite sağlanır. Bu süreçte gerekli olan bazı tanımlanmış komponentler hakkında bilinenleri kısaca özetleyeceğiz. Sinaptik etiketleme ve yakalama hipotezini daha önceki bir yazımızda detaylı olarak açıklamıştık.

BDNF

BDNF Schaffer kollaterallerinde hem presinaptik hem de postsinaptik olarak bulunur ve iki taraftan da serbestlenerek hem otokrin hem de transsinaptik sinyal iletimi sağlar. BDNF, TrkB adındaki reseptör tirozin kinaza bağlanarak etkilerini açığa çıkartır. BDNF birçok etkisi ile translasyon için önemli bir kontrol noktası oluşturur. BDNF-TrkB sinyalleşmesi hem ribozomal kompleksin hem de miRNA’ların düzenlenmesinden sorumludur. Net etki hangi mRNA’ların hangi sinapsta translasyona uğrayacağının sıkı bir şekilde kontrol edilmesidir.

Fonksiyonel Prionlar: Sitoplazmik Poliadenilasyon Element Bağlayıcı (CPEB) Protein 2 ve 3

Aplysia ve Drosophila’da uzun-dönem belleğin sürdürülmesi için önemli olduğu gösterilen ve sessiz mRNA’ların olgun mRNA’lara dönüşmesini sağlayan prion benzeri özelliklere sahip CPEB memelilerde de sinaptik plastisite ve bellek için önemlidir. İnsan ve farede 4 CPEB geni bulunmaktadır (CPEB1-4). Bunlardan CPEB2 ve 3 prion-benzeri özellikler göstermesi ile eşsizdir. 

Diğer prion proteinleri gibi CPEB2 ve 3’de iki farklı konformasyonel durumda bulunur. (1) baskılayıcı, monomerik durum ve (2) kendi kendisini sürdüren, aktif ve agrege durum. Bu şekilde bazal koşullarda Prion özelliklerine sahip CPEB2 ve 3 hedef mRNA’larının translasyonunu baskılarken, LTP indüklenmesini takiben mRNA’ların olgunlaşmasını sağlar ve sadece aktif sinapslarda translasyonu başlatır. CPEB2 ve 3’ün genetik olarak silindiği çalışmalar bellek edinimini ve LTP’nin erken fazını etkilemezken, belleğin korunumunu ve LTP’nin geç fazını ortadan kaldırır.

LTP’nin ve Belleğin Korunmasından Sorumlu Ana Bellek Proteini: PKMζ

Şimdiye kadar tartışılan komponentlerin tamamı sadece belirli süreler içinde aktiftir ve sonrasında inhibe edilmeleri bellek veya LTP üzerine bir etki göstermez. Örneğin, CaMKII LTP ekspresyonu bir kez gerçekleştikten sonra inhibe edildiğinde herhangi bir etki açığa çıkarmaz veya protein sentezi-bağımlı bellek fazlarında protein sentezi inhibitörleri sadece belirli zaman aralıklarında bellek üzerine etki gösterir.

PKMζ, LTP devam ettiği sürece aktif olması ile diğer tüm aktörlerden ayrılır. PKMζ yapısal olarak aktif bir proteindir. Yani, örneğin CaMKII’de olduğu gibi başka bir faktör tarafından aktive edilmesi gerekmez. Sentezlendikten sonra sürekli olarak aktiftir. PKMζ, sinaptik transmisyonu bilinen diğer tüm moleküllere kıyasla çok daha fazla güçlendirir.

Moleküler detaylarını ele almak bu yazının kapsamının dışında olacak ama PKMζ’nın belleği nasıl koruduğunu kısaca belirteceğiz. Herhangi bir anda PSD’de AMPA reseptör sayısı endositoz, eksositoz ve reseptörü sinapsta sabitleyen mekanizmaların kontrolü altındadır. PKMζ’nın tüm etkileri bilinmiyor olsa da, AMPA reseptörlerinin endositoza uğramasını ve membrandan uzaklaştırılmasını engellediği artık iyi anlaşılmıştır. PKMζ varlığında AMPA reseptörleri membranda sabitlenir ve belleğin ve LTP’nin sürdürülmesi sağlanır. Bir örnek olarak, deney hayvanlarında 1 aylık bir bellek bile PKMζ’nın inhibe edilmesi ile ortadan kaldırılabilir ve bunu sağlayabilen bilinen başka bir molekül yoktur.

Bu bilgiler çok heyecan verici olsa da, PKMζ geninin silindiği farelerde belleğin büyük ölçüde normal olması ciddi kafa karışıklıklarına yol açmıştır. Ancak, daha sonra anlaşıldı ki, PKMζ geni silindiğinde PKMζ’ya çok benzeyen bir diğer enzim PKCι/λ’nın telafi edici bir mekanizma olarak devreye girer. Bu bize nöronların bellek gibi önemli bir fonksiyon için çok sayıda alternatif mekanizması bulunduğunu söylemektedir.

Sonuç ve Genel Perspektif

Belleğin en ilgi çekici mekanizması olan Long-term potentiation hakkında bilinenleri kısaca ama yine de etraflıca ele almaya çalıştık. Long-term potentiation’ın işleyişinin deşifre edilmesi ile birlikte belleğin hücresel mekanizmaları üzerine bilgimiz büyük ölçüde ilerledi ancak bir çok bilinmezlik hala çözülmeyi beklemekte. LTP nöral devrelerin tüm kurallarını değiştirebilecek kadar güçlü bir mekanizma ve bu nedenle beyni anlamak için önce plastisiteyi anlamak zorundayız. LTP hakkında bilgimiz arttıkça öğrenme ve belleğin yanı sıra, kronik ağrı, madde bağımlılığı ve post-travmatik stres bozukluğu gibi çok geniş spektrumda nöral hastalık üzerine de önemli bilgiler edineceğiz. 

Nihayetinde bilim gerçekten çok tuhaf; LTP indüklemek için 1 saniyelik bir tetanik uyarı yetiyor, ama anlamak için bir ömür bile yetersiz geliyor.