Tümör Mikroçevresi Nedir? Tümör Gelişiminde ve İlerlemesinde Nasıl Rol Oynamaktadır?

Bilindiği üzere kanser çağımızda çok önemli bir sorun. Bu sorunun üzerine giden bilim insanları her geçen gün kanseri daha iyi anlamakta ve ona dair yeni tedavi yöntemleri geliştirmektedir. Geliştirilen her yeni tedavi bir sorunla karşılaştığında bakış açımızı daha da genişletip sorunu incelemeye koyuluyoruz. Bu incelemelerimiz sonucunda kanser tablosu bizim için daha da netleşmeye başlıyor. İşte bu tablo içinde gözden kaçan veya üstüne daha çok düşünülmesi gereken nitelikler ve hücreler olduğunu fark edebiliyoruz. Bu hücrelerden birçoğu kanser hücresi dışında kalan ve kanserin ilerlemesinden, yayılmasından, ilaç direnci gelişmesinden ve bazı durumlarda ise gerilemesinden sorumlu olabilmektedir. Elbette, tabloda sadece hücreler değil destek dokusu olarak da bilinen ekstraselüler matriksin (extracellular matrix, ECM) de önemli bir etken olduğunu görebiliriz. Bu kanser dışı hücreler ve ekstraselüler matriksin birlikte oluşturduğu yapıya tümör mikroçevresi denmektedir.

Tümör mikroçevresi yukarıda da bahsettiğimiz gibi kanserin ilerlemesinden ve yayılmasından sorumludur. Tabii, bunu yaparken kanser hücreleri ile sıkı iletişim içinde olduğunu belirtmek gerekir. Bu iletişim sitokin, kemokin ve büyüme faktörleri (growth factor, GF) denilen proteinler ile parakrin (yakınlardaki hücreler ile yapılan iletişim şekli) olarak yapılır. Aynı zamanda bağ dokusunu yeniden şekillendiren (remodelling) enzimlerin etkisi ile kanserin ilerlemesine neden olur.

Utexsas

Tümör Gelişiminde ve İlerlemesinde Mikroçevrenin Rolü

1986 yılında New England Journal of Medicine dergisinde yayınlanan bir makalede kanser ve yara arasındaki benzerliğe dikkat çekilmiştir. Her iki durumda da tümör mikroçevresini de oluşturan stroma dediğimiz destek dokusu aktive hale gelerek dokuyu korumak adına bir yanıt oluşturur. Kanserde bu aktivasyon daha da ileri giderek kanser hücrelerindeki genetik ve epigenetik değişimleri tetikler. Bazı araştırmacılar stromal hücrelerin aktif hale gelmesini kanser hücrelerinin sağladığını ve bu aktivasyon sonucu stromal hücrelerin kanser ilerlemesini güçlendirdiğini düşünmektedir. Dilerseniz şimdi bu hücreleri incelemeye başlayalım.

Kanser İlişkili Fibroblastlar (KİF)

Aktive hale gelen hücreler içinde en çok dikkat çekeni fibroblastlar olmuştur. Fibroblastlar normal dokuda gayet sakin bir hücredir. Fakat doku hasar aldığında aktif hale gelerek ECM elemanlarının üretimini sağlar, dokuyu korumaya çalışan bir yanıt oluşturur. Aktif hale gelen fibroblastların bir kısmı aynı zamanda kasılabilme özelliği de kazanır ve myofibroblast olarak adlandırılır. Kanserde de benzer durum söz konusudur. Kanser dokusunda aktif hale gelen fibroblastlar Kanser İlişkili Fibroblastlar (Cancer associated fibroblast, CAF) olarak adlandırılır. Kanser İlişkili Fibroblastlar (KİF) ECM elemanlarının üretimini sağlar. Bu üretim nedeni ile dokuda desmoplasik reaksiyon denilen bir reaksiyon oluşur. Bu durum doku geriliminin artışında rol oynar ve kanser gelişimine, ilerlemesine katkı sağlar. Ayrıca artan gerilim nedeni ile kanser dokusuna ulaşan kan akımında azalmaya ve bunun sonucunda dokuya ilaç girişinin engellenmesinde rol oynar.

Bunun dışında KİF'ler kanser hücreleri ile etkileşime girerek kanser ilerlemesinde ve ECM yıkımında görev alan Matrix Metalloproteinazları (MMP) denilen enzim grubunu da üreterek dokunun şekillendirilmesinde görev alır. Bu yeniden şekillenme sırasında oluşan boşluklarda kanser hücreleri hareket edebilmektedir. Bu durum invazyon ve metastazda rol oynamaktadır. Bunun haricinde kanser dokusunun kendi kan damarını oluşturmasında rol alan ve bol miktarda ekstraselüler matrikste bulunan bir protein olan VEGF-A (Vascular Endotelial Growth Factor- A) gömülü olduğu ekstraselüler matriksten kurtulmasını da Matrix Metalloproteinazları sağlar. Bu durum kanser dokusunun damarlanmasında görev alır. Ayrıca KİF'ler normal fibroblastlar ile karşılaştırıldıklarında KİF'lerin daha fazla miktarda büyüme faktörü, sitokin ve kemokin ürettiği gözlemlenmiştir. Bu üretilen faktörler parakrin iletim yolu ile kanser hücrelerini etkileyerek kanserin ilerlemesinde rol oynamaktadır.

