Virüsler Olmasaydı İnsanlar Var Olamazdı: Bizi Biz Yapan Virüslerle Tanışın!

Kolombiya'nın And Dağları'nda yaşayan Mabuya kertenkeleleri diğer kertenkelelere hiç benzemiyor. Kertenkelelerin çoğunluğu sert kabuklu yumurtalar bırakırken, bazı Mabuya türleri yavrularını canlı doğuruyor. En önemli özellikleri ise annelerinin vücudun içerisinde bulunan, yavruları beslemek için özelleşen organlar olan plasentalara sahip olmasıdır.

Aslında, plasentalar genelde fare ve insan gibi memelilerle ilişkilendirilir. İnsanlar olarak biz plasentalı memeliler, bir diğer ismiyle etenelileriz. Fakat bizim dışımızda plasentaya sahip farklı hayvan türleri de var. 2001 senesinde, Kolombiya'daki Santander Endüstri Üniversitesi'nden zoolog Martha Patricia Ramírez-Pinilla ve Adriana Jerez, Mabuya kertenkelelerinin bizden çok da farklı olmayan, aşırı gelişmiş plasentaları olduğunu keşfettiler.^[1]

Bu durum bir kertenkele için yeterince şaşırtıcı olmasına rağmen asıl keşfi 16 yıl sonra Ramírez-Pinilla ve Gustave Roussy Enstitüsü'nden Thierry Heidmann'ın kurduğu ekip gerçekleştirdi. Bu kertenkelelerin plasentalarının oluşumunda ana rol oynayan gen, bir virüsten gelmişti!^[2]

Geçtiğimiz 25 milyon yıl içerisinde, bu kertenkelelerin atalarının maruz kaldığı bir virüs kendi DNA'sını kertenkelenin genomuna ekledi. Ancak kertenkeleler bundan bir zarar görmedi ve viral DNA'yı ilk plasentalarını geliştirmek için kullandılar. Yani kertenkeleler bu virüs sayesinde yeni bir organ geliştirdiler. Heidmann bu konuda şunları söylüyor:

Bu genomik karşılaşma, plasentasız bir kertenkelenin plasentaya sahip olmasını sağladı.

İnsan genomunun %10'u virüslerden gelmiş ve bu viral DNA'lar evrimimizde çok önemli roller oynamıştır. İşte bu genlerden bazıları, memeli plasentasının ilk kaynaklarıydı. Diğer genlerse hastalıklara karşı bağışıklığımızda ve yeni genlerinden oluşumda yer aldılar. Kısacası, virüsler olmadan insanlar evrimleşemezdi!

Virüsler o kadar basit yapıdadır ki çoğu biyolog onları bir canlı olarak değerlendirmez. Virüsler aslında genetik materyale sahip mikroskobik boyutta paketlerdir. Sadece yaşayan bir hücreyi enfekte ederek üreyebilirler. Yani hücrenin sistemini, kendi kopyalarını yaratmak için kullanırlar ki bu da genellikle konakta hastalıklara sebep olur.

Kendi DNA'larını konak hücrelerin genomuna ekleyen virüslere retrovirüs denir. Retrovirüsler ilk olarak 1960 ve 1970'lerde anlaşılmaya başlansa da izole edilmeleri on yıllar öncesine dayanır.^[3] 1964'te bazı virüslerin kendi genetik materyallerini konak hücrenin DNA'sına kopyalayabileceği önerisinin ardından araştırmacılar, tavukların genomlarında viral DNA'lar olduğunu belirlemişlerdir.^[4]

Retrovirüsler, çok büyük sayıda ve farklı şekillerde bulunabilmelerine karşın yalnızca 4 tanesinin insanları enfekte ettiği bilinmektedir.^[5] Bu 4 virüs de 1980’li yıllarda keşfedilmiştir.^[6] Bunlar kansere sebep olan insan T-lenfotropik virüsleri HTLV-1 ve HTLV-2 ile edinilmiş immün yetmezlik sendromuna (AIDS'e) neden olan HIV-1 ve HIV-2 virüsleridir.^[7]

Centers for Disease Control and Prevention's Public Health Image Library.

Eğer bir retrovirüs kişinin akciğerini ya da derisini enfekte ederse durum onun için çok da iyi olmayabilir. Ancak bunun evrimimiz için pek bir etkisi yoktur, çünkü viral DNA gelecek nesillere aktarılamaz. Buna rağmen bazen retrovirüsler gametlerin üretimine dahil olabilirler, bu da virüs DNA'sının gelecek nesillere aktarılması demektir. Bu yolla oluşan viral DNA parçalarına içsel retrovirüsler veya ERVs adı verilir. İşte bizim evrimimizin yönünü değiştiren şey, gelecek nesillere aktarılabilen bu DNA parçalarıdır.

