Spinal Musküler Atrofi (SMA) Nedir, Nasıl Tedavi Edilir?

Genel Bilgiler: Patoloji ve Mekanizma

Spinal musküler atrofi (SMA) çoğunlukla bebekleri ve çocukları etkileyen ve kaslarını kullanılmalarını zorlaştıran bir hastalıktır. Spinal musküler atrofi (SMA), ilerleyici dejenerasyon ve omurilikteki (yani, alt motor nöronlar) ve beyin sapı çekirdeklerindeki ön boynuz hücrelerinin geri dönüşü olmayan kaybından kaynaklanan kas güçsüzlüğü ve atrofisi ile karakterizedir. Zayıflığın başlangıcı, doğumdan yetişkinliğe kadar değişir. Zayıflık simetrik, proksimal > distal ve ilerleyicidir.

Bu olduğunda, çocuğun kasları zayıflar ve küçülür (Kas atrofisi), çocuk baş hareketini kontrol etmekte, yardım almadan oturmakta ve hatta yürümekte güçlük çekebilir. Bazı durumlarda, hastalık kötüleştikçe yutma ve nefes alma konusunda sorun yaşayabilir.

Farklı SMA türleri vardır ve hastalığın prognozunun ne kadar ciddi olduğu çocuğun sahip olduğu türe bağlıdır. Tedavisi yoktur, ancak alternatif bazı tedaviler birtakım semptomları iyileştirebilir ve bazı durumlarda çocuğun daha uzun yaşamasına yardımcı olabilir. Araştırmacılar, hastalıkla savaşmanın yeni yollarını bulmaya çalışıyorlar.

SMA'ya sahip her çocuğun veya yetişkinin farklı bir deneyim yaşayacağını unutmayın. Çocuğun hareketi ne kadar sınırlı olursa olsun, hastalık zekasını hiçbir şekilde etkilemez. Yine de arkadaş edinebilirler ve sosyalleşebilirler.

Belirti ve Semptomlar

Semptomlar, SMA'nın türüne göre oldukça çeşitlilik gösterebilir:

• Tip 0: Bu, SMA'nın en nadir ve en şiddetli şeklidir, hamilelik esnasında gelişir. Bu tür SMA'ya sahip bebekler rahimde daha az hareket eder ve eklem sorunları, zayıf kas tonusu ve nefes almak için oldukça zayıf kalan kaslarla doğarlar. Solunum problemleri nedeniyle çoğu zaman hayatta kalamazlar.
• Tip 1: Bu aynı zamanda şiddetli bir SMA türüdür. Bu tipten muzdarip çocuk yardım almadan başını destekleyemeyebilir veya oturamayabilir. Kolları ve bacakları sarkık olabilir ve yutma sorunları olabilir. En büyük sıkıntı, nefes almayı kontrol eden kaslardaki zayıflıktır. Tip 1 SMA'lı çocukların çoğu solunum problemleri nedeniyle 2 yaşını geçemezler.
• Tip 2: Bu tip 6-18 aylık çocukları etkiler. Semptomlar orta ila şiddetli arasında değişir ve genellikle bacakları kollardan daha fazla tutar. Çocuğunuz yardımla oturup yürüyebilir veya ayakta durabilir. Tip 2, kronik infantil SMA olarak da adlandırılır.
• Tip 3: Bu tip için semptomlar, çocuklar 2-17 yaşları arasındayken başlar. Hastalığın en hafif şeklidir. Çocuklar büyük olasılıkla yardım almadan ayakta durabilir veya yürüyebilir, ancak koşma, merdiven çıkma veya sandalyeden kalkma konusunda sorun yaşayabilir. Hayatın ilerleyen dönemlerinde dolaşmak için tekerlekli sandalyeye ihtiyaçları olabilir. Tip 3, Kugelberg-Welander hastalığı veya juvenil SMA olarak da adlandırılır.
• Tip 4: Bu SMA formu, yetişkinlik döneminde başlar. Kas güçsüzlüğü, seğirme veya nefes alma problemleri gibi semptomlar olabilir. Genellikle sadece üst kollar ve bacaklar etkilenir. Yaşamınız boyunca semptomlar olacaktır, ancak hareket kabiliyeti korunur ve hatta bir fizyoterapistin yardımıyla uygulanan egzersizler semptomları hafifletebilir. Bu tür SMA'nın insanları etkileme biçiminde birçok değişiklik olduğunu hatırlamak önemlidir. Örneğin birçok insan yıllarca ciddi semptom göstermeden çalışmaya devam edebilir.

