Respiratuvar Sinsityal Virüs Nedir? RSV, COVID-19 veya Gripten Nasıl Ayırt Edilir ve Nasıl Tedavi Edilir?

Respiratuvar Sinsityal Virüs (kısaca RSV), dünya çapında çocukları enfekte eden en yaygın virüslerden biridir ve yetişkinlerde, özellikle yaşlılarda giderek artan bir şekilde önemli bir patojen olarak tanınmaktadır. RSV enfeksiyonunda karşılaşılan en yaygın klinik senaryo bir üst solunum yolu enfeksiyonudur; ancak RSV genellikle küçük çocuklarda bir alt solunum yolu hastalığı olan bronşiyolit olarak ortaya çıkar ve nadiren pnömoni, solunum yetmezliği, apne ve ölüme ilerleyebilir.

RSV tedavisi üç kategoriye ayrılır:

1. destekleyici bakım,
2. immün profilaksi ve
3. antiviral ilaçlar.

RSV ve bronşiyolit vakalarının çoğunluğu özel bir tıbbi müdahale gerektirmez ve bugüne dek denenen birçok tedavi etkisiz olmuştur.

RSV, kısmen enfeksiyondan sonra uzun süreli bağışıklığın olmaması nedeniyle insanlarda yaygın bir patojendir ve yeniden enfeksiyonu sık hale getirir. Yaşamın ilk 2 yılında çocukların %90'ını enfekte eder ve sıklıkla daha büyük çocukları ve yetişkinleri yeniden enfekte eder.

Patofizyoloji

RSV enfeksiyonu solunum yolu ile sınırlıdır. Küçük bebeklerde veya çocuklarda ilk enfeksiyon sıklıkla alt solunum yollarını tutar ve çoğunlukla bronşiolitin klinik antitesi olarak ortaya çıkar. Virüsün bulaşması, üst solunum yolunun solunum epitel hücrelerinde gerçekleşir. Virüsün solunum yolunda aşağıya yayılması, virüsün üst solunum yolundan alt solunum yoluna intrasitoplazmik köprüler (sinsitya) boyunca hücreden hücreye transferi yoluyla gerçekleşir (hastalığın ismi de buradan gelir).

Hastalık üst solunum yolu semptomları ile başlayabilir ve 1-2 gün içinde hızla ilerleyerek öksürük, nezle, hırıltı ve raller, düşük dereceli ateş (<38.3C) ve ağızdan alınması ile karakterize diffüz küçük hava yolu hastalığının gelişmesine kadar ilerleyebilir. Ailede sıklıkla astım veya atopi öyküsü vardır. Daha ilerlemiş hastalıkta retraksiyonlar ve siyanoz görülebilir ve hastaların %20 kadarında daha yüksek ateş gelişebilir.

Vakaların %40 kadarında ortaya çıkabilen orta kulak iltihabı haricinde, RSV enfeksiyonu ile bağlantılı olarak eş zamanlı veya ikincil ciddi bakteriyel enfeksiyon insidansı oldukça düşük görünmektedir. Çok küçük bebeklerde, solunum belirti ve semptomlarıyla orantısız apne mevcut olabilir ve 6 haftadan küçük bebeklerde nispeten nonspesifik sepsis benzeri bir tablo tanımlanmıştır.

RSV ile yeniden enfeksiyon her yaşta görülür; bununla birlikte, tekrarlayan enfeksiyon ve artan yaşla birlikte, RSV enfeksiyonlarının üst solunum yolu ile sınırlı olma olasılığı daha yüksektir. RSV üst solunum yolu enfeksiyonu, 7 ila 10 günlük hastalık süresi ve RSV'li yetişkinler üzerinde yapılan bir çalışmanın ortalama işe devamsızlığın 6 gün olduğu bulgusuyla kanıtlandığı gibi, soğuk algınlığından daha şiddetlidir. Çalışmalar ayrıca yaşlı kişilerde ciddi RSV hastalığı olduğunu göstermiştir.

Belirti ve Bulgular

RSV ile enfekte olan kişiler genellikle enfekte olduktan sonraki 4 ila 6 gün içinde semptomlar gösterir. RSV enfeksiyonunun belirtileri genellikle şunları içerir:

• Ateş (genellikle düşük dereceli),
• Burun akıntısı,
• Hapşırma,
• İştahta azama,
• Öksürük,
• Takipne (solunum hızının normalden hızlı olması),
• Siyanoz (morarma),
• Bir organda çekilme veya büzülme hissi,
• Hırıltı,
• Sepsis benzeri sunum veya apne epizotları (çok küçük bebeklerde).

Bu belirtiler genellikle aşamalar halinde ortaya çıkar ve hepsi birden görülmez. RSV'li çok küçük bebeklerde tek semptom sinirlilik, azalmış aktivite ve nefes alma güçlükleri olabilir.

Hastalıkla İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri

Kardiyopulmoner işlevi veya bağışıklığı etkileyen altta yatan koşulları olan çocukların, her yaştaki bireyler arasında komplike RSV enfeksiyonu geliştirme riskini artırması muhtemeldir. Küçük çocuklar arasında en çok hastaneye yatış gerektirenler, prematüre olanlar ve altta yatan kronik akciğer hastalığı, siyanotik veya komplike doğumsal kalp hastalığı, bağışıklığı baskılayıcı durumlar veya nöromüsküler hastalık gibi solunum salgılarının işlenmesini etkileyen diğer kronik hastalıkları olanlardır.

Yaşamlarının ilk 5 yılında RSV enfeksiyonu nedeniyle hastaneye yatırılan çocukların yaklaşık üçte biri altta yatan bu koşullardan bir veya daha fazlasına sahiptir ve bu oran 2 yaşından büyüklerde daha fazladır. Pediatri kliniklerinde ve acil servislerde değerlendirilen RSV enfeksiyonu olan çocukların yaklaşık dörtte birinde önceden kronik bir durum vardır.

İlişkili kronik akciğer hastalığı olan veya olmayan erken gebelik, daha şiddetli RSV hastalığı için açıkça önemli bir risk faktörüdür. Gebelik yaşı 36 haftadan küçük olan bebeklerde hastaneye yatış oranları, miadında doğan bebeklerin oranından üç kat veya daha fazladır. Gebelik yaşı 32 haftanın altına düştükçe RSV enfeksiyonu ile başvuru şansı artmakta ve yoğun bakım ihtiyacı önemli ölçüde artmaktadır.

Bununla birlikte, son zamanlarda, tüm erken doğmuş bebeklerin yaklaşık dörtte üçünü temsil eden RSV enfeksiyonlu geç preterm bebeklerin (gestasyonel yaşları 33 ila 35 hafta olanlar) orantısız ekonomik ve klinik yük oluşturduğu fark edilmiştir. Bu geç prematüre bebekler, miadında doğan bebeklerle karşılaştırıldığında, yalnızca hastaneye yatış maliyetlerini ve riskini önemli ölçüde artırmakla kalmaz, aynı zamanda en azından sonraki yıl için tıbbi kaynaklara önemli ölçüde daha fazla ihtiyaç duyar.

Doğuştan kalp rahatsızlıkları, özellikle siyanotik kalp rahatsızlıkları ve pulmoner hipertansiyonun eşlik ettiği durumlar, RSV enfeksiyonu ile hastaneye yatırılan bebekler arasında ilk üç ana durum arasında yer almıştır ve yaklaşık dörtte biri ila üçte biri yoğun bakım ve beşte biri mekanik ventilasyon gerektirir. Yaşamlarının ilk birkaç ayında düzeltilmemiş siyanotik konjenital kalp hastalığı nedeniyle hastaneye yatırılan bebekler özellikle tehlike altındadır.

Bununla birlikte, konjenital kalp hastalığı olan çocuklar arasında RSV nedeniyle hastaneye yatış oranlarındaki artış, bebekliğin ötesinde kalır ve yaşamın ikinci yılında en yüksek düzeyde görünmektedir. Kardiyak kusurların erken cerrahi olarak düzeltilmesi, doğuştan kalp hastalığı olan bebekler arasında RSV enfeksiyonundan kaynaklanan ölüm oranını 1970'lerde %30'dan günümüzde %2'nin altına önemli ölçüde azaltmıştır.

Çoklu demografik ve çevresel faktörler de daha şiddetli RSV enfeksiyonu riskini artırmak için değerlendirilmiştir. Küçük çocuklarda hastaneye yatış gerektiren RSV hastalığı ile en sık ilişkili olanlar erkek cinsiyet, kalabalık yaşam koşulları, düşük sosyoekonomik durum, evde veya kreşte diğer küçük çocuklara maruz kalma, tütün dumanına maruz kalma ve emzirmemedir.

Bununla birlikte, bu faktörlerin çocuklarda RSV hastalığının ifadesinde oynadığı riskin derecesini ölçmek zordur ve bildirilen veriler tutarsız ve çelişkilidir. RSV enfeksiyonu ile hastaneye yatış için en önemli görünen iki bağımsız risk faktörü, özellikle yaşamın ilk 3 ayında olmak üzere prematürite ve genç yaştır.

