Remdesivir Nedir? Bir Antiviral İlaç, COVID-19 Salgınının Çözümü Olabilir mi?

Remdesivir, "nükleotit analoğu" bir olarak tanımlanan bir antiviraldir. Nükleotid analoğu olan ilaçlar, RNA'nın kopyalanmasını sağlayan "RNA polimeraz" isimli enzim üzerine etki ederek, virüsün genetik materyalini hücre içerisinde çoğaltmasına engel olmaktadır.

Remdesivirin, in vitro dediğimiz laboratuvar ortamında, yani doku kültüründe SARS-CoV-2 ve MERS-CoV dahil olmak RNA virüslerine karsı geniş spektrum antiviral etkisi bulunmuştur. Yani bu ilaç, söz konusu virüsleri durdurmakta etkili görünmektedir. Hayvan modellerinde MERS-CoV'e karşı lopinavir isimli bir diğer ilaçtan daha etkili bir antiviral olduğu gösterilmiştir. 

Fakat bu potent antiviral etkisine karşın, Ebola hastalarında yapılan klinik araştırmalarda yararı bulunamamıştır; bu nedenle de her ilaca olduğu gibi, remdesivire de bilimsel bir ihtiyat ile yaklaşmak gerekmektedir. Remdesivir, şu anda COVID-19 için deneysel ilaç kategorisinde, klinik araştırmalarda denenmektedir. 

Antiviral İlaçlar Neden Önemlidir?

Antivirallerin virüse doğrudan etki ederek, virüs yükünü azaltarak virüse cevaben gelişen hasarın başlamasını veya devam etmesini engelleyerek çözümsel tedavi olması beklenilmektedir. Viral enfeksiyonlarda, antiviral ilaç kullanımının virüsün eradikasyonu (ortadan kaldırılması) ve enfeksiyonun bulaşmasını engelleyerek hastalık yükünü ortadan kaldırmak gibi çok olumlu etkileri bulunmaktadır.

Örneğin, Hepatit C üzerinde dolaylı yoldan da olsa etkileri olan interferon tedavileri döneminde, hastalık kısmen iyileşiyor ve ilerlemesi duruyordu. Antiviraller döneminde ise, Hepatit C virüsünün tamamen eradikasyonu ve bulaşmanın önlenmesi mümkün oldu. Buna benzer olarak antiviraller, HIV ve Hepatit B gibi bazı enfeksiyonlarda virüsü kontrol altına almamıza yarayabilmektedir.

Uzun lafın kısası, doğrudan etkili antiviraller, SARS-CoV-2 için hem erken hem kritik enfeksiyon tedavisinde önemli bir gereksinim olarak karşımıza çıkmaktadır. Antiviraller, ağır hastada (özellikle de erken aşamada verildiğinde) iyileşmeyi hızlandıran ve organ hasarını azaltması mümkün olan ilaçlardan biri olabilecektir.

WPVI Philadelphia

Remdesivir Araştırmaları

The Lancet dergisinde yayınlanan bu çalışma, Çin'deki ağır COVID-19 hastaları üzerinde yapılan ilk metodolojik (yani randomize kontrollü, çift kör ve çok merkezli) çalışmadır. 

"Ağır" olarak tanımlanan ve dolayısıyla hastaneye yatırılması gereken, radyolojik olarak zatürre tutulumu ve düşük oksijen seviyesi olan ve laboratuvar testi COVID-19 pozitif olan hastalar çalışmaya alınmıştır.

Araştırmaya dahil edilen hastaların %80’inin oksijen tedavisine, %18'inin invaziv olmayan ventilasyona ihtiyacı vardır. Sadece 1 hastaya mekanik olarak ventilasyon uygulanmıştır. Bu şekilde 158 hastaya, damar yolu ile remdesivir, 79 hastaya ise plasebo verilmiştir. İlaç, hastalara ortalama 11. günde başlanmış, hastaların %54'ü ise ilacı 10. günden sonra almıştır.

Araştırmanın amacı; ilaç verilen hastaların, çalışmaya alındıklarındaki puanlamada kullanılan klinik belirti ve bulgularında düzelme olup olmadığını ve sağlıklı olarak taburcu olmak da dahil, 28 gün içinde "klinik iyileşme" gösterip göstermediklerini ortaya koymaktır.

Live Science

İlacın Erken Başlanması Bir Miktar Fark Yaratıyor!

Ne var ki ilacı alanlar ile almayanlar arasında iyileşme süreleri bakımından istatistiki olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. İlaç alanlarda 2 gün erken klinik iyileşme gözlenmiştir (İlacı alanlarda 21 gün, almayanlarda 23 gün). Bu araştırmada, ortalamada 28. günde yaşanan ölüm oranları arasında, ilacı alanlar ve almayanlar arasında bir fark görülmemiştir. Tedaviye 10. günden sonra başlanıldığında, ilaç grubunda ölüm oranı %14, plasebo grubunda %10 olarak bulunmuştur.