Spinal Muscular Atrophy

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

SMA, aileden geçen bir hastalıktır. Çocukta SMA varsa, bunun nedeni, her ebeveynden birer tane olmak üzere, bozuk bir genin iki kopyasına sahip olmasıdır. SMA tanısı motor güçlükler veya regresyon öyküsü olan bir probandda, proksimal kas güçsüzlüğü, azalmış/eksik derin tendon refleksleri, motor birim hastalığının kanıtları, ve/veya moleküler genetik test üzerine SMN1'de biallelik patojenik varyantların tanımlanması ile konur. SMN2 kopya sayısındaki artışlar genellikle fenotipi değiştirir.

SMN1 genindeki mutasyon ve eksiklikler (Özellikle ekson 7'de) tanı koymada, SMN2 genindeki kopya sayıları ve mutasyonlar ise SMA'nın tipini ve prognozunu belirlemede kullanılır.

SMN1 Geni ve Proteini Nedir, Ne İşe Yarar?

SMN'nin açılımı (İng: "Survival of Motor Neuron") Motor nöron'un devamlılığı anlamına gelir. Bu gen, kromozom 5q13 üzerindeki 500 kb'lık ters bir duplikasyonun parçasıdır. Bu kopyalanmış bölge, onu yeniden düzenlemelere ve silmelere eğilimli kılan, en az dört gen ve tekrarlayan öğeler içerir. Sekansın tekrarlanabilirliği ve karmaşıklığı da bu genomik bölgenin organizasyonunu belirlemede zorluklara neden olur. Bu genin telomerik ve sentromerik kopyaları neredeyse aynıdır ve aynı proteini kodlar. Bununla birlikte, telomerik kopyadaki mutasyonlar, spinal musküler atrofi ile ilişkilidir; sentromerik kopyadaki mutasyonlar hastalığa yol açmaz. Sentromerik kopya, telomerik kopyadaki mutasyonun neden olduğu bir hastalık prognoz değiştiricisi olabilir. Bu genlerin telomerik olanı SMN1 iken, sentromerik olan tip SMN2 olarak da adlandırılır. SMN2'nin kodlama sekansı, aminoasidik sekansı değiştirmeyen ancak ekson 7'nin alternatif eklenmesi ile sonuçlanan tek bir nükleotid (840C> T) ile SMN1'inkinden farklıdır. Yani iki gen arasındaki kritik dizi farkı, bir ekson splays arttırıcı olduğu düşünülen ekson 7'deki tek bir nükleotittir. Hem telomerik hem de sentromerik kopyaların dokuz eksonunun tarihsel olarak ekson 1, 2a, 2b ve 3-8 olarak belirlendiğine dikkat edin. Gen dönüştürme olaylarının iki geni içerebileceği ve her genin değişen kopya sayılarına yol açabileceği düşünülmektedir.

SMN geni tarafından üretilen proteinlerin işlevi net olarak kesinleşmediyse de iki farklı hipotez vardır:

Hipotez A

Bu gen tarafından kodlanan protein, hem sitoplazmaya hem de çekirdeğe yerleşir. Çekirdeğin içinde, protein, yüksek konsantrasyonlarda küçük ribonükleoproteinler (snRNP'ler) içeren sarmal gövdelerin yakınında bulunan gövde adı verilen alt nükleer cisimlerde lokalize olur. Bu protein, SIP1 ve GEMIN4 gibi proteinlerle heteromerik kompleksler oluşturur, ayrıca hnRNP U proteini ve küçük nükleolar RNA (snRNA) bağlayıcı protein gibi snRNP'lerin biyogenezinde rol oynadığı bilinen çeşitli proteinlerle etkileşime girer. snRNP'ler gen splayslarında görev alan riboprotein kompleksleridir ve proteinlerin işlev kazanmasında, çeşitlenmesinde görev alırlar. snRNP'ler sayesinde farklı izoformları kodlayan çoklu transkript varyantları açıklanmıştır.