Bir bireyin genetik geçmişinin, RSV enfeksiyonuna ve daha şiddetli hastalığa duyarlılık üzerinde önemli ancak çoğunlukla tanımlanmamış etkileri vardır. Belirli ırk ve etnik kökene sahip çocuk grupları, özellikle Yukon-Kuskokwim Deltası bölgesinde yaşayan ve diğer ABD bebeklerinde gözlemlenenin üç ila dört katı RSV hastaneye yatış oranlarına sahip Kızılderili Kızılderili ve Alaska Yerli bebekleri dahil olmak üzere, hastaneye yatış ve ciddi RSV enfeksiyonu oranlarını önemli ölçüde artırmıştır. Birincil RSV enfeksiyonlu şiddetli hastalık, sitokinlerin ve enflamatuar kemokinlerin ekspresyonu dahil olmak üzere immün yanıtı etkileyen belirli genetik lokuslardaki spesifik polimorfizmlerle ilişkilendirilmiştir.

Viroloji

RSV, 2016 yılında Orthopneumoviridae cinsi Pneumoviridae familyasına yeniden sınıflandırılmıştır. Bu yeniden sınıflandırmadan önce Pneumoviridae taksonu, Paramyxoviridae içinde bir alt aileydi. RSV, iki yapısal olmayan ve dokuz yapısal protein olmak üzere 11 proteini kodlayan, segmentlere ayrılmamış, negatif anlamda, tek sarmallı bir RNA genomuna (~15-16 kb) sahip orta büyüklükte (120-300 nm çapında) pleomorfik zarflı bir virüstür.

BMJ

G (bağlanma), F (füzyon) ve SH (önerilen viroporin), enfektivite için önemli olan hidrofobik transmembran yüzey glikoproteinleridir, çünkü maksimum verimli füzyon, bu üç yüzey glikoproteininin hepsinin katılımını gerektirir. Bu yüzey glikoproteinleri ayrıca koruyucu antikorların odak noktası olarak hizmet edebilir ve bu nedenle potansiyel terapötik hedeflerdir. G, öncelikle solunum yollarının siliyer hücrelerini hedefleyerek virüsün konakçı hücrelere bağlanmasına aracılık eder.

Bağlanmanın ardından F, viral ve konak hücre zarlarını kaynaştırarak ve ayrıca mikropinositozu kolaylaştırarak viral penetrasyona izin veren tetiklenmiş bir forma yapısal değişikliklere uğrar. Bu ayrıca enfekte olmuş hücrelerin komşu enfekte olmayan hücrelere füzyonunu teşvik ederek virüsün adının türediği karakteristik RSV sinsityasına neden olur. Hem F hem de G proteini, koruyucu bağışıklık üreten antijenlerdir ve antikor aracılı nötralizasyon için hedef olarak enfeksiyonun ilk aşamalarında önemlidir.

G, orta ila yüksek sekans çeşitliliğine sahiptir ve antijenik grup A ve B'yi tanımlarken, F, suşlar arasında yüksek oranda korunur ve geniş çapta çapraz nötralize edici antikorlar tarafından tanınır; bu nedenle, bir RSV aşı antijeni olarak çekici bir adaydır. F proteininin füzyon öncesi formu, optimal olarak nötralize edici antikorların daha yüksek titrelerini uyarmak için füzyon sonrası formuna göre daha etkilidir.

M (matriks) proteini, zarfın iç yüzeyinde birikir ve viral morfogenezde önemlidir. Dört nükleokapsitle ilişkili protein, viral transkripsiyon faktörleri olarak işlev görür: N (nükleoprotein), fosfoprotein (P), büyük (L) ve M1-M2 proteinleri. Yapısal olmayan iki protein, NS1 ve NS2, hücresel tip I interferon aktivitesini inhibe edebilir.

RSV izolatları, ayrıca 13 RSV A genotipine ve 20 RSV B genotipine ayrılan A ve B olmak üzere iki ana antijenik gruba ayrılır. A ve B arasındaki ana genetik çeşitlilik, yaklaşık %50 genetik farklılıkla G proteininde bulunur, ardından MH-2 ve SH proteinleri gelir. Her iki grubun suşları, salgınlar sırasında aynı anda dolaşımda olabilir, ancak A ve B'nin oranları ve alt tipler yıllık olarak değişir.

Patogenez

RSV ile enfeksiyon, öncelikle enfekte bir bireyle yakın temas yoluyla veya bulaşıcı salgıların gözlere ve buruna doğrudan bulaşması elde edilir. Hasta bir kişinin öksürmesi ve hapşırmasıyla oluşan büyük parçacıklı aerosoller, yaklaşık 1 metrelik bir yarıçap içindeki diğer kişilere RSV bulaştırabilir. Küçük parçacıklı (damlacık çekirdekleri) aerosollerin daha uzun mesafelere yayılması çok daha az olası görünmektedir. Bununla birlikte, enfeksiyöz sekresyonlarla kontamine olmuş nesnelere dokunma ve ardından gözlere veya buruna kendi kendine aşılama yoluyla meydana gelen enfeksiyon, önemli bir bulaşma şeklidir.

Deneysel enfeksiyon, yetişkin gönüllülerde ortalama 3 ila 5 günlük bir kuluçka döneminden sonra ortaya çıkar. Doğal olarak edinilmiş enfeksiyonda, ortalama kuluçka süresi 2 ila 8 gün arasında benzer görünür. Burun ve göz mukozası, ağzın aksine eşit derecede hassas giriş kapıları gibi görünmektedir. Primer RSV enfeksiyonu olan hastanede yatan bebeklerde, pik viral titreler 10¹ ila 10⁷ plak oluşturan birim (pfu)/mL nazal sekresyon (ortalama 10⁵) arasında değişir ve yavaşça düşer. Yayılma süresi tipik olarak 7 ila 10 gündür, ancak virüs bazen 30 gün sonra da tespit edilebilir. Artan viral yük değişken olarak daha büyük hastalık şiddeti ile ilişkilendirilmiştir.

RSV solunum epitelinde çoğalır, başlıca silialı kolumnar hücreleri tutar, ancak tip I ve II pnömositler gibi ilave hücreler de tutulabilir. Birincil enfeksiyon sırasında, alt solunum yolu enfeksiyonu genellikle bronşiyolit ile kendini gösterir ve ilk patolojik bulgular, duvarlarda ve çevre dokuda ödem ile ağırlıklı olarak CD69⁺ monositlerinden oluşan lenfositik bir peribronşiyolar infiltrasyondur. Daha sonra, bronşiyollerin epitelyumunun karakteristik proliferasyonu ve nekrozu gelişir. Bu küçük hava yollarının lümenleri, dökülmüş epitel ve artan mukus sekresyonu nedeniyle tıkanır.

Küçük bebeğin hava yolu, herhangi bir derecede enflamasyona ve tıkanmaya karşı özellikle savunmasızdır çünkü hava akışına karşı direnç, yarıçapın küpü ile ters orantılıdır. Hava akışı empedansı hem inspirasyon hem de ekspirasyon sırasında oluşur, ancak lümen, pozitif ekspiratuar basınçla daha da daraldığından, ikincisinde daha fazladır. Bu nedenle hiperinflasyon, kısmi oklüzyon bölgelerinin periferinde hava hapsolmasından kaynaklanır. Tam tıkanma ile, sıkışan hava sonunda emilir ve atelektazinin karakteristik çoklu alanlarını oluşturur.

Küçük bebeklerde bu tür atelektazi alanları gelişme riski yüksektir çünkü hava yolu tıkanıklığı varlığında alveolar genişlemeyi koruyan kollateral kanallar henüz iyi gelişmemiştir. Bu değişiklikler akciğer hacminde ve ekspirasyon direncinde artışa neden olur.

RSV'den kaynaklanan alt solunum yolu hastalığı olan bebeklerde sıklıkla hem pnömoni hem de bronşiyolit için patolojik kanıtlar bulunur. Pnömonili hastalar, alveollerin dolmasına yol açan ödem ve nekrotik alanların eşlik edebildiği mononükleer hücrelerin interstisyel infiltrasyonunu gösterir. Bronşiyolitli çocukların çoğunda hastalığın ilk haftasında bazı histolojik iyileşme kanıtları mevcuttur ve bronşiolar epitelyumun rejenerasyonunun başlaması ile belirgindir. Ancak silialı hücreler bir hafta boyunca bulunmayabilir.

Bağışıklık ve Hastalık Patogenezi

RSV'nin bu patojenik bulgulara nasıl yol açtığını açıklamak için çeşitli teoriler ve destekleyici veriler sunulmuştur. RSV'ye verilen immünolojik yanıtlarla ilgili mevcut bilgilerimizin çoğu, in vitro ve hayvan modellerinde yapılan çalışmalardan kaynaklanmaktadır. İnsanlarda bağışıklık tepkisi, çevre, yaş, antijenik deneyim ve genetiğin kafa karıştırıcı ve tam olarak anlaşılamayan etkisinden ayrılamaz.

Birincil enfeksiyon sırasında hastalığın hem viral hem de immünolojik olarak aracılık ettiği konusunda fikir birliği vardır. RSV, anneden türetilen spesifik antikor değişken miktarlarda mevcut olduğunda en yıkıcı hastalığını üretir. Yüksek düzeyde spesifik antikora sahip genç bebeklerde RSV enfeksiyonunun şiddeti ve 1960'larda geliştirilen inaktif RSV aşısının neden olduğu artan hastalık, ilk olarak bebeklerde RSV'nin patogenezinde immün yanıtın varsayılan tekil rolünü öne sürmüştür.

