SARS-CoV-2 Artık Çok Daha Hızlı Evrimleşiyor ve Bu, Salgınla İlgili En Büyük Problem: Virüs, İnsan Toplumunda Kalıcı Hale Gelebilir!

2020 yılının neredeyse tamamında, COVID-19 hastalığının etmen faktörü SARS-CoV-2 isimli virüsün evriminde dikkate değer hiçbir şey yoktu. Diğer koronavirüs türleri gibi, kısmen yavaş evrimleşen bir virüs olarak seyrediyordu; Nextstrain gibi sitelerde coğrafyaya bağlı olarak virüsün çeşitlendiğini görüyor olsak da, bunun hızı oldukça düşüktü ve dikkate değer değildi. Bu nedenle virüse tek seferde, güçlü bir aşı mücadelesi verirsek, onu tıpkı çiçek hastalığı gibi (veya aşısız bir şekilde çözülen SARS ve MERS kuzenleri gibi), kökünden alt etmemiz olası gözüküyordu.

2020'nin sonundan itibaren, her şey değişti. Salgını yeterince hızlı durduramadık; bir avuç ülke haricinde hiçbir ülke salgınla mücadelenin gereksinimlerini yerine getirmedi. Buna bağlı olarak virüs, on milyonlarca, hatta tespit edilemeyen vakaları da sayarsak belki yüz milyonlarca kişiye bulaştı. Bu kişilerin farklı savunma tepkileri dolayısıyla, virüs üzerindeki seçilim baskısı çeşitliliği de arttı. Artık SARS-CoV-2, ürkütücü bir hızla evrimleşiyor ve bu sorunla yüzleşme vaktimiz geldi. Eğer böyle giderse, COVID-19 da tıpkı grip gibi; ancak ondan belki de kat kat ölümcül bir virüs olarak hayatlarımızda kalıcı bir hâl alabilir. Virüsün bir noktadan sonra evrim hızının artacağını öngören evrimsel biyolog Jesse Bloom, şöyle diyor:

SARS-CoV-2'nin influenza (grip) benzeri bir hâl alacağından artık neredeyse tamamen eminim ve bu gerçeği kabullenmemiz gerekiyor. COVID-19 hep bizimle kalacak; çünkü virüs fazlasıyla hızlı bir şekilde evrimleşebilir olduğunu gösterdi. Bu nedenle aşıları hızlı bir şekilde güncellemeye hazırlanmamız gerekiyor. Öte yandan, iyi bir haber vermem gerekirse, 1 sene kadar sonra artık bu virüsün çok daha küçük bir problem olacak düzeyde kontrol altına alınacağını düşünüyorum.

Evrim ve Aşılar, Bu Salgındaki En Güçlü Silahlarımız!

Evrimsel biyologlar sadece geçmişe yönelik evrimsel tespitlerde bulunmuyorlar; aynı zamanda virüsün genomik haritasından yola çıkarak, onun ne yönde evrimleşeceğini kestirmeye çalışıyorlar. Bu sayede, eğer ki virüs bu olası evrimsel patikalardan birine girecek olursa, bunu erkenden teşhis etmek ve gerekli önlemleri almak mümkün olabilir. Eğer COVID-19 kalıcı bir hastalık olursa, onun evrimini neredeyse anlık olarak takip etmek ve buna bağlı olarak aşılarımızı güncellemek zorunda kalacağız. Bu, her yıl yeni COVID-19 aşıları üretilmesini gerektirebilir.