ERV'ler Her Yerde!

İnsan genomunun haritasının ilk taslağı 2001'de yayınlandığı zaman, insan ERV'lerinin büyük kısmı keşfedilmişti.^[8] Bu verilere göre insan genomunun yaklaşık %8'i ERV'lerden oluşmaktadır.^[9] Heidmann bu konuda şunları söylemiştir:

İnsan genomunun büyük bir kısmının viral dizilerden oluştuğu ortaya çıktı.

Bunların bazıları kelimenin tam anlamıyla antik dizilerdir. 2013'te yapılan bir çalışma insanın 17. kromozomundaki bir ERV'nin en az 104 milyon yıllık olduğunu ortaya çıkarmıştır.^[10] Yani bu DNA, Dünya'yı dinozorların yönettiği dönemlerde bir memeliye bulaşan bir retrovirüsün sayesinde genomumuza yerleşmiştir. ERV'lerin sadece memelilerin plasentalarında bulunması, bu ERV'lerin plasentalı memeliler keseli kuzenlerinden ayrıldıktan kısa bir süre sonra entegre olmuş olabileceklerini gösteriyor.

Anthony Rae

Ancak ERV'ler sadece memeliler ve kertenkelelerde bulunmaz. Cagliari Üniversitesi'nden Moleküler virolog Nicole Grandi "Tüm omurgalıların ERV'leri vardır." diyor. Çoğu insan ERV'si bizim yanımızda şempanzeler gibi bazı primatlarda da bulunuyor.^[11] Bu durum; ERV'lerin primat genomlarına milyonlarca yıl önce, yani Homo Sapiens türünün evrimleşmesinden çok önce girdikleri ve primat atalarımızdan bize miras kaldıkları anlamına geliyor.

İlginçtir ki, son birkaç bin yılda insan genomuna yeni ERV'lerin girdiğine dair bir kanıt yok. Grandi, türümüzün şu anda uğraşmak zorunda olduğu tek retrovirüslerin HTLV ve HIV olduğunu ve hiçbirinin germ hattı hücrelerini enfekte ettiğinin bildirilmediğini söylüyor. Grandi, bu konuda "Şu anda insanlarda aktif içselleştirme göremiyoruz." diyor.

Bu olay diğer türlerde taban tabana zıt işliyor. Koalalar şu anda bazı popülasyonlarda bulunan Koala Retrovirüsü (KoRV) tarafından enfekte ediliyor. Bu durum sayesinde, koala genetikçileri "gerçek zamanlı bir genom istilasını" gözlemleyebiliyorlar.^[12]

Flip Side

Plasentanın Kökeni

İnsan ERV'lerinin başlangıçta inaktif bulunan "fosil dizileri" veya genomda bulunan "çöp DNA"nın bir parçası oldukları düşünülüyordu. Bununla birlikte, birçok sözde gereksiz DNA ve insan ERV'lerinin aslında aktif olduğu ortaya çıktı.

İnsan genomunda en çok üzerine çalışılan ERV'ler "HER-W" olarak adlandırılır, bu gen dizileri ilk olarak 1999'da tanımlanmıştır.^[13] Bu genler plasentada bulunan sinsitin adı verilen proteinleri kodlarlar.^[14] Mabuya Kertenkelelerinde görüldüğü gibi, bu viral genlerin plasentanın oluşmasında çok önemi vardır.

Virüsler ve plasentalar arasındaki ilişkiyi anlayabilmemiz için sinsitin proteinin işlevini incelememiz gerekir. Bu proteinler iki veya daha fazla hücreyi bir araya getirebilirler. Sinsitin, viral bir proteinken virüs tarafından bir hücrenin dış zarı ile kaynaşmak ve hücreyi enfekte etmek için kullanılır. Plasenta da bu birleşme yeteneğine sahiptir. Plasenta, anneden gelen hücrelerle embriyodan gelen hücreleri kaynaştırarak besinleri embriyoya aktarabilir ve atıkları dışarı atabilir.

Plasentanın aynı kısmında üretilen iki farklı (A ve B) sinsitin geni bulunur. Bu durum keşfedildikten sonra yapılan çalışmalarda genin işlevinin durdurulmasının fare embriyolarında ölüme sebep olduğu keşfedilmiştir.^[15] Ancak isimlerine rağmen, primat ve fare sinsitinlerinin ortak bir geçmişi yoktur.

Daha sonra tavşanlarda bulunmasına rağmen yakın akrabaları olan pikalarda bulunmayan Sinsitin-Ory1 keşfedilmiş, sonraki aşamada tüm etobur memelilerde bulunan Sinsitin-Car1 geni fark edilmiştir.