Konakçının hastalığın gelişimine karşı bağışıklık tepkisinin potansiyel önemi ve ardından gelen uzun vadeli komplikasyonlar, RSV'nin çok invaziv veya sitopatojenik olmadığı gözlemiyle daha da desteklenmiştir. Viral yükler insanlarda hastalığın ciddiyeti ile ilişkili olsa da, F proteinine nötralize edici antikor uygulanmasıyla viral replikasyonun azaltılması, bebeklerde klinik hastalığı iyileştirmemiştir. Ancak RSV'nin murin modellerindeki son veriler, G proteininin merkezi olarak korunan CX3C kemokin motifine nötrleştirici olmayan antikorların uygulanmasının, enfeksiyon oluştuktan sonra bile inflamatuar yanıtları ve hastalığı azaltabileceğini göstermektedir.

Bununla birlikte, bebeklerde hastalığa karşı bağışıklık tepkisinin göreceli katkısı, bronşiyolitli çocuklar arasında, RSV bronşiyolitli çocukların, burun yıkamalarında RSV dışı bronşiyolitli çocuklara göre daha güçlü bir proinflamatuar sitokin tepkisi ürettikleri gözlemiyle sorgulanmıştır, ancak bunun daha ciddi hastalıkla ilişkili olmadığı ve gerçekten de hipoksiye karşı koruyucu olduğu görülmüştür.

Doğuştan Bağışıklık

Bebeklerde RSV enfeksiyonuna karşı ilk savunma bariyeri, solunum epitelinin enfeksiyonu ile başlatılan doğuştan gelen bağışıklık tepkisidir. RSV, NS1 ve NS2 proteinlerinin üretimi yoluyla hücresel antiviral tip I interferonların güçlü bir inhibitörüdür. Ek olarak RSV, enflamatuar sitokinlerin salgılanmasını tetikleyen Toll benzeri reseptör (TLR)2, 3, 4 ve 7 ile etkileşime girer. Solunum epiteli, antijen işleyen hücreler (dendritler) ve makrofajların enfeksiyonu, gen ifadesinde çok sayıda değişikliğe neden olur, bu da hücre yüzey belirteçlerinin üretimi ve sitokinlerin ve kemokinlerin salınmasıyla sonuçlanır.

Elsevier

Enflamatuar hücreler solunum yoluna alınır ve nötrofillerin yanı sıra makrofajlar, mononükleer hücreler, T hücreleri, doğal öldürücü (NK) hücreler ve eozinofillerden oluşur. Şiddetli primer RSV enfeksiyonu olan entübe bebeklerde, bronkoalveoloar lavaj ile belirlendiği gibi, hava yoluna erken ve güçlü bir nötrofilik infiltrasyon vardır ve bu, T-hücre yanıtlarının gelişmesinden önce viral yükte bir düşüş ile ilişkilidir. Bağışlanmış doğuştan gelen savunmadaki değişkenlik ve konağın duyarlılığı, doğuştan gelen bağışıklığın çeşitli bileşenlerinin ayrılmaz bir parçası olan genlerdeki polimorfizmlerle de giderek artan bir şekilde ilişkilendirilmektedir.

Uyarlanabilir (Adaptif) Bağışıklık

Bağışıklık tepkisinin farklı kollarının RSV'ye birincil veya tekrarlayan maruziyete veya deneysel aşılarla bağışıklamadan sonraki göreli katkıları ve etkileşimleri karmaşık ve belirsizdir. Önemli kanıtlar, RSV enfeksiyonuna karşı etkili, zararlı olmayan bir bağışıklık tepkisinin, bağışıklığın çoklu bileşenlerinin hassas bir dengesini gerektirdiğini ve bu dengenin hem konakçı hem de viral faktörler tarafından belirlendiğini göstermektedir.

Serum nötralize edici antikor, RSV enfeksiyonuna karşı bir miktar koruma sağlar, ancak tam değildir. Daha yüksek antikor titreleri genellikle enfeksiyona karşı daha iyi dirençle ilişkilidir, ancak tanımlanmış hiçbir nötralize edici antikor seviyesi enfeksiyon riskini, hastalığın ciddiyetini veya çocuklarda veya yetişkinlerde iyileşmeyi öngöremez. Bazı çalışmalarda daha yüksek maternal antikor seviyeleri, daha düşük enfeksiyon oranları ve daha az şiddetli hastalık ile ilişkilendirilirken, diğerlerinde ilişkilendirilmemiştir. Daha yakın zamanlarda, yüksek riskli bebeklere RSV monoklonal antikor uygulama denemeleri, daha şiddetli RSV hastalığına karşı koruma göstermiştir.

Pasif olarak elde edilen anne antikorları genellikle 6 aylıkken tespit edilemeyen seviyelere düşer, ancak bazen 9 ila 12 aylık olana kadar kalabilir. Birincil enfeksiyon sırasında, serum immünoglobulin M (IgM) antikoru birkaç gün içinde ortaya çıkar, ancak geçicidir ve genellikle yalnızca birkaç hafta boyunca saptanabilir. İkinci haftada IgG antikoru ortaya çıkar, genellikle dördüncü haftada pik yapar ve 1-2 ay sonra düşmeye başlar. IgA serum antikor yanıtı bebeklerde daha değişkendir. Yeniden enfeksiyondan sonra üç immünoglobülin sınıfını da içeren bir anamnestik yanıt oluşur ve yaklaşık üç enfeksiyondan sonra titreler yetişkinlerdekine benzer seviyelere ulaşır.

Birincil ve sonraki enfeksiyon, RSV proteinlerinin çoğuna karşı antikor üretir. Bununla birlikte, ana immün koruyucu antijenler, iki büyük yüzey glikoproteini, F ve G'dir. Her ikisi de nötralize edici epitoplar içerir, ancak F proteini üzerindekiler iki suş grubu arasında korunur, bu da F proteinine karşı antikorun grup A ve B suşları arasında çapraz reaktif olmasına neden olur. Bunun aksine, değişken G proteinine verilen yanıt grup ve genotipe özgüdür. RSV enfeksiyonu olan yetişkinlerin çoğu, G'nin merkezi olarak korunan kemokin motifine karşı IgG yanıtları geliştirir, ancak bunların enfeksiyon veya hastalıktan korunma veya iyileşmedeki rolleri net değildir.

Küçük çocuklar hem F hem de G proteinlerine yönelik nötralize edici antikorlar üretebilseler de, nötralize edici antikor tepkileri, 6 aydan küçük bebeklerde maternal antikorun baskılayıcı etkisi nedeniyle körelmiştir. Bebeklerde, F ve G proteinlerine karşı antikor tepkisi esas olarak IgG1 ve IgG3 alt sınıflarını içerir. Bununla birlikte, yetişkinler G proteinine hem IgG1 hem de IgG2 alt sınıflarındaki antikorlarla yanıt verir ve yetişkinlerin F proteinine yanıtı ağırlıklı olarak IgGl'dir.

Health Shots

Birincil ve tekrarlayan enfeksiyondan sonra antikorlar genellikle aylar içinde önemli ölçüde azalır. Doğal enfeksiyonun ardından, yetişkinlerin %75'i titrede dört kat veya daha fazla düşüş gösterir ve en fazla 2 yıl içinde enfeksiyon öncesi titrelere geri döner. Hayvan çalışmaları dolaşımdaki IgG'nin nazal pasajlarda viral replikasyonu engellemediğini gösterdiğinden, yerel antikorun RSV enfeksiyonunda koruyucu bir rolü olduğu ileri sürülmüştür.

Primer ve müteakip enfeksiyon sırasında nazal sekresyonlarda üretilen RSV'ye özgü IgA antikoru, yetişkinlerde üst solunum yollarının enfeksiyondan korunması ile ilişkilendirilmiştir ve bebeklerde viral saçılmanın temizlenmesi ile ilişkilendirilmiştir. RSV enfeksiyonu olan çocuklar ayrıca solunum yollarında geçici spesifik IgE antikor yanıtları üretebilir. Hem RSV'ye özgü IgE antikorlarının hem de sisteinil lökotrienlerin nazal sekresyonlarındaki seviyeler, daha şiddetli akut enfeksiyon, hırıltı ve daha sonraki tekrarlayan hırıltı epizodları ile artan risk ile ilişkilendirilmiştir.

Hücre aracılı bağışıklığın virüsün temizlenmesinde ve iyileşmede çok önemli olması muhtemeldir, ancak insanlarda yeniden enfeksiyona ve hastalığa karşı koruma sağladığı kesin olarak gösterilmemiştir. Hücresel bağışıklığı yetersiz yetişkinler ve çocuklar ile deneysel olarak bağışıklığı baskılanmış hayvanlar daha şiddetli hastalığa ve uzun süreli virüs saçılmasına sahiptir. RSV tarafından indüklenen hücresel tepkinin spesifik bileşenlerini tanımlayan çoğu bilgi, kemirgen modellerinden ve çok daha az ölçüde insanlardan elde edilmektedir.