Bu noktada, mRNA aşı platformlarının gücü, önemini gösteriyor: mRNA aşılarında, zayıflatılmış bir virüs üretmenin maliyeti ve zorluklarıyla uğraşmanız gerekmiyor. SARS-CoV-2'nin çeşitli parçalarını kodlayan; ancak onu tamamen üretemeyen bir mRNA dizisi oluşturup, insan vücuduna enjekte ediyorsunuz. Bu mRNA, insanın kendi hücrelerinde okunuyor ve kodladığı virüs proteinlerinin üretilmesini sağlıyor. Bu proteinler, virüsün tamamına ait bilgileri içermediği için, aşıyı olan kişiyi COVID-19 hastalığında olduğu gibi hasta etmiyor; sadece ufak tefek semptomlara sebep oluyor (ki bu, aşının çalıştığını gösteriyor). Ancak vücut, o proteinleri "yabancı madde" olarak tanıyıp, gerekli savunma parçacıklarını ürettiği için, ilerleyen bir dönemde gerçek virüsü kapacak olursanız, savunma sisteminiz hızla tepki veriyor ve virüs sizi hasta edecek ve diğer insanlara bulaşacak kadar çoğalamadan onu yok etmeniz mümkün oluyor. Eğer aşı olmazsanız ve şanssızsanız, savunma sisteminiz kısa sürede virüse yenik düşüyor ve hastalanıyorsunuz.

mRNA aşılarının güzel tarafı, son derece hızlı bir şekilde güncellenebilir yapıda olmaları. Yani virüsün kendisi evrimleştikçe, biz de bu evrimsel değişimleri tespit edip, çok hızlı bir şekilde aşılarımızı o yılın yaygın COVID-19 soy hatları için güncelleyebiliriz. Bu satırları yazmak bile hem üzücü, hem heyecan verici; çünkü bir yandan bundan sadece birkaç ay önce SARS-CoV-2'nin bu düzeyde türleşemeyeceğini düşünüyorduk, ama işler değişti ve bu, işin üzücü tarafı. Ama modern teknoloji sayesinde, bu tür bir virüsle karşılaşabileceğimiz en iyi zamanlardan birinde yaşıyoruz; mRNA aşıları olmasaydı, bu virüsün sezonluk ve kalıcı olma ihtimali çok daha tehlikeli olacaktı. Chicago Üniversitesi'nde viral evrim üzerine çalışan Sarah Cobey şöyle diyor:

Yeni virüs varyantları (çeşitleri) evrimleşecek ve bunlar, savunma sistemimizden farklı şekillerde kaçmayı başaracaklar. Ama kilit nokta da bu: Bu kaçış, muhtemelen o kadar uzun sürmeyecek.

Bilim insanları, daha şimdiden tespit edebildiğimiz SARS-CoV-2 varyantlarının aşılara nasıl tepki verdiğini test etmeye başladılar bile. Ayrıca firmalar, evrim nedeniyle virüsün aşılara direnç kazanması halinde olunabilecek "ek aşılar" (İng: "booster shot") üzerinde çlaışmaya başladılar.

Aşırı Hızlı Evrimin İzleri

Ancak bir sorun, virüsün evriminin hız kazanması olabilir. Eğer virüs çok hızlı evrimleşirse, bilim insanları onun hızına yetişemeyebilirler ve salgın, dalgalar halinde devam edebilir. Bunun izlerini 2020 yılında görmeye başlamıştık.

Aralık 2020'de New England Journal of Medicine dergisinde yayınlanan bir makalede, oto-immün hastalığa sahip 45 yaşındaki bir adamın 5 ay boyunca Boston'daki bir hastaneye tekrar tekrar kaldırılması anlatılıyor.^[1] COVID-19 nedeniyle hastanelik olan bireyden alınan virüsün genomu dizilendiğinde, virüsün aşırı hızlı bir evrimsel değişim geçirdiği anlaşıldı: Virüste, sadece 1-2 tane değil, tam 21 farklı mutasyon birikmişti. Bunların hemen hepsi, mRNA aşılarının da hedeflediği, virüsün vücudumuza girmekte kullandığı mızrak proteinlerinin yapısını değiştiriyordu. Hasta, antikor kokteyliyle tedavi edildi; ancak virüste yeni mutasyonlar belirdi ve ilacı atlatmayı başardı.^[2]

