Sinirbilim ve Beyin - 3: Sinir Sisteminin Embriyolojik Oluşumu ve Gelişimi

Önceki yazılarımızda sinir sistemimizin evrimsel gelişimini inceledik ve bu evrimsel süreç sonucu özelleşen farklı sinir hücresi tiplerini gördük. Bu yazımızda ise biraz daha teknik detaylara inmemize neden olacak olsa da, bir çiftleşme sonrası oluşan bir bireyin sinir sisteminin nasıl oluştuğuna ve geliştiğine bakacağız. Bunu incelerken tür olarak Hayvanlar Alemi içerisinden insan (Homo sapiens) türünü ve embriyolojik dönemdeki yavrularını kullanacağız. Dolayısıyla doğum öncesi yaklaşık 9 aylık bir gelişim döneminden bahsediyor olacağız. Teknik isimler sizi korkutmasın, hepsinin basit açıklamalarını yapacağız; ancak bunlardan bahsederken mecburen bilimsel isimlerini kullanmak zorunda kalacağız. Umuyoruz ki faydalı olacaktır.

İlk olarak net bir şekilde söyleyebiliriz ki beyin ve genel olarak sinir sistemimiz, anne karnındaki gelişim süresince (embriyolojik dönemde) en erken ortaya çıkan ve doğum sonrasında da gelişimi en geç tamamlanan sistemdir. Bunun sayısız sebebi vardır; ancak bunlardan en önemlisi sinir sisteminin hayvanlarda ekstra öneminin olması (bkz: bu dizimizin ilk yazısı) ve hayvanlar arasında da insanda bu sistemin belirleyici rol oynamasıdır. Genellikle hayvanlar alemine baktığımızda gördüğümüz, kendilerinin ayırt edici özelliklerinin erken dönemde gelişmeye başlayıp, uzun zamanlar gelişimlerinin sürmesidir. İnsanı da "insan" yapan yapı yalnızca sinir sistemi ve bu sistemin bir uzantısı olan beyin olduğu için, bu yapıda özellikle uzun bir gelişim evresi görürüz.

Beyin oluşumu fetal yaşamın (anne karnındaki yaşamın) 3. haftasında başlar ve teknik açıdan bakıldığında miyelinizasyon adını verdiğimiz, nöronların miyelin kılıfla kaplanmasının tamamlandığı ergenlik çağına kadar devam eder. Yani sinir sisteminin gelişimi insan dişilerinde 15-17 yaşa kadar, insan erkeklerinde ise 16-18 yaşına kadar sürer. Ancak neredeyse hiçbir insanda sinir sisteminin gelişimi bu yaşlarda sona ermez (fakat sona erecek olursa da anormal bir durum yoktur). Evrimsel süreç, insan türünde sinir sistemi gelişiminin mümkün olduğunca ileri yaşlarda sona ermesini sağlayacak bir seçilim baskısıyla gelişmiştir. Dolayısıyla insanlarda genelde gördüğümüz, gelişimin tamamlanmasının 30'lu yaşlara kadar sürdüğüdür. 

Burada gelişimden kasıt sadece sinir hücrelerinin sayısının artması değildir. Zira bu durum, yani nörogenez, uzun yıllar, hatta 60'lı yaşlara kadar sürebilir. Fakat sadece nöronların sayısının artması, beynin geliştiği anlamına gelmez. Beyin gelişimiyle ilgili en önemli nokta, sinaps sayısının artışıdır. Ne yazık ki bu artış sadece 30'lu yaşlara kadar sürebilir. Bu yaştan sonra ise zihinsel pratik ve çalışmayla var olan sayı korunabilir veya en azından pratik yapmayan bireylere göre daha geç sinaps azalışının görülmesi sağlanabilir.

Embriyolojik dönemde beynin gelişimi 2 ana aşamada incelenebilir. İlk aşamaya organogenez, ikinci aşamaya ise histogenez adını veriyoruz. Ancak başından belirtmeliyiz ki, neredeyse hiçbir insanda bu aşamalar arası geçiş net bir şekilde görülmez. Genelde organogenez yavaşlarken histogenez hızlanmaya başlar ve böylece aşamalar arası geçiş görülür. Şimdi bu aşamaları inceleyelim:

I) Organogenez

Bu terim sadece sinir sistemi için kullanılmaz. Genel olarak embriyolojik dönemde görülen yapısal katmanların organlara dönüşüm aşamasıdır. Genellikle anne karnındaki 3 ila 8. hafta arasındaki dönemde meydana gelen değişimlerin tümüdür. 