RSV enfeksiyonu, hücresel bağışıklık tepkisi üzerinde çoklu baskılayıcı etkilere sahiptir. İlk ve tekrarlanan enfeksiyonlar sırasında azalmış in vitro lenfoproliferatif yanıtlar, RSV'ye özgü yardımcı T hücresi yanıtlarının bozulduğunu göstermektedir. Ayrıca, RSV ile enfekte olmuş dendritik hücreler, CD4⁺ T hücrelerini aktive etme kabiliyetinde azalmaya sahiptir ve RSV bronşiolitli bebeklerde CD4⁺ ve CD8⁺ lenfositlerinde artmış apoptoz gözlemlenmiştir.

RSV enfeksiyonu, hem hayvanlarda hem de insanlarda hem Th1- hem de Th2-baskın tepkilerin bir spektrumunu oluşturur. CD8⁺ sitotoksik lenfosit ve interlökin-2, interferon-y ve tümör nekroz faktörü-α salgılayan Th1 CD4⁺ hücrelerinin üretimi ile karakterize edilen Th1-baskın tepkiler, viral klirens ve minimal pulmoner sitopatoloji ile ilişkilidir. Tersine, Th2 baskın yanıtlar, IL-4, IL-5, IL-10 ve IL-13 salgılanmasını uyaran Th2 CD4⁺ hücrelerini indükler. Bu Th2 sitokinleri, CD8⁺ T-hücre fonksiyonunu etkiler ve viral klirensi bozar. IL-4 ve IL-13 ayrıca izotipin IgE'ye geçişini arttırır ve Th2 taraflı bir yanıt, hırıltı, daha şiddetli hastalık ve akciğerde daha fazla hücresel enflamasyon ve eozinofili ile ilişkilendirilmiştir.

RSV'nin ağırlıklı olarak Th1 veya Th2 taraflı bir tepki uyandırıp uyandırmadığı, kişinin genetik geçmişi, yaşı ve önceki RSV deneyimi ve spesifik antijen tarafından etkilendiği gösterilmiştir. Bebeklerin, yaşamlarının ilk birkaç ayında, daha büyük bebeklere göre burun salgılarında daha yüksek Th2 tipi sitokin seviyelerine sahip olduğu gözlemlenmiştir.

İlk formalinle inaktive edilmiş aşıda ve hatta alt birim aşılarda kullanıldığı şekliyle inaktive edilmiş virüsün, canlı virüse göre prime edilmemiş hayvanlarla yapılan deneylerde Th2 benzeri bir yanıtı indükleme olasılığı daha yüksektir. F proteini ile antijenik stimülasyon, ağırlıklı olarak Thl yanıtıyla ilişkilidir, oysa G proteini, muhtemelen CX3C motifinin CD8⁺ T-hücresi yanıtını ters şekilde etkilemesi nedeniyle, Th2-yanlı bir yanıt üretir.

Teşhis Yöntemleri

RSV enfeksiyonunun spesifik tanısı, solunum salgılarında virüs veya viral antijenlerin veya virüse özgü nükleik asit dizilerinin saptanmasına dayanır. Klinik numunenin türü ve kalitesi, şu anda kullanılan tüm viral saptama tahlillerinin sonuçları üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Antijen bazlı testler yaygın olarak bulunur, uygulanması kolaydır ve sonuçlar kısa sürede elde edilir, ancak duyarlılık ve özgüllüklerinin azalması önemli bir eksikliktir.

Mevcut yöntemler arasında, hücre kültüründe izolasyon, RSV'nin hassas tanımlanması için altın standart olarak kabul edilmiştir, ancak yavaş yavaş yerini daha hızlı sonuçlar sağlayan oldukça hassas ve spesifik nükleik asit amplifikasyon deneyleri almaktadır. Gerçek zamanlı PCR yöntemleri gibi yeni metodolojiler, klinik numunede viral nükleik asitlerin miktarının belirlenmesine izin verir. Nükleik asit bazlı deneylerin dezavantajları, yüksek maliyetleri ve sınırlı standardizasyonlarıdır.

Laboratuvar Teşhisi

RSV enfeksiyonunun spesifik tanısı, solunum salgılarında virüs veya viral antijenlerin veya virüse özgü nükleik asit dizilerinin saptanması ile konur. Klinik numunenin türü ve kalitesi, şu anda mevcut olan tüm viral saptama tahlillerinin duyarlılığı ve özgüllüğü üzerinde önemli bir etkiye sahiptir.

Nazal yıkama sıvısının veya nazofaringeal aspiratın, RSV'nin saptanmasında nazofaringeal sürüntü örneğinden daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, nazofaringeal sürüntünün alınması hasta için çok daha az rahatsız edicidir, özel ekipman gerektirmez ve ayakta hasta ortamında da yapılabilir. Nazofarenksi kaplayan virüs bulaşmış hücreleri etkili bir şekilde yerinden çıkaran ve toplayan yeni tasarlanmış floklu nazofaringeal sürüntülerin kullanılması, sürüntü örneklerinin kalitesini ve dolayısıyla klinik örneğin teşhis verimini önemli ölçüde artırır.

RSV'nin saptanması için şu anda mevcut olan laboratuvar yöntemleri şunları içerir:

• Doku kültüründe virüs izolasyonu,
• Viral antijenlerin doğrudan veya dolaylı immünofloresan (IF) boyama (DFA/IFA) veya enzime bağlı immünosorbent deneyleri (EIA'lar) ile tespiti,
• Viral nükleik asitlerin amplifikasyon deneyleri ile tespiti,
• Ağırlıklı olarak ters transkripsiyon polimeraz zinciri reaksiyon (RT-PCR).

Doku Kültüründe Virüs İzolasyonu

Doku kültüründe RSV izolasyonu, oldukça uzun bir süre boyunca varsayılan RSV enfeksiyonunun doğrulanması için altın standart olarak kabul edilmiştir. Bununla birlikte, verimli virüs geri kazanımı için uygun numune işleme konusundaki teknik uzmanlığın yanı sıra, bu teknik, sinsityal sitopatik etki ortaya çıkana kadar ortalama 3 ila 6 gün gerektirir. DFA veya virüse özgü monoklonal antikorlar kullanılarak immünoperoksidaz boyamanın ardından kabuk flakon santrifüj kültürleri, doku kültürü tekniğinin duyarlılığını önemli ölçüde artırır ve virüs tanımlaması için geri dönüş süresini 1 ila 2 güne kısaltır.

Doku kültürü tekniğinin avantajı, hızlı antijen tespit kitlerine göre daha duyarlı olması ve epidemiyolojik ilgili mutasyonların taranması veya sekans analizi ile nozokimyasal bulaşmanın doğrulanması için kullanılabilecek amplifiye edilmiş virüsün daha ileri antijenin ve genetik karakterizasyonunu sağlamasıdır.

Antijen Tespiti

Antijen saptama tahlilleri, doğrudan immünofloresan tahlillerini (DFA), enzim immünosorbent tahlillerini (EIA), kromatografik ve optik immün tahlillerini içerir. DFA, solunum salgılarındaki epitel hücrelerinde RSV antijenini saptayan floresan etiketli antikorlar kullanır ve enfekte hücrelerin immünofloresan modelinin, özgüllüğün ek teyidini sağlayan mikroskopi ile doğrudan incelenebilmesi avantajına sahiptir.

EIA'da, RSV antijeni varsa, RSV'ye özgü antikorlar tarafından yakalanır ve ikinci bir enzime bağlı antikor tarafından saptanır. Antijen tespit kitlerinin uygulaması kolaydır ve kısa sürede sonuç alınır. Bu nedenlerle klinik pratikte yaygın olarak kullanılmaktadırlar. Pediatrik örneklerde şu anda mevcut olan antijen saptama kitleri, hücre kültürü ile karşılaştırıldığında %72 ila %94 hassasiyete ve %95 ila %100 özgüllüğe sahiptir.

Bununla birlikte, daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerde, büyük olasılıkla RSV yeniden enfeksiyonu geçiren bir grup hastada önemli ölçüde daha düşük viral titre ve daha kısa virüs saçılması nedeniyle, EIA saptama oranları %0 ila %20'lik duyarlılıklarla son derece düşüktür. Antijen tespit kitlerinin özgüllüğü, özellikle virüsün toplumdaki yaygınlığının düşük olduğu ve yanlış pozitif sonuç oranının nispeten yüksek olduğu salgın dönemleri dışında kullanılırsa önemli ölçüde azalabilir.

Antijen saptama kitlerinin duyarlılığını ve özgüllüğünü geliştirmek için çok sayıda çaba gösterilmesine rağmen, yöntemler nükleik asit amplifikasyon deneylerinden daha az özgül ve çok daha az duyarlıdır.

Nükleik Asit Testleri (NAT'ler)

Nükleik asit tahlilleri, virolojideki teşhis prosedürlerinde devrim yaratmıştır ve test edilen hasta popülasyonundan bağımsız olarak RSV'nin saptanması için en hassas ve spesifik yöntemlerdir. Moleküler teşhis tahlillerini hücre kültüründe virüs izolasyonu ve antijen tespit tahlilleriyle karşılaştıran çalışmalar, nükleik asit testleri için üstün hassasiyet göstermiştir ki bu da solunum hastalığı olan bebeklerde saptama oranlarının yaklaşık iki kat artmasına yol açar.