Benzer bir vaka, İngiltere'de yaşandı. 70 yaşında olan ve kanseri yenmeyi başarmış bir hasta, zayıflamış bağışıklık sistemi dolayısıyla COVID-19'u epey ağır atlatıyordu. Hastaya tekrar tekrar antikorca zengin plazma tedavisi uygulandı ve bunun sonunda, hastanın vücudunda bulunan farklı virüs soy hatlarından bazılarının sıklığının arttığı, bazılarının azaldığı gözlendi.^[3] Yapılan incelemede, virüsün bir soy hattının plazma verildiği zaman güç kazandığı, antikorlar azalmaya başladığında güç kaybettiği, plazmanın son turu verildiğinde yeniden sayıca çoğaldığı gözlendi. Bu, ilaçtan beklenenin tam zıttı bir tepki demekti!

Uzmanlar o soy hattından bir virüsün genomunu dizilediklerinde, sahip olduğu mutasyonlardan biri sayesinde antikorlara direnç kazandığını gördüler. Ancak diğer bir mutasyon, bu virüsün insan hücrelerine bulaşma hızını düşürüyordu. Ama üçüncü bir diğer mutasyon, bu bulaşma hızındaki azalmayı dengeliyordu ve virüsün bulaşma etkinliğini arttırıyordu. İşte bu üçüncü mutasyon, Dünya'ya kış boyunca hızla yayılan "İngiliz varyantı" olarak bilinen soy hattındaki mutasyonlardan biriydi.

Virüsün Evrim Hızı Neden Değişti?

Pittsburgh, ABD'de 70'lerindeki bir diğer adam, ileri düzey kanser tedavisi görmüştü ve bu nedenle savunma sistemi zayıflamıştı. COVID-19 kaynaklı zatürre nedeniyle hastaneye kaldırıldı. 2 ay boyunca hastanede yattı ve hastalığı boyunca bilim insanları, ondan aldıkları örneklerin genomlarını dizilediler. Virüsün evrimsel esnekliği, bu çalışmalar sayesinde keşfedilmiş olabilir.^[4]

Bilim insanlarının çoğu, virüsün bazı diğer virüslerde bulunmayan hata düzeltme mekanizması sayesinde, genomik hatalarını düzeltebileceğini ve bu nedenle pek hızlı evrimleşmeyeceğini düşünüyordu. Görünen o ki, SARS-CoV-2'de, genlerde görülen en yaygın mutasyonlar arasında bulunan nokta mutasyonlar yerine (yani tek bir nükletotiti veya bir dizi nükleotiti değiştiren mutasyonlar yerine), bir gen bölgesini olduğu gibi silen, silme tipi mutasyonlar görülüyor. Bu hataların düzeltilmesi o kadar kolay değil; dolayısıyla virüs, düzeltme mekanizmasına rağmen hızlı bir şekilde evrimleşebiliyor. Pittsburgh Üniversitesi Aşı Araştırmaları Merkezi'nden mikrobiyolog Kevin McCarthy, virüsün evrimleşme kapasitesini pandeminin başından beri azımsadığımızı söylüyor.

Virüsler, insan hücreleri içerisinde kendi kopyalarını üretiyorlar ve bu sırada mutasyonlar meydana geliyor (tıpkı insanların kendi hücreleri bölünürken veya üreme hücreleri üretilirken oluşan hatalar gibi). Eğer enfeksiyonları hızlıca atlatmayı başarırsak ve mutasyonlar da yavaş meydana gelirse, virüsün geniş bir genetik çeşitliliğe ulaşma ihtimali pek olmuyor.