İmmün Sistem Hücreleri

İmmün sistem normalde antijen dediğimiz vücuda yabancı molekülleri tanıyarak onlara karşı savunma reaksiyonu oluşturan sistemimizdir. Kanserde immün sistem hücreleri, genetiği değişen hücrelerdeki antijenleri tanır ve onları ortadan kaldırır. İmmün sistemin kanserdeki işlevi çok daha detaylı ve belki başka bir yazımızın konusu olabilir. Yani burada demek istediğimiz savunma sistemimiz kanserin gerilemesinde görevlidir. Ancak burada vücudumuzdaki gariplikler ve çeşitlilikler devreye girmektedir.

Savunma sistemi hücrelerimizin bazı alt türleri kanserin ilerlemesinden sorumlu olabilir. Bunu yukarıda bahsettiğimiz gibi çeşitli sitokin, kemokin, MMP ve büyüme faktörleri aracılığıyla yapmaktadır. Bir örnek vermek gerekirse vücudumuzda makrofaj dediğimiz fagositoz (bakteri vs gibi büyük yapılı maddelerin hücre zarı aracılığı ile yutulması) yapabilme yeteneğine sahip immün sistem hücresi bulunmaktadır. Makrofajların M2 alt grubu yara iyileşmesi durumunda çeşitli sitokinler, damarlanmayı sağlayan moleküller, fibroblastların çoğalması vb. gibi durumlarda görev almaktadır. Kanserin yara ile benzerliğine yukarıda da vurgu yapmıştık. Burada da bir kez daha görülüyor ki kanser de bir yaradır ama kendiliğinden iyileşmez.

Endotel Hücreleri

Endotel hücreleri kan damarlarının iç yüzünü döşeyen hücrelerdir. Kandaki maddeler ile direkt temas halindedir. Anjiyojenik anahtar (angiogenic switch) konsepti olarak bilinen konsepte göre normal durumda sessiz konumda bulunan endotel hücreleri aktif hale gelerek yeni damar oluşumunda görev aldığı gözlemlenmiştir. Bu oluşum için birtakım büyüme faktörlerine, örneğin VEGF, ihtiyaç duymaktadır. Ayrıca yapılan araştırmalara göre normal dokudaki endotel hücrelerine göre tümör mikroçevresi içinde yer alan endotel hücrelerinde hücre belirteçleri ve gen ekspresyonunda farklılık gözlemlenmiştir.

Mikroçevrenin Tümör Baskılayıcı Özelliği

Mikroçevrede yer alan hücreler normal dokuda genellikle bölünmeyen, sessiz fazda yer alırlar. Yukarıda da belirttiğimiz gibi bazı araştırmacıların, kanser hücrelerinin stromal hücrelerin aktivasyonundan sorumlu olduğunu düşündüklerini belirtmiştik. Buna ek olarak stromanın organın boyutunu ve yapısını koruduğunu söyleyen araştırmalar da mevcuttur. Bu koruyucu rol nedeni ile aktive olmamış stromanın yeni oluşan tümör hücrelerinin üzerine baskılayıcı etkisi olduğu gözlemlenmiştir. Bu baskılayıcı etkiyi stromanın TGF-ß gibi bölünmeyi engelleyen büyüme faktörleri ve ekstraselüler matriksin yeniden düzenlenmesini sağlayan matriks metalloproteinazlarının inhibitörleri ile kontrol ettiği gözlemlenmiştir.

Tümör Stromasının Tedavideki Rolü

Tümör stroması hem yeni geliştirilecek tedaviler için hem de ilaç direncinin anlaşılması için çok önemlidir. Son yapılan çalışmalar ile ilaç direncinde stromanın rolü daha iyi anlaşılmıştır. Bir örnek vermek gerekirse kanserde hedefe yönelik tedavi dediğimiz bir tedavi yöntemi bulunmaktadır. Bu yöntemde bir molekül, bir reseptör veya bir hücre içi yolağı hedef alan ilaçlar üretilir. Bu ilaç hedefine gidip bağlanarak hedefini etkisiz hale getirmektedir. Örneğin bir X molekülü olsun. Bu molekül kanser hücresi üzerinde yer alan X reseptörü ile etkileşime geçince kanser hücresinin bölünmesini uyarabilir. Biz bu reseptöre özgü bir ilaç üretirsek kanser hücresi bölünme sinyalini alamaz. Bu durumda bölünmesi için stroma Y molekülünü üretmekte ve başka bir reseptör olan Y reseptörü ile etkileşime geçerek bölünmeyi tekrar uyarabilmektedir.

Nature Reviews Clinical Oncology

Bunun haricinde mikroçevreyi hedefleyen tedaviler de denenmektedir. Bu tedaviler ECM elemanlarının (örneğin kolajenin) sentezinin önlenmesini, stromal hücrelerin sentezlediği proteinlerin hedeflenmesini, kanser hücresi ile stroma arası etkileşimlerin engellenmesini ve Kimerik Antigen Reseptör T (Chimeric Antigen Receptor T, CAR T) hücreleri denilen genetik olarak modifiye edilmiş immün sistem hücreleri ile stromal antijenlerin hedeflenmesini içermektedir. Bu denenen tedaviler sitotoksik kanser ilaçları denilen klasik kemoterapi ilaçları ile birlikte denenmektedir. Bu durum yukarıda belirttiğimiz gibi ilaç direncinin azalmasını ve kullanılacak sitotoksik ilaçların dozlarının azalmasını sağlayacaktır.