Bilindiği gibi evrimsel süreçte canlılar kademeli bir gelişim gösterirler. Daha ilkin canlılarda çift katmanlı bir vücut planı görmekteyiz. Yani iç organlar ile dış organlar iki katmanın embriyolojik dönemdeki farklılaşmasından oluşurlar. Ancak evrimsel süreçte ilerlediğimizde triploblastik yani üç katmanlı canlılara geçeriz. Bu canlılarda endoderm (iç katman), mezoderm (orta katman) ve ektoderm (dış katman) şeklinde üç katman bulunur. Bu katmanlar organogenezden önce, yani embriyolojik dönemin 3. haftasından önce, zigotun farklılaşmasıyla oluşurlar. Organogenezin başlangıcıyla birlikte ise bu katmanlar farklılaşarak çeşitli organlara dönüşmeye ve bu organların temellerini atmaya başlarlar. İşte insan da, bu şekilde 3 katmanlı bir hayvan türüdür.

Bizim için burada önemli olan dış katmandır (ektoderm), çünkü sinir sistemi ve derimiz bu katmanın farklılaşması ile oluşur. Evrimsel süreçte, ilk yazımızı hatırlayacak olursanız, notokordlu hayvanlarda nöral tüp oluşumu gerçekleşmektedir. İnsan türü de, omurgalılara, dolayısıyla notokordlulara ait bir hayvan türü olduğu için, aynı şekilde embriyolojik dönemde evrimsel geçmişine dair izleri taşır ve 3-4. haftalar arasında nöral tüp oluşumu görülür.

Yukarıdaki fotoğrafta bu aşamalar net bir şekilde anlatılmaktadır. A ile gösterilen kısımda, insana ait 3 katmanlı yapı net bir şekilde görülmektedir. Bu katmanlardan orta katman (mezoderm) içerisinde notokord oluşur. Bu koruyucu yapının üzerinde, dış katmanda ise nöral tübün ilk adımları atılır. Bu ilkin yapılar, embriyolojik gelişimin ilerleyen kısımlarında daha da gelişir ve katmanların içe doğru bükülüp tüp benzeri yapılar oluşturmasıyla, dış katmanda nöral tüp oluşumu gözlenir. Daha sonra boyuna büyümeyle (mitoz ile olmaktadır) bu tüp benzeri yapı giderek uzar. İşte beyin, bu tüpün ucundaki bir tomurcuk olarak oluşur ve sonrasında giderek büyür.

Embriyolojik dönemde ilerlediğimizde 5-7. haftalar arasında, yani 4. haftanın bitiminde beynin vezikül denen yapıları oluşmaya başlar. Bu yapıların farklılaşmasıyla, gelecek yazılarda göreceğimiz beyin bölgeleri oluşacaktır. Bir ön bilgi olarak, beynin tamamı birçok alt bölgeye ve birime bölünmüştür ve kendilerine has görevleri vardır. İşte veziküller, bu ana bölgelerin ilk adımlarıdır ve 4. haftanın sonunda gelişmeye başlarlar. 4. haftanın bitiminde 3 vezikül tamamlanır. 5. haftanın bitiminde 5 vezikül tamamlanır. 6. haftanın bitiminde ise bu 5 vezikül oldukça farklılaşarak gelişimsel dönemlerini tamamlarlar. Aşağıda bu 3 haftalık oluşum kademeli olarak gösterilmektedir.

Görüldüğü üzere, en soldaki fotoğraflar (son fotoğrafta en üstteki fotoğraf) veziküllerin, yani beyin bölgelerinin ilkin boğumlarının kademeli gelişimini göstermektedir. Bir örnek olarak, burada evrimsel bir değişim değil, gelişimsel bir değişim görülmektedir. Bazı okurlarımızın evrimsel değişimler ile gelişimsel değişimleri karıştırdıklarını düşünmekteyiz. Zigotun oluşumundan, canlının ölümüne kadar geçirilen hemen her değişim gelişimseldir ve evrimsel bir anlamı neredeyse hiç yoktur (bazı dolaylı katkılar haricinde). Ancak nesillerin, yani soyların kademeli değişimi evrimsel değişimlerdir. Örneğin sinir sistemi 1. soyda belli bir şekilde gelişiyor; ancak 1000. soyda bir başka şekilde gelişiyorsa, bu evrimsel bir değişimdir.