Birincil enfeksiyon yaşayan küçük çocuklar genellikle uzun bir süre boyunca büyük miktarlarda RSV yayarlar. Sonraki enfeksiyonların sayısının artmasıyla, viral replikasyon derecesini etkileyen salgısal ve hümoral virüse özgü antikorların varlığı nedeniyle virüs daha kısa süreler için daha düşük miktarlarda saçılır. Bu nedenle, çeşitli çalışmalarda hastanın yaşı arttıkça RSV tespitinin etkinliğinde bir azalma olduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte, moleküler teşhis testleri, bu hastalarda daha düşük virüs üretiminin bir sonucu olarak, ileri yaş grupları için de kesinlikle daha duyarlıdır.

Farklı nükleik asit amplifikasyon teknikleri arasında ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR), ilk ve en sık kullanılan nükleik asit bazlı analizdi. Son on yılda, RSV genomunun çeşitli gen segmentlerini çoğaltmak için çok sayıda kurum içi PCR protokolü yayınlanmıştır (Ek olarak, artan sayıda ticari RSV NAT kiti de artık mevcuttur).

Gerçek zamanlı PCR yöntemleri gibi yeni PCR teknikleri geliştirilmiştir. Taqman, moleküler işaretçiler ve akrep probları gibi floresan probları kullanan gerçek zamanlı PCR deneyleri, amplifikasyon ve saptamanın eşzamanlı performansını mümkün kılar ve birkaç saatlik bir geri dönüş süresiyle RT-PCR hızında önemli bir artış sağlar.

Benzer klinik semptomlara neden olan çeşitli diğer solunum virüsleri ile birlikte RSV'nin eş zamanlı amplifikasyonu için protokoller de tasarlanmıştır. Bu multipleks PCR tahlilleri, tek bir tüp içinde veya tek bir PCR çalışmasında paralel tespit yoluyla çeşitli farklı solunum virüslerini aynı anda tanımlayabilir.

Yüksek hassasiyete sahip monopleks veya multipleks PCR tahlilleri kullanılarak, bebeklerde solunum yolu hastalığı vakalarının %10-30'a varan önemli bir oranının ve bebeklerdeki RSV enfeksiyonlarının %50'ye varan oranının 2 veya daha fazla solunum virüsünün karışık enfeksiyonlarını temsil ettiği ortaya çıkmıştır.

Bir koenfeksiyonun hastalığın klinik seyri üzerindeki etkisi hala tartışmalıdır. Bazıları tarafından tek solunum yolu virüsü tespitine kıyasla ikili için daha şiddetli hastalık veya pediatrik yoğun bakım ünitesine yatış riskinde önemli ölçüde artış rapor edilmiş, ancak diğer çalışmalarda rapor edilmemiştir.

Gerçek zamanlı PCR'nin önemli bir yararı, bir numunede bulunan viral nükleik asitlerin miktarının belirlenmesine izin vermesidir. Solunum yolu enfeksiyonlarında viral yüklerin belirlenmesinin tanısal değeri, özellikle örnekler içindeki virüs veya virüsle enfekte olmuş hücrelerin miktarı ve örneklerin standardize edilmemiş dilüsyonu ile ilgili olarak solunum örneklerini standardize etmek zor olduğundan, hala belirsizdir.

Seroloji (RSV Spesifik Antikorların Tayini)

Virüse özgü antikorların test edilmesi, akut RSV enfeksiyonunun teşhisinde yararlı değildir. Şiddetli RSV enfeksiyonuna rağmen bebeklerde genellikle serolojik bir yanıt saptanamaz. Sınıfa özgü antikorların saptanması için gelişmiş testler kullanıldığında bile, anneden türetilen antikorların varlığında bebeğin kendi antikor yanıtı zar zor saptanabilir ve hatta daha büyük çocuklarda ve hasta gruplarında bile tekrarlanan enfeksiyonlar genellikle saptanabilir bir antikor yanıtıyla ilişkili değildir.

RSV'ye özgü antikorlar için tarama, çoğunlukla seroepidemiyolojik bilgi elde etmek ve araştırma amacıyla yapılmaktadır.

Ayırıcı Tanı

RSV enfeksiyonunun ayırıcı tanısı aşağıdakileri içerir:

• Astım
• Bronşiyolit
• Grip
• Krup
• Bronşit
• Akciğer iltihaplanması (pnömoni)

Tedaviler veya İdare Yöntemleri

RSV tedavisi üç kategoriye ayrılır: destekleyici bakım, immün profilaksi ve antiviral ilaçlar. RSV ve bronşiyolit vakalarının çoğunluğu özel bir tıbbi müdahale gerektirmez ve tarih boyunca denenen birçok tedavi etkisiz olmuştur. RSV aşıları ve RSV'de terapötik müdahaleler, yoğun bilimsel ilginin hedefi olmaya devam etmektedir.

Destekleyici Bakım

Destekleyici bakım, RSV bronşiyolitinin tedavisinin temel dayanağıdır. Bebeklerin çoğu evde tedavi edilebilir, ancak hasta görünen, susuz kalan, yetersiz beslenen, apnesi olan, solunum sıkıntısı gelişen veya ek oksijene ihtiyaç duyanların hastaneye yatırılması düşünülmelidir. Hastanede tipik kalış süresi 3-7 gün arasında değişmektedir.

Destekleyici bakım, hidrasyon (yani oral veya intravenöz), burun tıkanıklığını tuzlu burun damlaları ile temizleme, burun ampulü veya hastanede derin aspirasyon ve hasta için beslenmeyi içerir. Oral beslenme teşvik edilmelidir. Nadir durumlarda geçici besleme tüpleri (örn. nazogastrik) gerekebilir. Oksijen satürasyonlarını %90'nın üstünde tutmak için mücadele edenlerde oksijene ihtiyaç duyulabilir ve satürasyonları sürekli olarak %90'nın altında olan hastalar için önerilir.

Family Doctor

Solunum yetmezliği ve/veya şiddetli apnesi olanlarda mekanik ventilasyon düşünülür. Klinik çalışmalarda herhangi bir fayda belirlenmediğinden göğüs fizyoterapisi önerilmemektedir. RSV'li tüm hastalarda bulaşmayı azaltmak için temas önlemleri ve oyun odası/oyuncak kısıtlamaları uygulanmalıdır.

Bronkodilatörler

RSV'nin albuterol ve epinefrin gibi inhale bronkodilatörlerle tedavisi tartışmalıdır. Klinik deneyler yanıtta farklılık göstermektedir. Büyük, randomize çalışmalar, meta-analiz ve sistemik incelemeler, RSV'li bebeklerde bronkodilatör kullanımını desteklememektedir. Ek olarak, uzun vadeli sonuç çalışmaları, bu tür ilaçlarda plaseboya karşı hiçbir fark bulmamıştır.

Amerikan Pediatri Akademisi, bronkodilatörlerin rutin olarak kullanılmamasını, ancak bir deneme kullanımı için düşünülebileceğini ve nesnel bir yanıt varsa devam edilmesini önermektedir. Bronkodilatörler, hastada bronkospazm varsa veya ailede astım öyküsü varsa denenebilir. Periferik hava yollarına zayıf penetrasyon nedeniyle küçük bebeklerde etkili olma eğilimindedirler.

Ribavirin

Ribavirin, RSV tedavisi için Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanan tek ilaçtır. DNA ve RNA virüslerinin çoğalmasını engeller. Klinik olarak bu ajan çeşitli faktörlerden dolayı kullanılmamaktadır. Plasebo kontrollü çalışmalar, mekanik ventilasyonda bir azalma, yoğun bakım ünitesinde veya hastanede kalış süresinde veya mortalitede bir azalma gösterememektedir.

Bununla birlikte, bazı çalışmalar sübjektif sonuçlarda küçük bir fayda ve uzun süreli hırıltılı solunumda olası bir azalma olduğunu göstermiştir. AAP, ribavirin kullanımının klinik koşullara, hasta faktörlerine ve risklere dayanmasını ve "şiddetli hastalığı olanlarda veya bağışıklığı baskılanmış ve/veya hemodinamik açıdan anlamlı kardiyopulmoner hastalık gibi ciddi hastalık riski taşıyanlarda" kullanılmasını önermektedir. RSV-IGIV/palivizumab ile veya RSV-IGIV olmadan bağışıklığı baskılanmış/nakli yüksek riskli gruplarda da kullanılabilir.

Ribavirin çok pahalıdır ve kemirgenlerde bilinen bir teratojendir, bu nedenle gebelik kategorisi X'te kontrendikedir. 3-5 gün boyunca 8-24 saat kullanılan aerosol şeklinde bir ajandır. Yalnızca belirli bir cihaz olan küçük parçacıklı aerosol üreteci model-2 (SPAG-2) ile kullanılabilir. Oksijen veya tente ile teslim edilebilir. İlacı uygulayan veya hastayla ilgilenen sağlık çalışanlarında ve ilaç verilirken, önlem alınsa bile hastanın yanında bulunan aile bireylerinde yan etkiler görülebilmektedir. Baş ağrısı en sık görülen yan etkidir. Mide bulantısı da oluşabilir.

Aerosol tedavisi ayrıca bronkospazmları kötüleştirebilir, ancak bu nadirdir. İlaca maruz kalmayı azaltmanın birkaç yolu vardır. Negatif basınçlı bir odada uygulamak veya SPAG'ı çadırı veya başlığı kaldırmadan yaklaşık 5 dakika önce kapatmak, partiküllerin yayılmasını azaltabilir. Bununla birlikte, cerrahi maskeler ilacı inhalasyondan ayırmaz.