Ancak savunma sistemi zayıf olan kişilere virüs bulaştığında, çok uzun süre boyunca virüs vücutta kalıp, çoğalabiliyor. Bu sırada bol bol hata biriktiriyor. Hele ki hastayı tedavi etmek isteyen hekimler, antikorca zengin plazma tedavisi gibi yöntemlerle hastalarının hayatlarını kurtarmaya çalışırken, virüs bu seçilim baskısı altında avantajlı bir mutasyona sahipse hızla seçiliyor ve bu sayede tedaviye karşı direnç kazanıyor. Şu ana kadar bu evrimsel değişimlerin savunma sistemi zayıflamış kişilerde meydana geldiği ispatlanabilmiş değil; ancak tüm veriler, buna işaret ediyor. Boston'daki Brigham and Women's Hospital'da HIV ilaç direnci üzerine çalışan Jonathan Z. Li, şöyle diyor:

Eldeki veriler, viral evrimin gizli bir kaynağı olduğunu ve virüsün bu kaynakta bir evrimsel sıçrama yaşadığını gösteriyor. Toplumumuz içinde bu evrimin yaşandığı yeri henüz bilmiyoruz. Sadece evrim yaşanıp, virüs topluma yeterince yayıldıktan sonra bu değişimi fark edebiliyoruz.

Evrimi Anlamak = Salgını Çözmek

Evrimsel biyoloji sayesinde bildiğimiz gerçeklerden biri şu: Mutasyonların büyük bir kısmı nötr ve nötre yakın mutasyonlar. Yani bu mutasyonlar meydana geldiklerinde, türün evrimsel avantajını arttırmıyor veya azaltmıyor; büyük oranda aynı bırakıyor. Benzer şekilde, neredeyse hiçbir evrimsel değişim, bazı takaslar olmaksızın yaşanamıyor. Yani örneğin bulaşıcılığı artan bir virüsün genellikle öldürücülüğü azalıyor. Benzer şekilde, savunma sistemini atlatmayı sağlayan bir mutasyon ilk etapta sadece avantajlı gibi gözükse de, aynı zamanda virüsü o bireyin hücrelerine bulaştırmak konusunda daha başarısız kılabiliyor.

Koronavirüsün evrimsel kapasitesiyle ilgili cevaplanması gereken sorulardan birisi, evrimleşebilirlik konusu; yani virüsün ne düzeyde evrimleşebileceği ve bunun bir sınırı olup olmadığı. Virüsü tehlikeli hale getiren mutasyonların çoğu mızrak proteinlerini değiştiriyor; ancak mızrak proteini, vücut hücrelerimizin kilidini açan bir anahtar gibi. Dolayısıyla çok değişirse, anahtar-kilit ilişkisi bozulur ve virüs, hücrelerimize giremeyecek bir noktaya gelebilir. Ulusal Sağlık Enstitüleri direktörü Francis S. Collins şöyle diyor:

Mızrak proteini, değişime çok açık gözüküyor ve bundan pek etkilenmiyor. Bu tür bir esnekliği birçok kişinin önceden beklemediğini düşünüyorum.

Aslına bakarsanız mızrak proteinlerinin değişime açık olabileceğini gösteren bazı izler vardı. Örneğin 2020 yılının yaz aylarında Rockefeller Üniversitesi'nden virolog Paul Bieniasz ve arkadaşları, koronavirüsün mızrak proteinlerini yoğun seçilim baskısı altına aldılar: Test tüpleri içerisinde, mızrak proteinlerinin yoğun antikorlara tabi tuttular ve deneyleri sonucunda, E484 adı verilen bir noktada, çok yaygın olarak oluşan bir mutasyon tespit ettiler.^[5]

İlk etapta bu mutasyondan endişe duyulmadı; bazı virologlar, endişelenecek hiçbir şey olmadığını düşünüyorlardı. E484, bundan sadece birkaç ay sonra, iki ayrı coğrafyada evrimleşti: Güney Afrika ve Brezilya...