Bu arada, yine yeri gelmişken ünlü bilim insanı Ernst Haeckel'a da hakkını vermemiz gerekmektedir. Bundan yüzlerce yıl önce çok ilkin tekniklerle embriyolojik gelişim safhalarını gözlemiş ve türler arasındaki benzerlikleri fark etmiştir. Günümüzde, çizimlerinin belli başlı bazı hataları olduğu bilinse de, tespitlerinin büyük bir kısmı tam isabetlidir ve günümüzde de halen geçerliliğini korumaktadır. Zaten günümüzde, onun iddiası olan "Ontogeni, filogeniyi izler." ilkesi büyük oranda geçerlidir. Yani embriyolojik gelişim (ontogeni), evrimsel gelişimi (filogeniyi) takip eder, izler. Çünkü genlerimiz, evrimsel süreçte yeni baştan yaratılmamaktadır. Hepsi, çeşitli değişimler ve adaptasyonlarla değişerek günümüze kadar taşınmaktadır. Bu sebeple, embriyolojik gelişimde genler çeşitli sıralarda okunurken, evrimsel geçmişimize ait bazı izler de ortaya çıkmaktadır. İşte insandaki kuyruk gelişimi, parmaklar arası perdelerin oluşumu, solungaç yarığı benzeri yarıkların oluşumu bu ilkenin sonuçlarıdır.

Organogenezin son evresi ise 7. ila 20. haftalar arası gözlenir ve sinirler arası liflerin oluşumudur. Yani sinirlerin ucundan lifler oluşmaya ve ilgili yerlerle bağlantı kurmaya başlar. Bu, organogenezin sonunun yaklaştığını gösterir. Ancak en uzun kısımlardan biri de budur. Çünkü nöronların gerekli yerlere bağlanması zorlu ve uzun bir iştir. Tüm bu "bilinçli" gibi gerçekleşen, aslında %100 bilinçsiz olan yapılanma, genlerin kimyasal özelliklerden ötürü belli bir sırayla okunmasından kaynaklanmaktadır. Eğer ki bir mutasyon meydana gelecek olur ve kimyasal yapı değişirse, bu DNA bilinçsiz olarak okunduğu için hatalı işlenir ve tüm embriyolojik gelişim alt üst olabilir. Eğer ki bir bilinç olsaydı, bu hatanın yapılmamasını beklerdik. Fakat kimyasallar son derece basit anahtar-kilit ilişkileriyle çalıştıkları için, embriyolojik gelişim de çok ince ayarlanmış gibi gözükür; fakat hatalar sıklıkla gözlenir.

Şimdi, organogenezin bu 20 haftalık aşamalarında biraz daha yakından bakalım. Aslında embriyolojik dönemin bu birinci evresini iki alt kısma bölebiliriz (sinir sistemi için):

I-A) Nöral Tüpün Oluşumu 

Sinir sisteminin gelişimi de, tüm diğer sistemler gibi oldukça kademeli ve sıralıdır. Bu sıralanmanın takibi yapıldığında, oluşum net bir şekilde görülecektir. Biz de bunu kısaca özetleyecek olursak:

2. haftada dış tabaka (ektoderm) farklılaşarak ilkin sinir sistemi tabakasını, yani nöroektoderm yapısını oluşturur. Sonrasında bu katman kalınlaşır ve mitoz sonucu üretilen hücrelerle şişer. Bu kalın tabakaya artık nöral plaka (neural plate) adını veririz. Embriyolojik dönemde canlının büyümesine bakılacak olursa (yukarıdaki görsellerden görülebilir), bir adet uzun ekseni (boy ekseni) iki adet de kısa ekseni (genişlik ve derinlik eksenleri) olduğu görülür. İşte nöral plaka, embriyolojik gelişimde uzun eksen boyunca çöker ve içeri gömülür (en üstteki görselde görülmektedir). Bu göçme sonucunda nöral oluk (neural groove) oluşur. Daha sonra bu oluğun etrafındaki plakalar, DNA'nın belli bir kısmının okunması sonucu üretilen kimyasalların etkisi altında yukarıya doğru kıvrılmaya başlar. Bunun sonucunda oluşan katlı yapıya nöral katlantı (neural fold) deriz. Bu katlantının, yani içi boş yapının, orta kısımları karşılıklı olarak birbirine yaklaşır ve sonunda yapışır. Böylece yukarıda izah ettiğimiz nöral tüp (neural tube) oluşur. İşte 4. haftada, bu nöral tüpün tamamlanmasıyla bu evre sona erer.

