Rahim İçi Mikrobiyomun Kuşaklar Arası Evrimsel Aktarımı

İnsan gastrointestinal sistemi, konakçı ile birlikte evrimleşmiş ve biyolojimizin hayati bir bileşeni hâline gelmiş yoğun bir mikrobiyal topluluk tarafından kolonize edilir. İnsan gastrointestinal sistemi ile bağırsak mikrobiyotasının karşılıklı fayda sağladığı bu ilişki, mikropların konakçı içinde yaşadığı ve her iki tarafın evrimsel avantaj sağladığı endosimbiyotik bir birliktelik olarak görülebilir.^[1] Bir asırdan fazla süren araştırmaların ardından, insan rahim içi ortamının steril olduğu ve yenidoğanın mikrobiyomunun doğum sırasında ve sonrasında kazanıldığı fikri, bilim dünyasında kabul görmüş bir dogma hâline gelmiştir.^[2] Bu görüşe göre, rahim içi ortam ve amniyotik mayi sterildir; fetüs, mikroorganizmalarla ilk kez doğum sırasında, annenin doğum kanalından geçerken karşılaşır ve bu mikrobiyal etkileşim, doğum sonrası anne ile kurulan ten tene temasla devam eder.

Bununla birlikte yeni nesil dizileme tekniklerini kullanan bir dizi yeni çalışma hem insanlarda hem de hayvan modellerinde sağlıklı plasenta ve rahimde kommensal bakterilerin varlığını göstermiştir.^{[3], [4]} Klasik “steril rahim” dogmasının aksine, mikroplar plasenta dokusunda^[3] , göbek kordonu kanında^[5], fetal zarlarda^[6], amniyotik sıvıda^[7] ve mekonyumda^[8] tespit edilmiştir. Bu bulgular, steril rahim paradigmasını sorgulayan birçok araştırmacının, insan mikrobiyomunun ediniminin doğumdan önce rahimde başlamış olabileceğini öne sürmesine yol açmıştır. Böylece anne kaynaklı mikrobiyal bileşenlerin rahim içi ortam ve amniyotik sıvı aracılığıyla fetüse ulaşması, bağırsak mikrobiyotasının kuşaklar arası aktarımında muhtemel bir rol oynayabileceğini göstermekte olup fetal bağırsak mikrobiyatasının kısmen rahim mikrobiyatasından köken alabileceğini düşündürmektedir. Bu erken mikrobiyal etkileşim, rahim içi mikrobiyomun kuşaklar arası evrimsel aktarımına olanak sağlayan endosimbiyotik bir sürekliliği sorgulatmaktadır.

Rahim Mikrobiyotası: Tartışmalı Bir Konu

Rahim içi mikrobiyota kavramı, gebelik ve kadın sağlığı araştırmalarında giderek daha fazla ilgi çeken bir alan haline gelmiştir. Geleneksel görüş, rahim ve fetüsün anne karnında steril bir ortamda geliştiğini savunurken son yıllarda yapılan bazı çalışmalar, rahim içi dokularda düşük yoğunlukta mikrobiyal varlığın olabileceğini öne sürmektedir.

Rahim içi mikrobiyota ile ilgili yapılan çalışmalar, mikrobiyal kolonizasyonun yalnızca potansiyel risk unsuru değil, aynı zamanda fetal immün sistem gelişimi açısından fizyolojik bir rol oynayabileceğini de ortaya koymuştur. Araştırmalar, bu erken mikroplarla karşılaşmanın, bağışıklık sisteminin kendi vücudunu ve çevresini tanımasına yardımcı olduğunu ve doğum sonrası alerji, astım ya da obezite gibi bazı hastalıkların gelişmesini önleyebileceğini göstermektedir.^[9]

Bazı araştırmacılar, fetüsün bağışıklık sisteminin, rahim içi yaşamda mikroorganizmalara verdiği yanıtların, doğum sonrası çevresel mikroplarla olan etkileşimlere karşı bir hazırlık işlevi görebileceğini belirtmektedir. Bu görüşe göre, doğum öncesi dönemde mikrobiyal antijen, yani vücuda giren mikropların bağışıklık sistemi tarafından tanınan ve tepki verilen parça veya molekülleri, ile karşılaşan fetüsün bağışıklık sistemi daha “hoşgörülü” yani aşırı tepki vermeyen bir yapıya sahip olabilir ve bu da yaşamın ilerleyen dönemlerinde inflamatuar hastalıklara karşı koruyucu bir rol oynayabilir.^[10]

Koleva ve arkadaşları, mekonyum örneklerinde tespit edilen baskın bakteri taksonlarının, Enterobacteriaceae familyasına (Escherichia cinsi) ve laktik asit bakterilerine (özellikle Leuconostoc, Enterococcus ve Lactococcus cinslerinin üyeleri) ait olduğunu bildirmektedir. Aynı zamanda maternal atopinin (anne adayında alerjik hastalıkların varlığı) ise yenidoğan mekonyumunda Enterobacteriaceae bakterilerinin çoğunlukta olması ile ilişkili olduğunu öne sürmektedir.^[11]

Yeni doğan bebeklerin bağışıklık sistemleri henüz gelişmediği için bağırsak mikrobiyotasındaki dengesizliklerin (örneğin Enterobacteriaceae baskınlığı) sistemik inflamasyona ve bağışıklık yanıtlarının yanlış yönlenmesine neden olabileceği düşünülmektedir. Bu da ilerleyen dönemlerde solunum sorunlarının oluşumuna neden olabilecek bir unsur olarak değerlendirilmektedir.