İlaçlar

Respiratuvar Sinsityal Virüs enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanılan ilaçlar, ciddi yüksek riskli vakalarda kullanılabilen antiviral ilaç ribavirin ve bronkodilatörleri içerir. Bronkodilatörlerin veya rasemik epinefrinin RSV hastalığının tedavisinde etkinliği kanıtlanmamıştır. Bu ajanlar verilirse, tedaviye yanıtı ölçmeye yönelik girişimler belgelenmelidir. Bu tedavilerin kanıtlanabilir bir faydası yoksa, kesilmelidirler. Palivizumab profilaksi için verilebilir.

Antiviral Ajanlar

Şiddetli RSV hastalığı için antiviral tedavi, yüksek riskli hastalarda endike olabilir. Çoğalan virüsün etkin inhibisyonu için, enfeksiyon başlangıcında tedaviye derhal başlanmalıdır. Bu grupta kullanılan ilaçlar aşağıdakileri içerebilir:

• Ribavirin (Virazole): Ribavirin, nükleik asit guanosinin bir analoğudur. Bilinmeyen bir mekanizma yoluyla viral replikasyonu inhibe eder.

Beta2 Agonistleri

Bronkodilatörler, akciğerlerdeki küçük ve büyük hava yollarındaki kas tonusunu azaltarak havalandırmayı arttırır. Beta2-adrenerjik ve alfa-adrenerjik ajanlar, bronşiyolitte gözlenen bronkospazmı tedavi etmek amacıyla sıklıkla (inhalasyon yoluyla) uygulanır. Bu gruptaki ilaçlar aşağıdakileri içerebilir:

• Albuterol (AccuNeb, Proventil, ProAir HFA): Seçici bir beta2-agonisti olarak albuterol, bronşiyal düz kas gevşemesi sağlar. Reaktif hava yolu hastalığı olan daha büyük çocuklarda etkinliği iyi bilinmektedir, ancak akut bronşiolitli çocuklarda yararları daha az kanıtlanmıştır. Solunan ve oral preparatlarda mevcuttur.
• Epinefrin Rasemik: Rasemik epinefrin, aerosol ile verilen %1-1.125 epinefrin bazlı solüsyondan oluşur. RSV alt solunum yolu enfeksiyonunun tedavisinde beta2-adrenerjik ajanlardan daha üstün olabilir.

Monoklonal Antikorlar

Anti-RSV aktivitesine sahip spesifik immünoglobulin ürünleri, yüksek riskli hastaların RSV enfeksiyonuna karşı profilaksisi için geliştirilmiştir. Bu grupta kullanılan ilaçlar aşağıdakileri içerebilir:

• Palivizumab (Synagis): Palivizumab, RSV'nin F (füzyon) proteinine yönelik hümanize bir monoklonal antikordur. RSV sezonu boyunca aylık olarak uygulandığında, ciddi RSV ile ilişkili hastalık riski yüksek prematüre bebeklerde RSV'nin hastaneye yatış şansını azalttığı gösterilmiştir.

Müddet Tahminleri (Prognoz)

RSV enfeksiyonuna ikincil olarak hastaneye yatırılan çocuklar genellikle sekelsiz iyileşirler; 3-4 gün içinde taburcu olurlar. Yüksek riskli bebeklerin hastanede kalma süreleri daha uzundur ve mekanik ventilasyon ve yoğun bakım ünitesine yatış oranları daha yüksektir.

RSV ile enfekte olan kişiler 3 ila 8 gün boyunca bulaşıcıdır. Bununla birlikte, bazı bebekler ve bağışıklık sistemi zayıflamış kişiler, 4 haftaya kadar semptom göstermeyi bıraktıktan sonra bile virüsü yaymaya devam edebilir.

Bebeklerde Akut Komplikasyonlar

Apne, RSV enfeksiyonu olan küçük bebekler arasında en korkutucu ve çarpıcı akut komplikasyonlardan biridir. RSV enfeksiyonu ile hastaneye yatırılan bebeklerin %20'ye varan oranı apne ile kabul edilmiştir. Acil serviste tanımlanmamış bronşiyolit nedeniyle değerlendirilen bebeklerin %3'ünde apne tanısı vardı. Apne gelişimi için en fazla risk taşıyanlar, gebelik yaşı 32 hafta veya daha küçük olan erken doğmuş bebekler, prematüre apne öyküsü olanlar ve doğumdan sonra 44 haftadan küçük olan bebeklerdir.

Karakteristik olarak apne, RSV enfeksiyonunun başlangıcında meydana gelir ve solunum semptomları kaydedilmeden önceki ilk işaret olabilir. RSV ile ilişkili apnenin patofizyolojisi, obstrüktif olmamasına rağmen net değildir. Akut RSV enfeksiyonundan sonra prognoz genellikle iyidir ve daha sonra edinilmiş solunum yolu enfeksiyonlarında bile müteakip ataklar görülmez.

RSV alt solunum yolu hastalığı ile başvuran bebekler, klinik olarak hava yolu hiperreaktivitesi olan bronşiolite benzer görünebilen aspirasyon riski altında olabilir. RSV bronşioliti tanısıyla hastaneye yatırılan ve 12 aylık bir süre boyunca takip edilen bebeklerle ilgili bir çalışmada, ne ribavirin ne de aspirasyon tedavisi almamışlarsa %83'ünde reaktif hava yolu hastalığı gelişmiştir.

Bununla birlikte, erken ribavirin tedavisi ile birlikte yoğunlaştırılmış beslenme verilen bebeklerde hiperreaktif hava yolu gelişimi %45'e düşmüştür. Ayrıca, reaktif hava yolu hastalığı ataklarındaki azalmanın, hem ribavirin hem de yoğunlaştırılmış besleme alan bebeklerde, her iki tedaviyi de tek başına alan bebeklere göre daha olduğu fazla görülmüştür.

Eşlik eden bakteriyel enfeksiyon, RSV alt solunum yolu hastalığı ile hastaneye yatırılan bebeklerde sık görülen bir endişedir ve birçok çocuk gereksiz antibiyotik tedavisi almaktadır. Bunun nedeni kısmen genç yaşları, ateşin varlığı ve özellikle akciğer grafisinde viral infiltratlardan ve atelektaziden kaynaklanan opasitelerin nispeten yaygın olarak görülmesidir; bunlar genellikle bakteriyel pnömoninin konsolidasyonuyla karıştırılır. Bununla birlikte, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki birçok çalışma, ikincil bir bakteriyel enfeksiyonun, RSV enfeksiyonunun alışılmadık bir komplikasyonu olduğunu göstermiştir.

RSV alt solunum yolu hastalığı ile hastaneye yatırılan bebeklerde yapılan 9 yıllık prospektif bir çalışma, 1'den az bebekte sekonder bakteriyel pnömoni tanımlamıştır. Ayrıca, antibiyotik tedavisinin RSV alt solunum yolu hastalığı olan bebeklerde iyileşme oranını iyileştirdiği gösterilmemiştir. Daha sık başka bir viral veya bakteriyel ajan ile koenfeksiyondur. Bu koenfeksiyonların en yaygın olanı, adenovirüsler, influenza, Parainfluenza virüsleri, insan metapneumovirüs ve bokavirüs gibi diğer solunum virüsleridir.

Bununla birlikte, viral koenfeksiyonun daha kötü bir sonuç taşıdığına dair kesin bir kanıt yoktur. Üriner yolu enfeksiyonları en sık tanımlanan eşzamanlı bakteriyel enfeksiyonlardır. Fakat gelişmekte olan ülkelerde, bakteriyel enfeksiyonların karmaşık hale getirilmesi daha yaygındır ve RSV'den yüksek mortalite oranına önemli ölçüde katkıda bulunabilir.

Uzun Dönem Komplikasyonlar

Bebeklik döneminde RSV daha düşük solunum yolu hastalığı ve bronşiyolit sonrası tekrarlayan hırıltılı, uzun zamandır sık ​​bir sekel olarak kabul edilmektedir ancak ikisi arasında nedensel bir bağlantı belirsizliğini korumaktadır. RSV enfeksiyonu ile hastaneye yatırılan çocukların yaklaşık %30 ila %50'si daha sonra tekrarlanan hırıltı oluşumları geliştirir.

Birçok çocuk için, tekrarlayan hırıltı ataklarının şiddeti yaşla azalır, ancak bazılarında pulmoner fonksiyon anormallikleri klinik belirtiler olmadan devam edebilir. Diğerleri ergenliğe ulaşıncaya kadar kalıcı hırıltıya sahip olabilir veya çocukluk döneminde hırıltı durdurabilir, ancak yetişkinler olarak tekrarlanabilir.

Genel popülasyondaki bu uzun vadeli sekellerin sıklığı, daha şiddetli hastalığı olan çocuklara odaklanan çoğu çalışma tarafından karıştırılmaktadır. RSV enfeksiyonu sonrası bağışıklık tepkileri ile reaktif hava yolu hastalığı ile gözlenen yanıtlar arasındaki benzerlikler, ergenlik ve ergenlik döneminde RSV bronşiyolit reaktif hava yolları arasındaki varsayılan bağlantının immünopatogenezi için olası bir açıklama olarak sunulmuştur.