Hipotez B

Birkaç çalışma, SMN proteininin normal aksonal taşınmaya izin vererek ve nöromüsküler bağlantıların bütünlüğünü koruyarak motor nöronların hayatta kalmasını sürdürebileceğini öne sürmektedir. Düşük SMN proteini konsantrasyonları, aksonların uzunluğu ve iskelet kasları ile etkileşimleri nedeniyle motor nöronlar için özellikle zararlı olabilir. Ayrıca, SMN proteini, motor nöronların nörit ve büyüme konilerindeki ribonükleoprotein granüllerinde lokalizedir; bu nedenle bazı araştırmacılar, SMN proteininin Beta-aktin içeren ribonükleoprotein komplekslerinin ve / veya spesifik mRNA'ların taşınmasında rol oynayabileceğini öne sürmüşlerdir. Çok yakın zamanda, SMA'nın bir fare modelinde, hastalığın erken evrelerinde meydana gelen morfolojik değişikliklerin, motor nöron somata ve proksimal dendritler üzerindeki sinapsların azalan sayısı ve işlevi ile ilişkili olan azalmış propriyoseptif refleksleri içerdiği gözlemlenmiştir. Bu değişiklikler ilk olarak proksimal arka bacak kaslarını innerve eden motor nöronlarda ve eksenel kasları innerve eden medial motor nöronlarda meydana gelir. Son aşamada, distal arka bacak kaslarına zarar veren motor nöronlar için motor nöronların hastalık deafferasyonu meydana gelir. Motor nöron kaybı, aynı temporal ve topografik paternle afferent sinaps kaybını takip eder.

Çocuk, yalnızca ebeveynlerinden birinden hatalı bir gen alırsa, SMA olmayacak, ancak hastalığın taşıyıcısı olacaktır. Çocuk büyüdüğünde, bozuk geni kendi çocuğuna geçirebilir.

Genotip - Fenotip Korelasyonu

SMN1

SMN1 patojenik varyantlarının tipi ile hastalığın ciddiyeti arasında hiçbir korelasyon yoktur. Homozigot ekson 7 delesyonu, tüm fenotiplerde yaklaşık olarak aynı sıklıkta gözlenir.

SMN2

SMN2 tarafından üretilen küçük miktarlardaki (dörtte birine kadar) tam uzunlukta transkript: fonksiyonel protein üretebilir ve daha hafif SMA II veya SMA III fenotipi ile sonuçlanır. SMN2'nin kopya sayısı (dozaj) (her kromozom üzerinde cis konfigürasyonunda art arda düzenlenmiştir) sıfır ile beş arasında değişir. SMN2'nin iki kopyasının varlığı, SMA I fenotipinin yaklaşık % 80'inde bulunur.

Spinal Muscular Atrophy

Teşhis Yöntemleri

SMA'nın teşhis edilmesi zor olabilir çünkü semptomlar diğer koşullara benzer olabilir. Neler olup bittiğini anlamasına yardımcı olmak için doktor ebeveynlere şu soruları sorabilir:

• Bebeğiniz başını dik tutma veya dönme gibi kritik gelişimsel göstergeleri kaçırdı mı?
• Çocuğunuz kendi başına oturmakta veya ayakta durmakta güçlük çekiyor mu?
• Çocuğunuzun nefes almakta güçlük çektiğini gördünüz mü?
• Belirtileri ilk ne zaman fark ettiniz?
• Ailenizde benzer semptomları olan var mı?

Öncelikle genetik testler gerçekleştirilir:

• NBS (Yenidoğan Taraması) sonuçları SMA teşhisini öngördüğünde, doğrulayıcı moleküler genetik test tipik olarak tek gen testini içerir. SMN1'in dozajını belirlemek için gen hedefli silme / çoğaltma analizi, ilk olarak SMN1 ekson 7'si için gerçekleştirilir. SMN1 ekson 7'nin bir kopyası mevcutsa, SMN1'in sekans analizini gerçekleştirilir. SMN1'in her iki kopyasında da fonksiyonel ekson 7 mevcutsa, diğer tanılar göz önünde bulundurulmalıdır. SMN1 sekans analizi, varsayılan bir inaktive edici varyantın SMN1'de mi yoksa SMN2'de mi olduğunu belirleyemediğinden, varyantın SMN1'de mevcut olduğunu doğrulamak için aşağıdakilerden biri gereklidir:

1. İnaktive edici varyantın daha önce SMN1'de raporlanıp raporlanmadığı tespit edilir; veya
2. Uzun menzilli bir PCR ürünü veya SMN1'in bir alt klonu sekanslanır

Not: SMN2 kopya sayısını belirlemek için gen hedefli delesyon / duplikasyon analizi, moleküler genetik testte SMA teşhisinin doğrulanması durumunda klinik korelasyon için ek bilgi (SMA'nın tipi gibi) sağlamak üzere gerçekleştirilebilir (bkz. Genotip-Fenotip Korelasyonu).

Doktor ayrıca tanı koymaya yardımcı olabilecek bazı testler isteyebilir. Örneğin, SMA'ya neden olabilecek eksik veya bozuk genleri kontrol etmek için çocuktan bir kan örneği alınabilir. Doktor ayrıca kreatin kinaz (CK) seviyelerini kontrol eden bir kan testi isteyebilir, Kreatin Kinaz zayıflayan kaslardan sızan bir enzimdir. Yüksek kan CK seviyeleri her zaman zararlı değildir ancak olası kas hasarını gösterir.