İnsanlardakine benzer sinsitin proteinleri goril gibi başka maymunlarda da bulunur.^[16] Yapılan son araştırmalar retrovirüslerün evrimleri boyunca memelileri enfekte ettiğini göstermiştir. Yani memelilerin farklı grupları sinsitin proteinin farklı formlarına sahiptir.^[17] Farklı türlerde farklı formların bulunması ise sinsitin proteinin doğal seçilim baskısıyla karşılaştığına işaret etmektedir.

Chris Carter

Heidmann'ın ilettiklerine göre, 150 milyon yıl önce plasentalı memelilerin oluşmasına sebebiyet veren bir ERV yaşamış olabilir. O zamanlardan beri, tekrar eden enfeksiyonlar orijinal ERV'nin "üzerine yazılmış" gibi görünüyor, bu yüzden şu an günümüzde yaşayan hiçbir memelide bulunmuyorlar.

İşte Mabuya Kertenkelesi araştırması bu yüzden çok önemliydi, çünkü kertenkelelerin yalnızca bir virüsten ERV'yi aldıktan sonra plasenta edinebildiğini gösterdi. Aynı şeyin tüm plasentalı memelilerin başından geçtiği düşünülüyor. Heidmann bu konuda şöyle söylüyor:

Bu araştırma plasenta oluşumu ve sinsitin arasındaki bağlantıyı gösterdi.

Sinsitinler ve plasenta, viral DNA'nın evrime etkilerinin en çarpıcı örnekleri.^[18] Bu olay üzerinde durmaya değer, çünkü belirli viral genlerin spesifik bir proteini kodladığını gösteriyor. Çoğu diğer ERV ise protein kodlamasa bile başka bir fonksiyona sahip. Bunlardan bazılarıysa kök hücrelerde rol oynuyor.

Bazı kök hücreler pluripotenttir, yani nöronlardan kas liflerine kadar vücuttaki her tür hücreye dönüşebilirler. HERV-H denilen bir retrovirüs ailesi, pluripotentlik için çok önemlidir.^[19] Ancak protein kodlamazlar. Bunun yerine HERV-H dizileri, RNA'lara kopyalanır ve bunlar sayesinde hücre pluripotent halini korur. Maryland, Bethesda'daki Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü'nden virolog Christine Kozak, bu konuda şöyle söylüyor:

Eğer bu genler baskılanırsa, hücre morfolojisi değişir ve farklılaşmamışlığını koruma yeteneğini kaybeder.

Diğer ERV'lerse genlerin aktifliği düzenler, yani bedensel süreçleri kontrol ederler. Örneğin, bizim vücudumuz nişasta gibi karbonhidratları yıkmak için amilaz denilen enzimi kullanır. Amilaz geni, tükürük bezinde bir ERV'den gelen promotör adlı bir DNA dizisi tarafından aktive edilir.

Sağlığımızı Koruyan Virüsler

ERV'lerin virüslerden geldiği göz önüne alınarak birçok bilim insanı bunların sağlık ve hastalıktaki rolleriyle ilgilenmeye başlamıştır. 2022'de New York, Ithaca'daki Cornell Üniversitesi'nde moleküler biyolog ve genetikçi olan Cédric Feschotte liderliğindeki araştırmacılar da böyle bir çalışma yapıyordu.

Ekip, diğer hayvanlarda halihazırda iyi bilinen bir fenomenin insanlarda bir örneğini bulmaya çalışıyordu. Bu fenomen, bazen ERV genlerinin bağışıklık sistemi tarafından diğer virüslerle savaşmak için kullanılabilen proteinleri kodlamasıdır. Hedef virüsler, ilk etapta ERV'yi oluşturan virüsle yakından veya uzaktan ilişkili olabilir. Feschotte, ERV'lerden gelen antiviral proteinlerin farelerde, tavuklarda ve kedilerde çalışıldığını söylüyor. "Ama bildiğim kadarıyla insan genomunda bunun hiçbir örneği yoktu." diye ekliyor.

Ekip, insan genomundaki bilinen ERV'leri taradı ve potansiyel olarak antiviral proteinleri kodlayabilecek yüzlerce dizi belirledi.^[20] Daha sonra virüslerin dış zarını oluşturan proteinlere benzer bir proteini kodlayan Suppressyn adlı bir gene odaklandılar.

Suppressyn proteini, retrovirüslerin hücrelere girmesini engeller; çünkü virüslerin hücreye girmek için kullanacakları hücre dış zarındaki reseptörlere bağlanır. Feschotte bunu, kırık bir anahtarı kilide sokarak başka bir anahtarın kapıyı açmasını engellemeye benzetiyor.