Aşağıdaki görseller bu aşamaları kısaca göstermektedir. İlk görsel bunları 3 aşama altında gösterir (ara basamaklardan bazılarını atlar). Diğeri ise daha detaylıca, tüm basamakları gösterir:

Bu görselde ise Nature dergisinde yayınlanan bir makaleden alınmış, nöral tübün gerçek görüntüsü verilmektedir:

I-B) Vezikülasyon

4. haftadan itibaren nöral tübün embriyo içerisinde kafaya yakın olan tarafı farklılaşarak beynin ilk yapılarını, yani veziküllerini oluşturur. Bu olay, basit bir şekilde tübün kendi üzerine katlanması ve genişlemesiyle gerçekleşir. Farklı haftalarda farklı veziküller oluşur. Şimdi bunları biraz tanıtmaya çalışalım:

4. haftada ilk 3 vezikülün, yani beyin genişlemesinin gerçekleştiği görülür:

- Proensefalon (Ön Beyin)

- Mezensefalon (Orta Beyin)

- Rombensefalon (Arka Beyin)

"Sefalon" aslında "kafa" demektir. Ancak beyin bölgeleri için de bu isim kullanılmaktadır. Beynimiz, embriyolojik dönemin 4. haftasında sadece bu 3 kısma sahiptir ve oldukça ilkeldir. Bu 3 kısım, istisnasız bütün memelilerde, farklı büyüklüklerde meydana gelir. Sonrasında, gelişimsel farklılaşmayla diğer kısımlar oluşur ve gelişir. İşte insanda da, 5. haftada ikinci bir gelişimsel değişim serisi gözlenir:

- Ön beyin ikiye ayrılır ve yeni kısımlar oluşur:

+ Telensefalon (Uzak Beyin)

+ Diensefalon (Ara Beyin)

- Arka beyin ikiye ayrılır ve yeni kısımlar oluşur:

+ Metensefalon (Art Beyin)

+ Miyelensefalon (İlik Beyin)

- Orta beyin aynen kalır.

Görüleceği gibi beynin ana vezikülleri hep benzer şekillerde isimlendirilirler. Biz de bundan sonraki yazılarımızda bu isimlendirmeyi kullanacağız ve mümkün olduğunca sizler için açık hale getirmeye çalışacağız. Bu yazımızda, beynin kısımlarını tanıtmayacağımız için bu bölümlerin ne işe yaradığını da söylemeyeceğiz. Bu yazımız biraz daha taban hazırlamaya yöneliktir. Ancak bilgi olması açısından, sizlere genel terminolojiyi burada vereceğiz:

• Ensefalon = Beyin
• Proensefalon = Ön Beyin
• Telensefalon= Serebrum = Uzak Beyin (En Ön Beyin)
• Mezensefalon = Orta Beyin
• Rombensefalon = Arka Beyin
• Metensefalon = Serebellum = Beyincik = Art Beyin
• Miyelensefalon = İlik Beyin
• Diensefalon = Ara Beyin

Burada iki görselle bu kısmın aklınızda yer etmesini sağlayalım:

Şimdi, embriyolojik dönemin ikinci ana evresine geçelim:

II) Histogenez

Embriyonun 7. ila 40. haftaları arasında geçirdiği hücresel (histolojik) değişimlerin tamamına verilen isimdir. Biz burada yine sadece sinir sistemi açısından bir inceleme yapacağız. Bu evrede, sinir sisteminin organogenezde oluşan nöral tübünün etrafındaki kimyasal bölgede birçok değişim meydana gelir. İşte nöral tübün etrafındaki bu bölgeye germinal matriks adı verilir. Sinir hücrelerinin oluşumu ve farklılaşması burada meydana gelir. Bu kimyasal alan hamileliğin sonlarına doğru yok olmaktadır.