Aynı sonuç, Fred Hutchinson Kanser Araştırma Merkezi'nden Bloom'un da başına geldi: Onlar da laboratuvarlarında mızrak proteinlerinde birikebilecek mutasyonları incelediler ve E484 mutasyonu, onların araştırmasının da merkezinde yer alıyordu. Şöyle diyor:

Sanıyorum şunu rahatlıkla söyleyebiliriz: Bu deneylerimizin sonuçlarının günümüzü izah etme başarısındaki değişim, herkesi çok şaşırttı. Şimdi herkes bunları konuşuyor.

Sırada Ne Var? Ve Tüm Bunlar, Ne Anlama Geliyor?

Sırada ne var, bunu tam olarak kestirmek güç. Bu hızlı evrimsel değişim dönemi, virüsün daha bulaşıcı hale geldiği bir evrimsel süreç olabilir ve bir süre sonra, virüs artık yeterince bulaşıcı bir noktaya evrimleşince, evrim hızı yeniden azalabilir. Öte yandan SARS-CoV-2, tıpkı grip virüsleri gibi insandan insana atladıkça, farklı savunma sistemlerinin etkisi altında hızla evrimleşen bir virüs haline de gelebilir. Bu, kalıcı olması anlamına geliyor. Şu anda tam olarak ne olacağını bilmek çok zor.

Evrim hızındaki bu değişme, birçokları için sonucu değiştirmiyor: Virüsün yayılma hızını azaltmak için elimizden gelen her şeyi yapmaya devam etmek zorundayız. Virüs, insandan insana ne kadar az sıçrarsa, ağır hastaların sayısı o kadar azalacaktır. Bu kişilerin sayısı ne kadar azalırsa, virüsün evrimleşme hızı da o kadar yavaşlayacaktır.

Eğer acele eder, önlemleri erken kaldırır, virüsün bulaşmasına izin verirsek, son 1 yılda başarılan her şeyi bir çırpıda silip atabiliriz. Sosyal mesafe, hijyen, maske ve karantina uygulamalarına devam edip, bu sırada toplumun ezici çoğunluğunu (%80-90 civarını) aşılamayı hedeflemeliyiz. "Normalleşme" gibi sözcükler, ancak o noktadan sonra anlamlı olacaktır.

Virüs, ne yazık ki beklediğimizden çok daha adaptif gözüküyor ve bu durum, onunla mücadeleyi bir o kadar zorlaştırıyor. Bu gerçeği değiştirmek için yapabileceğimiz hiçbir şey yok; çünkü şu anda bir doğal afet yaşıyoruz ve bu afetin koşullarını şu anda belirleyemeyiz (olmadan önce hazırlanmamız gerekiyordu). Dolayısıyla hayat ne kadar zor olursa olsun, havlu atmamız halinde, belki kısa bir süre sonra çözebileceğimiz bir virüs, yıllar boyunca, belki on yıllar boyunca çözemeyeceğimiz bir problem haline gelebilir.

Eğer virüs kalıcı hale gelirse, tıpkı gripten her sene ölen yüz binlerce insan gibi, COVID-19 nedeniyle de yüz binlerce, belki milyonlarca ek ölümden söz etmek zorunda kalabiliriz. Her sene... Hastalığı atlatmamış ve aşılanmayan kişiler, gribe göre çok daha tehlikeli bir mikrop nedeniyle her yıl ölüm tehdidi altında yaşamak zorunda kalacaktır. Özellikle de yaşlılar ve savunma sistemi zayıf kişilerin, ama genel olarak herkesin ömür beklentisi, göz ardı edilemeyecek kadar azalabilir. Yerel salgınlar, iş hayatını kalıcı ve kendini tekrar eden biçimde aksatabilir, ekonomilerin toparlanmasını güçleştirebilir.

Uzun vadeli çözümler yerine, kısa vadeli kârlara odaklanmaya şartlanmış bir tür olarak, bu hatadan kurtulmamız çok zor gözüküyor. Tek yapabileceğimiz, herkesi uyarmak olabilir. Sahte normalleşme vaatleriyle gelen zamansız gevşemeler, gelecekteki gerçek normalleşmeyi yıllarca öteleyebilir.