Şizofreninin Genetik Kökenini Aydınlatmaya Doğru Adım Adım...

UCLA’daki bilim insanları, yeni geliştirilen DNA analizi tekniği sayesinde, bilim insanları, hastalıkla ilgili olabilecek, ama daha önceki genetik çalışmalarda bulunmayan düzinelerce gen ve iki önemli biyolojik yolak (pathway) buldular. Bu çalışma, şizofreninin orijini hakkında yeni bilgiler sunuyor. Bu araştırmanın ileride daha ayrıntılı çalışmalar ve hatta daha iyi tedavilere yol açacağı düşünülüyor. 

Şizofreni kronik, engellilik hali yaratan zihinsel bir hastalıktır. Semptomları arasında halüsinasyon, sanrı ve bilişsel sorunlar yer alıyor. Hastalık dünya genelinde yüzde birlik bir popülasyonda, yani 50 milyondan daha fazla kişide görülüyor. Şizofreninin sebepleri tam anlaşılamadığı için, şu anki ilaçlar hastalığı tedavi etmek yerine semptomların giderilmesinde kullanılıyor. 

Nature dergisinin internet sitesinde yayınlanan çalışma, hastalık mekanizmalarını açığa çıkarmada genel ve güçlü yeni bir strateji sunma ihtimaline sahip olduğundan büyük ihtimalle şizofreni araştırmalarının ötesinde bir etki yaratacak.

UCLA David Geffen Tıp Fakültesinde nöroloji ve psikiyatri profesörü ve İnsan Genetiği bölümünde Gordon & Virginia MacDonald ayrıcalıklı profesörü olan baş araştırmacı Dr. Daniel Geschwind, bu çalışmanın karmaşık bir hastalıkla ilgili genetik varyasyonun belirli gen ve yolakları ne kadar çok etkilediğini anlayabilmemiz için önemli bir harita oluşturduğunu belirtiyor.

Şizofreninin çoğunlukla aileden gelen genetik bir hastalık olduğu uzun zamandır biliniyor. 2014’te yayınlanan ve şizofreni hastalarıyla yapılan geniş bir genetik haritalama çalışması, hastalığın insan genomundaki 100 farklı yerdeki küçük DNA varyasyonlarına bağlantılı olduğunu ortaya çıkarmıştı. Fakat bu lokasyonların çoğu, gerçek genlerin dışında bulunduğundan şizofrenideki rolleri anlaşılamamıştı. Diğer bazı önemli hastalıkların da genom-bazlı araştırma analizleri aynı şekilde kafa karıştırıcı sonuçlar ortaya koydu.

Bazı vakalarda, çalışmalarda belirlenen bu gen-dışı lokasyonların “düzenleyici bölgeler” diye bilinen bölgeler olduğu ortaya çıktı. Düzenleyici bölgeler genomda yakınlarındaki genlerin aktivitelerini artırır veya bastırırlar. Fakat hastalıkla bağlantılı bu lokasyonların çoğu genomda yakınlarındaki hiçbir geni açıkça hedef olarak almıyor.

Diğer bir olasılık da, bu gizemli hastalık bağlantılı lokasyonların yine düzenleyici bölgeler oldukları, fakat etkiledikleri yerlerin genomda görece uzak yerlerde bulundukları yönünde. Bunu ancak fiziksel olarak “uzak” genlere, DNA’nın kromozom şeklinde paketlenmesi sırasında yakınlaşırlarsa yapabilirler; tıpkı bir ipin sarmal hale getirildiğinde iki ucunun yakınlaşması gibi.

Bu olasılığı incelemek için Geschwind ve ekibi, görece yeni ve yüksek çözünürlüklü bir teknoloji olan “chromosome conformation capture” tekniğini (kromozomun 3 boyutlu yapısını görmede kullanılan bir teknik) kullandılar. Bu teknik, DNA’daki halkaları kimyasal olarak işaretleyip haritalandırmaya yarıyor.

Vücuttaki her hücre tipinin kendine has farklı bir 3 boyutlu kromozom yapısı olmasından dolayı, araştırmacılar tekniği korteksten (beyinin üst kısmındaki ileri bilişsel görevlerden sorumlu kısım) alınan gelişmemiş beyin hücreleri üzerinde kullandılar. Şizofreninin anormal korteks gelişiminden kaynaklandığına inanılmaktadır. 

Haritalama tekniği, 2014 tarihli araştırmada belirlenen 100’den fazla şizofreni bağlantılı yerin, beyin gelişimi sırasında, bilinen genler ile etkileşime girdiğini açığa çıkardı. Daha önceki araştırmalarda bu genlerin çoğunun şizofreni ile bağlantılı olduğu gösterilmişti. Diğerlerinin ise, şizofrenik bireylerde beyindeki aktivitelerinin farklı olmasından dolayı şizofreni ile bağlantılı olduğundan şüpheleniliyordu.

Şizofreni ile yeni bağdaştırılmış genlerden bazıları, asetilkolin tarafından aktive edilen beyin hücresi reseptörlerini kodlayan genleri de içermektedir. Bu reseptörlerin fonksiyonlarındaki varyasyonları şizofreni hastalığına neden olabilir. Geschwind şöyle diyor: 

Beyindeki asetilkolin sinyallerinin değişmesinin şizofreni semptomlarını arttırdığına dair çok sayıda klinik ve farmakolojik veri bulunmakta ancak şu ana kadar bu hastalığa sebebiyet verebileceğine dair bir genetik delil yoktu.

Analiz, aynı zamanda, hayatın ilk evrelerinde insan beyin zarının oluşmasını sağlayan beyin hücresi üretiminin ortaya çıkışında rol alan birkaç gene de dikkat çekti.

Bunların hepsi dikkate alındığında, araştırmacılar daha önce şizofreni hastalığı ile ilişkilendirilmemiş birkaç yüz tane, anormal olarak düzenlenmiş (regüle edilmiş) gen tanımladılar. Devam eden çalışmalar sırasında bu genlerden iki düzinesini analiz ederek, şizofreni hastalığındaki anormal düzenlenme (regülasyon) ile ilgili ek deliller de buldular.

Devam eden çalışmalar sonucunda bu genlerin şizofrenideki rolleri aydınlandıkça, bilim insanları bu hastalığın nasıl geliştiğini ve sürdüğünü tamamen kavrayacak ve ancak o zaman daha etkili tedaviler geliştirebileceklerdirler. Geschwind bu konuda şunları söyledi:

Kısa vadede, bu çalışmadan çıkan sonuçlar ile şizofreniyi daha iyi anlamaya çalışıyoruz, fakat aynı zamanda bu çalışmada kullanılan stratejiyi otizm ve benzeri sinir gelişimi hastalıklarındaki anahtar genleri belirlemede de kullanmayı planlıyoruz.

Prensipte, 3 boyutlu kromozom haritalama teknolojisi, genetik risk taşıyan tüm hastalıklarla ilişkili genetik verilerin anlamlandırılmasında kullanılabilir. Bu yaklaşım aynı zamanda sıradan biyolojik işlemlerdeki genler ile onlara ait düzenleyici bölgeler arasındaki ilişkilerin keşfinde de kullanılabilir.