Fakat eğer tedaviye ilk 10 gün içinde başlandıysa, remdesivir alanlarda istatistiki olarak daha hızlı bir iyileşme görülmüştür (alanlarda 18 gün, almayanda ise 23 gün). Tedaviye ilk 10 gün içinde başlanmışsa, ilaç grubunda ölüm oranı %11, plasebo grupta ise %15 olarak ölçülmüştür. Virüs testlerinin pozitiften negatife dönme suresi anlamında ilaç alan ve almayan arasında fark bulunmamıştır.

Bu araştırmada, remdesivir verilen hastaların %66'sında, verilmeyenlerin %64’unde yan etki görülmüştür. Her iki grupta da görülen yan etkiler, ciddi olmayan yan etki olarak seyretmiştir. Bu tür yan etkiler arasında elektrolit dengesizlikleri, anemi gibi ağır zatürre hastalarında da görülebilen yan etkiler bulunmaktadır.

Bu verilerden yola çıkan araştırmacılar, remdesivir ile ilgili beklenen başarıyı alamadıkları sonucuna varmışlardır. Fakat Çin’de çoğu hasta taburcu edildiği için, bu çalışma istenilen hasta sayısına ulaşılmadan kapatılmak zorunda kalmıştır ve bu nedenle çok büyük nihai sonuçlara varmak mümkün olmamıştır. Bu çalışmanın genel sonucu, remdesivir kullanımı halinde klinik iyileşmede ortalamada 5 günlük bir kısalma sağlandığı olmuştur.

Ayrıca daha önceden remdesivire yönelik araştırmalarla da bazı farkları vardır. Örneğin bu çalısmada hastalar, bir önceki "ilaca erken erişim programı" çalışmasındaki hastalar kadar ağır seyirli değildir ve bu çalışmada ilaca daha erken başlanmıştır.

Financial Times

ABD'deki Kontrol Grupsuz Remdesivir Çalışması Biraz Daha Umut Vericiydi; Ancak Büyük Sonuçlar İddia Edilemez!

İlaca erken erişim dahilinde remdesivir alan hastaların sonuçları The New England Journal of Medicine dergisinde yayınlanmıştır.

Bu çalışmada, hastaların %64'ü oksijen destek tedavisi ve hatta makine ile destek almaktaydı. Hatırlayacak olursanız, The Lancet çalışmasında bu oran sadece %0.4 idi ve ilaca ortalama 12. günde, yani 10 günden sonra başlanmıştı.

Bu şekilde kullanılan remdesivir, ağır olarak tanımlanan 53 hastanın 36'sında, yani %68’inde klinik iyileşme (oksijen desteği gereksiniminde azalma) sağladı. İlaca erken erişim programı ön sonuçlarına göre, 18 gün içinde ölüm oranı %13 civarında seyretti.

Ancak bu ön sonuçlara göre ilacın ağır-kritik hastalarda etkinliğine ilişkin bir sonuç söyleyebilmek pek mümkün değil; çünkü öncelikle çalışmadaki deney grubu son derece küçüktür (sadece sadece 53 hasta). Dahası, bu araştırmada karşılaştırma yapabilmek için kontrol grubu kullanılmamıştır!

Devam Eden Araştırmaları Beklemek Zorundayız!

Bunun yanında NIH (ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü) desteği ile yapılan ve 6000 kritik hastaya remdesevir verilmesi planlanan bir diğer randomize kontrollü, çok merkezli çalışma halen tüm dünyada devam etmektedir.  

30 Nisan 2020 Perşembe günü, ilk 1063 hasta dahil edilerek yapılan analizinin ön sonuçları Dr. Anthony Fauci tarafından açıklandı. Bu çalışmaya, akciğer tutulumu olan ve kritik zatürre hastaları alınmıştı. Ara analiz sonuçlarına göre remdesivir, iyileşme sürecini kısaltıyor gibi gözüküyor.

Remdesvir verilen hastalarda iyileşme 11 gün sürerken, tedavi verilmeyen hastalarda 15 gün sürdüğü görüldü. Yani remdesivir, iyileşme sürecini %31 oranında hızlandırmaktadır. Fakat ölüm oranlarında istatistiksel olarak anlamlı fark olmasa da ($p=0.059$), ilaç almayanlarda ölüm oranı %11.6 , alanlarda ise %8 olarak bulunmuştur., 

Normal şartlarda FDA onay için araştırmanın bitmesi gerekirse de, iyileşme surecini hızlandırdığı için remdesivir 1 Mayıs 2020 itibari ile FDA ağır vakaların tedavisinde acil onay kapsamına alınmıştır. Bu, özellikle ağır hastalar için umut verici bir gelişmedir.  İyileşme sürecini hızlandırması, hastaların çabuk iyileşerek hastaneden çabuk taburcu edilmesi hastaneler üzerindeki akut baskıyı azaltacağı öngörülmektedir.

Fakat bu araştırmada remdesivir ölüm oranlarında istatistiki olarak ciddi bir fark yaratmamıştır. Bu araştırmanın detaylı bilimsel yayını halen beklenmektedir. Bunun yanında, remdesivir üzerine çalışılan toplamda 7 klinik araştırmanın halen devam ettiği ve tüm sonuçlar gelmeden resmin tamamını görmenin mümkün olmayacağı hatırlanmalıdır.