Diğer testler, benzer semptomlara sahip durumları eleyebilir:

• Elektromiyogram (EMG) gibi sinir testleri: Doktor çocuğun cildine küçük elektrotlar koyar ve kaslara impuls gönderip göndermediklerini görmek için sinirler üzerinden elektriksel uyarılar gönderir.
• CT: Vücudun anatomik yapısının ayrıntılı şekilde görüntülenmesine olanak tanıyan bir yöntemdir.
• MRI: Vücutta ayrıntılı resimler oluşturmak için güçlü mıknatıslar, radyo dalgaları ve bilgisayarın kullanıldığı bir testtir.
• Kas dokusu biyopsisi: Bu testte doktor kas hücrelerini kastan bir iğne yoluyla veya çocuğun cildindeki küçük bir kesik yoluyla alır.

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

FDA, SMA'yı tedavi etmek için üç ilacı onayladı: Nusinersen (Spinraza), Onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma) ve Risdiplam (Evrysdi). Son her ikisi de SMA'da yer alan genleri etkileyen gen terapisi biçimleridir. SMN1 ve SMN2 genleri, vücudunuza kas hareketini kontrol etmeye yardımcı olan bir protein yapmak için yönergeler verir.

• Nusinersen (Spinraza): Bu tedavi, SMN2 genini ayarlar ve daha fazla protein yapmasına izin verir. SMA'lı hem çocuklar hem de yetişkinler için kullanılır. Kişinin sağlık ekibi ilacı omuriliğinin etrafındaki sıvıya enjekte eder. Hazırlık ve iyileşme süresi dahil, bu işlem en az 2 saat sürebilir ve birkaç kez yapılması, ardından her 4 ayda bir başka bir doz yapılması gerekir. Araştırmalar, ilacı kullanana insanların %40'ında hastalığın seyrinin yavaşladığını göstermiştir.
• Onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma). Bu tedavi, sorunlu SMN1 geninin değiştirilmesini içerir. 2 yaşın altındaki çocuklar için kullanılır. Çocuğun tıbbi ekibi, kateter adı verilen küçük bir tüpü doğrudan koldaki veya eldeki bir damara (IV) yerleştirecektir. Ardından, SMN geninin bir kopyasını tüpten belirli bir motor nöron hücresi grubuna gönderilir. Bunun yalnızca bir kez yapılması gerekir. Çalışmalar tedavinin, onasemnogene abeparvovec-xioi, SMA'lı çocukların kafalarını kontrol etmek veya desteksiz oturmak gibi belirli gelişimsel göstergelere daha hızlı ulaşmalarına yardımcı olduğunu göstermiştir.
• Risdiplam (Evrysdi): Bu tedavi, SMN2 geninin protein üretiminin engellenmesinin önüne geçerek protein seviyesinin korunmasını sağlar. Günde bir defa yemekten sonra alınır. Dozaj ağırlığa göre belirlenir.

Gen terapisinin yanı sıra, doktorlar semptomları kontrol altına almaya yardımcı olacak birkaç başka yol da önerebilir:

• Nefes almak: SMA ile özellikle tip 1 ve 2'de, zayıf kaslar havanın akciğerlere kolayca girip çıkmasını engeller. Çocuğun başına bu gelirse, özel bir maske veya ağızlığa ihtiyacı olabilir. Ciddi sorunlar için çocuğun nefes almasına yardımcı olan bir makine kullanabilir.
• Yutma ve beslenme: Ağız ve boğazdaki kaslar zayıfladığında, SMA'lı bebekler ve çocuklar, emme ve yutma konusunda zor anlar yaşayabilir. Bu durumda çocuk iyi beslenemeyebilir ve büyümekte güçlük çekebilir. Doktor bir beslenme uzmanıyla çalışmayı önerebilir. Bazı bebeklerin beslenme tüpüne ihtiyacı olabilir.
• Hareket: Egzersizleri ve düzenli günlük aktiviteleri kullanan fiziksel terapi, çocuğun eklemlerini korumaya ve kasları güçlü tutmaya yardımcı olabilir. Terapistler bacak destekleri, yürüteç veya elektrikli tekerlekli sandalye önerebilir. Özel araçlar bilgisayarları ve telefonları kontrol edebilir, yazma ve çizme işlemlerine yardımcı olabilir.
• Sırt sorunları: SMA çocuklukta başladığından, çocuklar omurgalarında bir eğrilik yaşayabilir. Doktorlar, çocuğun omurgası büyümeye devam ederken sırt desteği takmasını önerebilir. Büyümeyi bıraktıklarında, sorunu çözmek için ameliyat olabilirler.