Suppressyn proteini plasentalarda ve gelişen embriyolarda çokça bulunur. Bu, proteinin amacının normalde retrovirüslerin çok zayıf bağışıklık sistemlerine sahip embriyoları enfekte etmesini önlemek olduğunu gösteriyor. Feschotte, proteinin bütün organizmadan ziyade germ hattını koruduğunu söylüyor.

Feschotte, ERV'lerin bağışıklık sistemimizde birçok görevi daha üstlendiğine inanıyor. Birçok genetikçi hala ERV'leri etkisiz veya kusurlu olarak düşünse de bu fikrin yanlış olduğunu iddia edenler var. Feschotte, bu konuda şöyle söylüyor:

ERV'ler bozunuyor ama yine de RNA ve çok fazla protein yapımına katılıyorlar. Bu konuda dikkatli olmamız gerekiyor.

Nisan 2023'te yayınlanan bir araştırma da bazı ERV'lerin bağışıklık sisteminin kanserli hücreleri hedeflemesine yardımcı olduğunu ortaya çıkarmıştı.^[21]

National Cancer Institute, Dr. Cecil Fox

Peki ERV’ler Bizi Hasta Ediyor Olabilir mi?

Bazı ERVl'er bizi hastalıktan koruyorken bazıları da bizim sağlımız için olumsuz etkiler yaratabilir. Kozak, bu konuda şöyle söylüyor:

Şu anda insan ERV'lerinin hastalıkla ilişkilendirilebileceği olasılığına gerçekten çok ilgi var. Bu noktada pek çok anlamlı kanıt var fakat henüz kesin bir kanıt yok.

İnsan tam anlamıyla bir mozaik türdür ve genomunun yaklaşık %8'i virüslerden gelir. Feschotte'e göre, ERV'lerin tam olarak ne işe yaradıklarını anlamak çok önemli, ancak şu ana kadar bunu başaramadık. Feschotte hayvanlarda ilk keşfedilen ERV'ler kansere neden olduğundan araştırmaların genelde kanser odaklı olduğuna da değiniyor:

ERV'ler keşfedildiğinden beri insanlar bunları bir şekilde kanserle ilişkilendirmeye çalışıyordu.

Böylece finansörler, kanser mekanizmalarını ve dolayısıyla potansiyel tedavileri ortaya çıkaracağı umuduyla ERV araştırmasına tonlarca para döktü.^[22] Ancak ne yazık ki birçok kişi bu araştırmalardan eli boş döndü.

Kilit nokta, insan ERV'lerinin daha sonra diğer hücreleri enfekte edebilecek virüsler oluşturma yeteneğine sahip olmamasıydı. Feschotte bunların farelerde ve tavuklarda bol miktarda bulunduğunun ve her türlü hastalığa neden olduklarını belirtiyor. Ancak insan ERV'leri, genomun geri kalanı tarafından büyük bir gözetim altında olduklarından viral enfeksiyonlara neden olmuyorlar.

ERV'ler insan genomunda çok yaygın bir şekilde dağıldığı için, birbirlerinden çok uzak çoklu genlerin aktivitelerini koordine edebilirler. Birçok bedensel süreç, genlerin belirli dizilerde açılıp kapanmasına bağlıdır ve ERV'ler bunun kontrol edilmesinde büyük rol oynar. Feschotte bu konuda şöyle söylüyor:

Şimdi ERV’lerin hastalıktaki rolünü farklı mekanizmalar aracılığıyla yeniden gözden geçiriyoruz.”

Ancak ERV'lerin hastalıktaki rolü şimdilik anlaşılamıyor.^[23] Kesin olan şey, evrimin itici bir gücü oldukları. Virüsler, genomumuza yeni DNA parçaları ekleyerek genetik yapımızda büyük değişikliklere yol açtı. ERV'ler genoma yerleştikten sonra, DNA şeritlerinin çoğaltılmasını veya silinmesini tetikleyebildiklerinden sebep oldukları değişiklikler yararlıysa yayılırlar. İnsanlar da dahil olmak üzere hiçbir hayvan, onlar olmadan mevcut haliyle var olamaz.^[24]

Burdan çıkaracağımız bir ders de insanların gerçekten mozaik bir tür olduğudur. Genomumuzun yaklaşık %2'si Neandertallerden gelir.^[25] Bazı popülasyonlar ise soyu tükenmiş başka bir hominin grubu olan Denisovalardan gelmiş DNA'lara sahiptir.^[26] Ve son olarak genomumumuzun yaklaşık %8'i virüslerden alınmıştır.^[27]

Karsten Möbius

Yaklaşık 20.000 protein kodlayan geni biliyoruz ve DNA'mızın önemli bir miktarı virüslerden geliyor. Feschotte, bu konuda şöyle söylüyor:

İnsan gen kataloğu üzerine düşünürseniz, bu neredeyse varoluşsal bir sorudur. Akıllara durgunluk veren bir şey!