Epidemiyolojik kanıtlar, çocuk veya ailedeki atopinin bu bağlantının önemli bir nedeni olmadığını göstermektedir. Bununla birlikte, alerjene bağlı hava yolu inflamasyonu ve yeniden şekillenmesinin bir murin modelinde, önceki RSV enfeksiyonu, bu fareler daha önce alerjenlere duyarlı hale getirilmemiş olsa bile, hava yolunda alerjene maruz kalan farelerde hava yolu anormalliklerine neden olabilir. Bu, atopik bir aile geçmişi olmasa bile, RSV enfeksiyonunun alerjik bir fenotipi kışkırtabileceğini düşündürmektedir.

Görülme Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)

Ilıman iklime sahip ülkelerde, RSV kış mevsimi boyunca dolaşır ve Aralık ile Ocak ayları arasında zirve yapar. Tropikal ülkelerde yaz mevsiminde sıcak, nemli ve yağmurlu günlerde RSV salgınları devam etmektedir. Genel olarak, iki genotipten (A ve B) biri baskındır ve bölgesel farklılıklar olmasına rağmen her yıl dönüşümlü olarak veya birlikte dolaşırlar. RSV genotipinin virülansı ve hastalık ciddiyetini tahmine dip etmediği, çocuklarda çelişkili veriler nedeniyle belirsizliğini korumaktadır. Yeni nesil dizileme gibi son yöntemler, toplulukta RSV'de meydana gelen filogenetik adaptasyonun yüksek çözünürlüklü olarak anlaşılmasını sağlamıştır.

Erişkinlerde RSV epidemiyolojisi ile ilgili çalışmaların çoğu, risk altındaki seçilmiş gruplara odaklandığından ve daha eski çalışmalarda RSV tanısı için duyarlılığı azalmış moleküler olmayan teknikler kullanıldığından önemli sınırlamaları vardır. Klinik testlerden elde edilen veriler, ayakta tedavi ortamında, özellikle daha sonra klinik bakıma başvuran yaşlılar ve yetişkinler arasında test sıklığının azalmasıyla sınırlıdır.

Erken çocukluk döneminde meydana gelen ilk ve ciddi enfeksiyonların çoğuna rağmen, RSV, yetişkinlerde solunum yolu hastalıklarının yaygın bir nedeni olarak giderek daha fazla tanınmaktadır. RSV, tıbbi olarak takip edilen akut solunum yolu hastalıklarının %12'sine kadar nedensel ajandır. Etkilenen yetişkinlerin %1'inden daha azının hastaneye yatması gerekeceği tahmin edilse de, RSV, çoğunlukla 65 yaşın üzerindeki yetişkinlerde olmak üzere yaklaşık 177.000 hastaneye yatış ve 17.000 fazla ölüme tekabül eden üçüncü en yaygın viral başvuru nedenidir.

RSV ile hastaneye başvuran hastaların ortalama kalış süresi üç ila altı gündür ve genel mortalite %6-8'dir. Hastaneye başvuran ve RSV testi pozitif olan yetişkinler arasında yaklaşık %10 ila 31'inin yoğun bakım ünitesine yatırılmaya, %3 ila 17'sinin ise mekanik ventilasyona ihtiyacı vardır.

Birbirini takip eden üç grip sezonunda (2006-2009) yürütülen büyük bir ileriye dönük çalışma, RSV'nin hem insan metapnömovirüsü hem de gripten daha yüksek bir hastaneye yatış oranıyla ilişkili olduğunu bulmuştur. Tüm yetişkinler arasında, RSV'ye atfedilen ölüm oranının genel olarak %1'den az olduğu tahmin edilmektedir, ancak RSV, tarihsel olarak yalnızca influenzaya atfedilen aşırı kış ölümlerinin %25'inden sorumlu olabilir.

Erişkinlerdeki çoğu RSV enfeksiyonu onların ilk enfeksiyonu olmadığından, çoğu hasta hafif ila orta şiddette klinik hastalık yaşar. Viral pnömoniye ilerleme ve komplikasyonlar için risk faktörleri arasında Down sendromu, zayıflamış bağışıklık (kemoterapi veya bağ dokusu hastalığı/ vaskülit için kronik bağışıklık baskılaması alan hastalar dahil), altta yatan akciğer hastalığı (özellikle astım) veya kalp hastalığı, yaşlılık, kırılganlık, uzun süreli bir bakım tesisinde yaşama ve yüksek rakımda yaşama yer alır. Bağışıklığı baskılanmış hastalar arasında en büyük yük, %12-16 oranında RSV insidansına sahip olan hematopoietik kök hücre nakli ve akciğer nakli alıcılarında görülür. Tıbbi tedavi uygulanan RSV oranları mevsime ve teşhis yöntemlerine bağlı olarak değişse de, sonuçlar genellikle yaşla birlikte artan insidans ile tutarlıdır ve RSV ile ilişkili pnömoniden en yüksek yıllık ölüm oranı 65 yaş ve üstü erişkinlerdedir.

Son çalışmalar, şiddetli RSV hastalığı riskinin artmasıyla ilişkili olarak çeşitli genetik belirteçler tanımlamıştır. İnterlökin 4 ve reseptörü, interlökin 8, interlökin 10, interlökin 13 ve kemokin reseptörü 5 dahil olmak üzere sitokin ve kemokin ile ilgili genlerdeki polimorfizmlerin yanı sıra virüs hücre yüzeyi etkileşimleri veya toll benzeri reseptör 4 gibi hücre sinyali ile ilişkili genlerdeki polimorfizmler , kemokin reseptörü 1, sürfaktan protein A ve sürfaktan protein D, şiddetli RSV hastalığı ile ilişkilendirilmiştir.

Önlem Yöntemleri

RSV bulaşması, 3-5 günlük bir inkübasyon süresiyle, elden ele yayılma veya fomitler ve solunum damlacıkları yoluyla enfekte sekresyonlarla temas yoluyla meydana geliyor gibi görünmektedir. Aerosolize sekresyonlar, RSV iletiminde daha az önemli görünmektedir; bu nedenle ellerin yıkanmasına ve çevredeki yüzeylerin temizliğine dikkat edilmesi RSV bulaşmasını önlemek için önemlidir.

Hastane ortamında RSV ile enfekte hastaların grup olarak izole edilmesi ve enfekte çocuklarla yakın temasta maske ve önlük takılması nozokomiyal yayılımın kontrolünde önemlidir. Pediatrik birimlerde RSV iletiminin önemli bir sorun olduğu gösterilmiştir. İyi çevresel hijyene rağmen, RSV enfeksiyonunun önemli bir sıklıkta ortaya çıkması muhtemeldir.

Özellikle prematüre doğmuş, kronik akciğer veya kalp hastalığı olan veya bağışıklık sistemi zayıflamış bir bebek veya küçük çocukla temasınız varsa, aşağıdakileri yaparak bebeğin sağlıklı kalmasına ekstra özen göstermelisiniz:

• Ellerinizi sık sık yıkayın: Ellerinizi sık sık sabun ve suyla en az 20 saniye yıkayın ve küçük çocukların da aynısını yapmasına yardımcı olun. Sabun ve su yoksa alkol bazlı el dezenfektanı kullanın. Ellerinizi yıkamak sizi mikroplardan korumaya yardımcı olacaktır.
• Elini yüzünüzden uzak tutun: Yıkanmamış ellerle gözlerinize, burnunuza ve ağzınıza dokunmaktan kaçının. Mikroplar bu şekilde yayılır.
• Hasta insanlarla yakın temastan kaçının: Soğuk algınlığı benzeri semptomları olan kişilerle öpüşmek, aynı yemek kaplarını paylaşmak veya yemek yemek gibi yakın temastan kaçının.
• Öksürürken ve hapşırırken ağzınızı kapatın: Öksürürken veya hapşırırken ağzınızı ve burnunuzu bir mendille veya kolunuzun üstüyle kapatın. Daha sonra mendili çöp kutusuna atın

Lung Health

• Yüzeyleri temizleyin ve dezenfekte edin: Oyuncaklar, kapı kolları ve mobil cihazlar gibi insanların sık sık dokunduğu yüzeyleri ve nesneleri temizleyin ve dezenfekte edin. RSV bulaşmış kişiler yüzeylere ve nesnelere dokunduklarında arkalarında mikrop bırakabilirler. Ayrıca öksürdüklerinde veya hapşırdıklarında mikrop içeren damlacıklar yüzeylere ve nesnelere düşebilir.
• Hastaysanız evde kalın: Mümkünse hasta olduğunuzda işten, okuldan izin alın ve evde kalın; halka açık alanlara gitmeyin. Bu, başkalarının hastalığınıza yakalanmasını önlemeye yardımcı olacaktır.

İmmünoglobulinler

Yüksek anti-RSV antikor titrelerine sahip immünoglobulin ürünlerinin, yüksek riskli bebeklerin seçilmiş gruplarında profilaksi için aylık olarak verildiğinde faydalı olduğu kanıtlanmıştır. Bu ürünleri uygulamanın yüksek maliyeti (her çocuk için yılda yaklaşık 5.000-6.000 ABD Doları), hangi çocukların bu tür profilaksi alması gerektiği konusunda tartışmalara yol açmıştır.