Müddet Tahminleri (Prognoz)

Gidişat, semptomların ne zaman başladığına ve ne kadar şiddetli olduğuna bağlıdır. Çocukta şiddetli bir SMA türü olan tip 1 varsa, doğumdan 6. aya kadar herhangi bir zamanda semptomlar göstermeye başlayabilir. Genel olarak, bu tipteki çoğu bebek 3 aylık olduklarında hastalığın belirtilerini göstermeye başlar. Gelişimlerinin geciktiğini fark edilir ve ayrıca oturamaz veya emekleyemezler.

Diğer SMA türlerinde doktorlar, bir çocuğun semptomlarını yıllarca ve çoğu durumda yaşamları boyunca hafifletmeye yardımcı olabilir. SMA'ya sahip her çocuğun veya yetişkinin farklı bir deneyim yaşayacağını unutmayın.

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

Genel olarak her 10.000 canlı doğumdan 1'inde görülen bir hastalıktır. Türkiye'de yaklaşık 3.000 SMA hastası olduğu düşünülmektedir.

Önlem Yöntemleri

SMA hastası olan herkese genetik danışmanlık hizmeti verilmelidir. Tüm ailenin genetik geçmişi çıkarılmalı ve taşıyıcı testleri uygun bir şekilde sunulmalıdır. Bu hastalığın genetiğiyle ilgili bilgilerin halka yaygın bir şekilde öğretilmesi, olası SMA hastası doğumlarını azaltabilecektir. Dahası, prenatal tanı yöntemlerinin kullanılmasıyla hastalığın erken teşhisi mümkün olabilecek ve gerekli önlemler alınabilecektir.

Etimoloji

Genellikle SMA olarak bilinen spinal müsküler atrofi, 2 Latince ve 1 Yunanca sözcüğün bir araya gelmesiyle üretilmiştir: Latincede spinal "omurgayla ilişkili" demektir. Muscular, Latincedeki mūsculōsus, yani "kaslardan oluşan" sözcüğünden türetilmiştir. Atrofi ise Yunancada atorphia, yani "besinden yoksun" anlamındaki sözcüktür ve tıbbi literatürde kas körelmesine karşılık gelmektedir.

SMA Desteği

SMA konusunda Türkiye ve Dünya'da destek alabileceğiniz bazı kuruluşlar şunlardır:

• SMA Hastalığı ile Mücadele Derneği: Ülkemizdeki SMA hastası bireylerin; toplum yaşamına etkin katılımlarını sağlamak ve hasta bireylerin menfaatine olacak her türlü faaliyeti destekleyecek çalışmalar yapmak amacıyla kurulmuştur.
• SMA Benimle Yürü Derneği: Derneğin genel olarak amacı; SMA’lıların, taşıyıcıların ve ailelerinin insan onur ve haysiyetine yaraşır bir biçimde yaşam sürdürebilmeleri için gerekli çalışmaları yapmaktır. Bu bağlamda dernek, evrensel hukuk ilkeleri, milletlerarası hukuk sözleşmeleri, anayasa, kanun ve benzeri düzenlemelerden doğan tüm hakların kazanılması, korunması, kullanılması ve geliştirilmesi için her türlü faaliyette bulunmaktadır. Yine bu kapsamda dernek; SMA’nın önlenmesi, tanısı, teşhisi, her türlü tedavisi, habilitasyonu, rehabilitasyonu ve bunun gibi her türlü çalışmaya imkânları ölçüsünde destek vermektedir.
• Cure SMA: SMA'yı tedavi etmeyi ve iyileştirmeyi amaçlayan araştırmaları finanse eder. SMArt Moves girişimi, erken teşhis ve tedavinin önemine odaklanmaktadır. Cure SMA ayrıca, yeni teşhis konmuş kişilere bilgi sunmak da dahil olmak üzere; yerel kuruluşlar ve web sitesi aracılığıyla insanlara ve ailelere destek sunar.
• Muscular Dystrophy Association: Bu kuruluş, bölgenizdeki hizmetlere ve destek gruplarına ait bilgi ve bağlantılar içerir.
• SMA Foundation: Misyonu, SMA tedavisi arayışını artırmak, araştırmacılarla çalışmak, klinik araştırmalar geliştirmek ve başkalarını bu genetik durum hakkında eğitmeye yardımcı olmaktır.