Histogenezin ilk kısımlarında germinal matriks içerisinde gliya hücreleri oluşur, gelişir ve çoğalır. Sonrasında, beynin veziküllerinin içini ve dışını örtmeye başlayan zarsı yapıların arasına doğru göç ederler ve bu zarları birbirine bağlarlar. Bu hareketlere radyal gliyal proliferasyon ve göç (migrasyon) adı verilir.

Sonrasında, 7. hafta ile 20. hafta arasında nöronların gelişmeye ve ilgili bölgelere göç etmeye başladığı görülür. Nöron kök hücreleri bu dönemde bölünürler ve farklılaşırlar. Göç etmeyip de germinal matriks etrafında bazal gangliyon denen sinir yumaklarını oluştururlar. Bu yumaklar sinirsel değerlendirme açısından büyük öneme sahiptirler. Daha önceki yazımızda açıkladığımız radyal gliyalar bu dönemin başlarında oluşur ve diğer hücreleri ilgili bölgelere taşımaya başlarlar. Bu göç 20. haftada sona erer. 23. haftada ise aksonlar ve dendritler oluşur.

 Bu haftadan itibaren nöronların oluşumu tamamlanır ve bu defa gliya hücrelerinin sayısı hızla artışa geçer. 23. haftadan itibaren merkezi sinir sisteminin ilkin basamaklarının her yerini kaplamaya başlarlar. Yaklaşık 9 hafta boyunca çeşitlenirler ve sayıca katlanarak artarlar. Sonunda, 32. haftaya doğru beynin en dış katmanın, yani korteksin alt kısımlarına (subkortikal alanlarına) göç etmeye başlarlar. İşte bu süreçte beynin ve sinir sisteminin genelinin ana hatları tamamlanmıştır. Artık tek eksik vardır: Nöronların miyelin kılıfla kaplanmaya başlanması. Çünkü bu aşamada sinirsel iletim başladıysa da, son derece yavaş ve aksaktır. Ancak miyelinizasyon denen olay sayesinde nöronların akson bölgeleri miyelin kılıf ile kaplanır, sinirsel aktivite giderek artar. Şimdi, bu evreyi ayrı bir başlık altında incelemekte fayda var.

Miyelinizasyon Evresi

Histogenezin son kısımlarından biri olan miyelinlenme ya da miyelinizasyon evresi 40. haftada başlar ve doğumdan sonraki 5. yaşa kadar sürer. Doğum zamanına doğru beyin artık neredeyse son halini almıştır ve değişimler çok az görünür. Fakat bu süreçte histogenez devam etmektedir.

Miyelinizasyon ilginç bir şekilde türe özgü bir süreçtir ve türden türe farklılık gösterir. Bu durum, beynin ayırt edici olduğu türlerde önemli bir farklılık olarak karşımıza çıkmaktadır. Muhtemelen insanın evriminde miyelinizasyon çok büyük rol oynamaktadır ve insanı, kendisinin evrimleştiği hayvanlardan farklı kılan unsurlardan biri de miyelinlenme yapısı ve hızıdır.

İlginç bir şekilde miyelinizasyon sonrası beyin asıl ağırlığını kazanır. Miyelinizasyon tamamlanmadan önce beyin 350 gram kadardır. Bu, birçok memelinin beyin ağırlığından kat be kat küçüktür. Ancak miyelinizasyonun tamamlandığı 18. yaşta 1400 grama kadar çıkmasını sağlayabilir. Aslında miyelinizasyon 5. yaşta büyük oranda tamamlanır; ancak süreç 18. yaşa kadar devam edebilir. Yani insanın beyin ağırlığını kazanması aslen miyelinizasyon sonucu olur, sinir sayısının artması sonucu değil. 

Miyelinler Merkezi Sinir Sistemi'nde oligodendrisitler, Çevresel Sinir Sistemi'nde ise Schwann hücreleri tarafından oluşturulur. Miyelini bir seferde oluşturabilecek bir yapı henüz evrimleşememiştir. Bu sebeple miyelin kince katmanlar halinde üretilir ve gitgide aksonun etrafını sarar. Genellikle miyelin kılıf 100 kadar tabakadan oluşmaktadır.