RSV immün globulin intravenöz (RSV-IGIV), yüksek titrede RSV antikorları olan donörlerden hazırlanan havuzlanmış bir poliklonal insan immünoglobulin ürünüdür. Prematüre veya kronik akciğer hastalığı olan yüksek riskli bebeklere uygulandığında, RSV ile ilişkili hastaneye yatışlarda önemli bir azalma sağlamıştır. Ek olarak, tedavi edilen bebekler, plasebo alanlara göre RSV hastalığı ile kabul edildikleri takdirde daha az hastane tedavisi görmüş, daha az başka solunum yolu enfeksiyonu hastanesine yatış görmüş ve daha az otitis media vakası geçirmişlerdir.

RSV-IGIV, RSV mevsimi boyunca (tipik olarak ılıman iklimlerde Kasım'dan Mayıs'a veya Nisan'a kadar) ayda bir 750 mg/kg dozunda intravenöz (IV) uygulama gerektirir. Aylık IV infüzyon ve sıvı hacmi yükleme ihtiyacı korunabilecek çocuk sayısını sınırlamıştır. Bu sınırlamanın ve 1998'de ABD Gıda ve İlaç İdaresi tarafından palivizumabın ruhsatlandırılmasının bir sonucu olarak, RSV-IGIV artık üretilmemektedir.

Şu anda, RSV'ye karşı pasif koruma, hümanize monoklonal anti-RSV antikoru palivizumabın ayda bir kas içine 15 mg/kg/ay dozunda enjeksiyonu yoluyla başarılı bir şekilde sağlanmaktadır. Bu ürün, kronolojik yaşı 6 aydan küçük olan 35 haftalık gebelikten daha erken doğan prematüre bebeklerde ve kronolojik yaşı 24 aydan küçük olan bronkopulmoner displazisi olan bebeklerde RSV nedeniyle hastaneye yatışta %55 azalma göstermiştir.

Hemodinamik açıdan anlamlı konjenital kalp hastalığı olan 2 yaşından küçük bebeklerde yapılan ayrı bir çalışma, bu yüksek riskli popülasyonda palivizumab profilaksisinin güvenliliğini ve etkililiğini de göstermiştir. Kasım 2005'te, daha önce kullanılan liyofilize formun yerini alan, ilacın stabil bir sıvı preparasyonu piyasaya çıkmıştır. Sıvı preparasyonun dozajı ve konsantrasyonu değişmemiştir.

Palivizumab

Palivizumab, şiddetli RSV hastalığı açısından yüksek risk taşıyan çocukların profilaksisi için onaylanmıştır. Klinik deneyler, RSV sezonunun başlangıcında 6 aydan küçük prematüre bebeklerde ve bebeklik dönemindeki kronik akciğer hastalığı ve 2 yaşından küçük konjenital kalp hastalığı olanlarda etkinlik ve güvenlilik göstermiştir. İmmün yetmezliği veya ciddi nöromüsküler hastalığı olan bebeklerde bu tür hastaların sayısı sınırlı olduğundan bu ürünlerle birlikte çalışılmamıştır.

RSV profilaksisi için Amerikan Pediatri Akademisi kılavuzları, önleyici tedavi endikasyonlarını prematürite derecesine veya risk faktörüne göre derecelendirerek bu sorunları ele almaya çalışmıştır. Daha fazla takip ve ekonomik etki çalışmalarının sonuçları elde edilene kadar, AAP kılavuzları, RSV profilaksisi için adayların seçilmesine yönelik rasyonel bir yaklaşım sağlar.

2021 baharında kaydedilen RSV mevsimselliğindeki değişim ve 2022 sonbaharında RSV vakalarındaki artış nedeniyle, Amerikan Pediatri Akademisi (AAP), tipik 6 aylık süreden daha uzun süren hastalık aktivitesi olan bölgelerde uygun çocuklara 5 ardışık dozdan fazla palivizumab sağlanmasını desteklemektedir.

Bu kılavuzların 2022 değişikliğine göre, aşağıdakiler palivizumab profilaksisi adaylarıdır:

• Hemodinamik açıdan önemli doğuştan kalp hastalığı (siyanotik veya asiyanotik lezyonlar) veya kronik akciğer hastalığı olan ve RSV sezonunun başlangıcında 6 aydan daha kısa bir süre oksijen veya pulmoner ilaç tedavisi görmeyen 24 aydan küçük bebekler.
• 28 hafta veya daha erken doğan ve RSV sezonunun başlangıcındaki kronolojik yaşı 1 yaşından küçük olan prematüre bebekler; Tedavi başladıktan sonra sezon boyunca devam etmeli ve 1 yaşında durmamalıdır.
• 29-32 gebelik haftasında doğan ve RSV sezonunun başlangıcında kronolojik yaşı 6 aydan küçük olan prematüre bebekler; Tedavi başladıktan sonra sezon boyunca devam etmeli ve 6 aylıkken durmamalıdır.

AAP yönergeleri, bu hastalar için birincil ek risk faktörleri olarak çocuk bakımına devam etmeyi, okul çağındaki kardeşleri, çevresel kirleticilere maruz kalmayı, hava yolunun konjenital anomalilerini ve ciddi nöromüsküler bozuklukları vurgulamaktadır.

2022'de AAP'nin güncellenmiş tavsiyelerine göre, RSV için palivizumab profilaksisi, 29 haftalık gebelikten önce doğan bebekler ve doğuştan kalp hastalığı veya kronik akciğer hastalığı gibi kronik hastalığı olan bebeklerle sınırlandırılmalıdır.

Diğer güncellenmiş öneriler şunları içerir:

• Yaşamın ilk yılında profilaksi için uygun olan bebeklere, RSV sezonu boyunca beş aylık palivizumab dozu (doz başına 15 mg/kg) geçilmemelidir.
• Yaşamın ikinci yılında, palivizumab profilaksisi yalnızca doğumdan sonra 28 gün veya daha uzun süre ek oksijene ihtiyaç duyan ve tıbbi müdahaleye (ek oksijen, kronik kortikosteroid veya diüretik tedavisi) ihtiyaç duymaya devam eden çocuklara önerilir.
• Klinisyenler, RSV mevsimi boyunca bağışıklığı ciddi şekilde baskılanacaksa, 24 aydan küçük çocuklar için profilaksiyi düşünebilir.

Aşı

Bugüne kadar, RSV'ye karşı bir aşı geliştirme girişimleri başarısız olmuştur. 1960'larda formalinle inaktive edilmiş bir RSV aşısı geliştirildi. Bu aşıya verilen ilk serolojik yanıtlar ümit verici görünse de, aşıyı alan çocuklar doğal RSV enfeksiyonuna maruz kaldıklarında daha şiddetli hastalık geliştirdiler ve çok sayıda ölüm bildirilmiştir.

Aşı gelişimini hızlandıran birçok faktör vardır:

• Bebeklerde ve yaşlılarda RSV yüküne ilişkin literatür,
• Yüksek riskli bebeklerde palivizumabın başarısı,
• Aşı hedefi olarak daha yeni pre-F RSV epitoplarının tanımlanması.

2015 itibarıyla yaklaşık 60 aşı adayı klinik öncesi ve klinik (faz 1-3) denemelerdedir. Aşı geliştirme için kullanılan çeşitli platformlar, canlı zayıflatılmış, partikül bazlı, alt birim bazlı ve vektör bazlı aşıları içerir. Çoğu aday aşı, prefüzyon F proteinine karşı bağışıklık sağlar. Bunlar, küçük çocukların ve yaşlı yetişkinlerin potansiyel bağışıklanması için ve ayrıca bebeğe aktarılan anti-RSV antikor seviyelerini artırmak için son üç aylık dönemde hamile kadınlara uygulanmak üzere değerlendirilmektedir. Dikkat değer bir ilerleme kaydedilmiştir, ancak klinik pratikte kullanıma hazır bir aşının bulunması muhtemelen daha yıllar alacaktır.

Etimoloji ve Hastalığın Kısa Tarihi

İnsan Respiratuvar Sinsityal Virüsü (hRSV) ve Insan Ortopnömovirüsü olarak da adlandırılan Respiratuvar Sinsityal Virüsü (RSV) adını, enfekte hücreler birleştiğinde oluşan sinsitya olarak bilinen büyük hücrelerden alır.

RSV 1956'da keşfedilmiştir ancak başlangıçta bebekler arasında solunum yolu hastalığı ile ilişkili değildi. Gerçekten de, 14 şempanzeden oluşan bir grubun soğuk algınlığı ve nezleden muzdarip olduğu fark edildiğinde, Morris ve çalışma arkadaşları orijinal olarak şempanze koriza ajanı (CCA) olarak adlandırılan yeni bir virüsü izole etmişlerdi. Daha sonra, Chanock ve çalışma arkadaşları, biri laringotrakeobronşit ve diğeri bronkopnömoni hastası olan iki çocuktan CCA'dan ayırt edilemeyen izolatlar elde ettiklerinde, ajanın insanlarda solunum yolu hastalığına neden olduğunu doğruladılar.

Okul çağındaki çocukların çoğunda CCA'ya karşı spesifik nötralize edici antikor bulunduğunda, "şempanze koriza ajanı" klinik ve laboratuvar belirtilerini belirtmek için daha uygun bir şekilde respiratuar sinsityal virüs olarak yeniden adlandırılmıştır.