Miyelinin rengi ve gliyaların kendi renkleri beyazdır. Bu sebeple beynin ve sinir sisteminin geri kalanının miyelinli aksonlardan oluşan kısımları beyaz, miyelinsiz aksonlardan, nöron gövdelerinden (somalardan) ve dendritlerden oluşan kısmı ise gri renkte gözükür. Bu sebeple sinir sistemi Beyaz (Ak) Madde ve Boz (Gri) Madde denen iki ana kısımdan oluşur. 

Miyelinin yapısında sifingomiyelin denen bir kimyasal madde bulunmaktadır. Bu kimyasal güçlü bir yalıtkan malzemedir. Bu kılıfla sarılan hücrelerin zarlarının geçirgenliği yaklaşık 5000 kat, kapasitansı (elektrik depolama miktarı) ise 50 kat azalır. Böylece zar dışarıya hiçbir kimyasalı kaçırmadan ve üzerinde yük depolamadan, olduğu gibi ileriye iletir. Bu sayede nöronlar boyunca elektrokimyasal veriler taşınabilir.

Bir sonraki yazımızda değineceğimiz üzere, taşımanın yapılabilmesi ve elektrokimyasal iletinin (aksiyon potansiyelinin) iletilebilmesi için kalın miyelin kılıfın arasında yer yer geçirgenliği yüksek bölgeler olmak zorundadır. Çünkü eğer miyelin aksonu tamamen kapatacak olursa, iletim bir yerde sönecek ve duracaktır. Ancak aralıklarla hücre içerisinden dışarısına ileride değineceğimiz kimyasalların geçişinin olması, aksiyon potansiyellerinin aynı ve tam güçte iletilmesini sağlar. İşte miyelinlerin belirli aralıklarla kesildiği ve nöron aksonunun dar bir alanda çıplak kaldığı bölgelere Ranvier boğumu adı verilir.

Yukarıda miyelinli ve miyelinsiz sinir hücrelerinde aksiyon potansiyelinin iletim biçimi gösterilmektedir. Miyelinli nöronlarda sıçramalı bir iletim görülürken, miyelinsiz olanlarda düz bir iletim görülür. Ancak bu iki iletim arasında ciddi bir hız farkı vardır. Miyelinsiz nöronlarda iletiler saniyede 50 santimetre gibi bir hızla iletilirler. Ancak miyelinli nöronlarda bu hız saniyede 120 metreye kadar çıkabilmektedir. Yani arada 200 küsür kat fark bulunmaktadır. Bazı nöronlarda bu fark çok daha fazla olabilmektedir. Genel olarak miyelinli nöronlardaki iletimin miyelinsizlere göre 50-5000 kat daha hızlı olduğunu söyleyebiliriz. Aslında iki iletim de oldukça hızlıdır. 2 metrelik bir insanda bile, sadece miyelinsiz nöronlar olsaydı ayak baş parmağından beyne 2-3 saniyede veri iletilebilecekti. Ancak ani tepkiler vermesi gereken hayvanlarda miyelinlenme çok büyük önem taşır. Miyelinizasyon sayesinde tepki süreleri birkaç mikrosaniyeye kadar düşebilmektedir. Bu da doğada can kurtarıcı bir özelliktir.

Ancak miyelinli iletimin de olumsuz yanı, canlılar için birincil öneme sahip olan enerji sarfiyatını kat kat arttırmasıdır. Bu sebeple miyelinli nöronları evrimleştirmek çok büyük bir sorundur. Bu yüzden de nadiren yüksek miyelinizasyona sahip nöronlarla çalışan sinir sistemleri bulunmaktadır. Çoğu zaman iletim miyelinsiz bir şekilde gerçekleşir. İnsanda ise büyük oranda miyelinizasyon görülür. Miyelinlenme sadece doğrudan veri iletim hızını, dolaylı olarak da veri işleme hızını etkilemektedir. Muhtemelen çevresel algımızın ve zekamızın bu kadar ileri olmasının ana sebeplerinden biri miyelinli nöronlara sahip olmamızdır.

Bu yazımızda sizlere sinir sistemimizin ana oluşum ve embriyolojik gelişim prensiplerini vermeye çalıştık. Bundan sonraki yazımızda tek bir nöron bazında bakarak, sinyallerin nasıl iletildiğini irdeleyeceğiz. Umuyoruz ki bu yazımız sizlere faydalı olacaktır.