Pelzer ve arkadaşları tarafından yapılan bir başka araştırmada ise In Vitro Fertilization (tüp bebek tedavisi) sikluslarında oosit (yumurta) toplama sırasında elde edilen folikül sıvılarının mikrobiyal bir floraya sahip olduğu gösterilmiştir. Folikül sıvısında fırsatçı bakteri olarak kabul edilen Propionibacterium, Streptococcus, Actinomyces, Staphylococcus ve Bifidobacterium türü bakterilerin, kendileri veya metabolitlerinin oosit ve embriyo kalitesine zarar vererek fertilizasyonun (döllenme) başarısız olmasına ya da embriyo oluşsa bile embriyo transferinin başarısızlıkla sonuçlanmasına yol açabileceği öne sürülmüştür.^[12]

Ancak bu konu hâlâ tartışmalıdır. Bazı uzmanlar, rahim içi ortamda tespit edilen mikrobiyal DNA'nın dış kontaminasyon (örneğin doğum sırasında veya örnekleme aşamasında) sonucu olabileceğini, dolayısıyla bu bulguların canlı ve işlevsel bir mikrobiyal koloniye işaret etmeyebileceğini savunmaktadır. Ayrıca mikrobiyal varlığın patolojik veya fizyolojik mi olduğu da henüz netlik kazanmamıştır.^{[13], [14]} Bu yüzden, rahim içi mikrobiyatanın varlığı hâlâ tartışmalı kabul edilmektedir.

Anne ve Fetüs Arasında Mikrobiyom Aktarımı Sadece Doğumda mı Olur?

Rahim içi mikrobiyotanın modülasyonu konusunda iki temel bulaşma mekanizması varsayılmıştır: vajinal kanaldan doğrudan yükseliş ve ağız boşluğu ile bağırsak gibi distal bölgelerden hematojen (kan yoluyla) yayılım.^[15] Bu hipotezi destekleyen çalışmalarda hem insanlarda hem de kemirgenlerde, vajinal kanaldan rahme doğru radyoaktif işaretli partiküller ve floresan (ışık yayan) bakterilerin ulaştığı gösterilmiştir.^[16]

Ek olarak vajinal mikrobiyota, muhtemelen doğum sırasında bebeğin bağırsak mikrobiyomunun oluşumunda ilk kolonizasyon kaynağı olarak önemli bir rol oynamaktadır. Bir kemirgen modelinde, hamilelik sırasında anne stresinin annenin vajinal mikrobiyomunda ve yenidoğan yavru bağırsağında Lactobacillus türlerinin bolluğunu azalttığı gösterilmiştir.^[17] Bu bulgular, vajinal mikrobiyatanın rahim ağzı yoluyla rahim içine taşınarak intrauterin rahim içi ortamın mikrobiyal yapısını oluşturabileceğini düşündürmektedir.

Bununla birlikte hematojen yol ile mikroorganizmaların rahme ulaşması da önemli bir bulaşma mekanizması olarak kabul edilmektedir. Özellikle ağız boşluğu kaynaklı bakterilerin kan dolaşımı yoluyla plasentaya ulaşarak rahim içi enfeksiyonlara ve dolayısıyla doğum öncesi mikrobiyomun şekillenmesine katkıda bulunabileceği düşünülmektedir.^[15]

Bir sığır modelinden elde edilen kanıtlar, kan ve rahmin benzer patojenler içerdiğini ve bu patojenlerin hematojen yolla bulaşabileceği fikrini desteklemektedir.^[3] Ayrıca maternal bağırsak mikrobiyotasından kaynaklanan mikroorganizmaların da hematojen yol ile rahme geçebileceği ve böylece fetüsün erken mikrobiyal maruziyetinde rol oynayabileceği öne sürülmektedir. Bu durum, bağırsak bariyerinin geçirgenliğinin artması gibi anne kaynaklı fizyolojik değişikliklerle ilişkilendirilmektedir.^[9] Dolayısıyla ortaya çıkan kanıtlar, sağlıklı rahim içi mikrobiyom mevcut olmasa bile, bakteri veya bakteri bileşenlerinin hematojen olarak bağırsaktan veya ağız boşluğundan veya doğrudan vajinal kanaldan yükseliş yoluyla rahim içi ortama yer değiştirebileceğini düşündürmektedir.

Rahim İçi Mikrobiyomun Evrimsel Rolü Nedir?

Rahim içi mikrobiyomun evrimsel rolünün, fetüsün beyin ve bağışıklık sisteminin sağlıklı gelişimini desteklemek için kontrollü bir mikrobiyal maruziyet sağlamak olduğu düşünülmektedir. Aagaard ve arkadaşları, yaptıkları çalışmada plasenta dokusunda düşük düzeyde mikrobiyal DNA tespit edildiğini ve bunun fetal mikrobiyomun erken gelişimine katkıda bulunabileceği öne sürmektedir.^[3]

Rahim içi mikrobiyomun, doğum sırasında bebeğin bağırsak mikrobiyomunun ilk kolonizasyonunu kolaylaştırmak için bir "hazırlık" görevi gördüğü düşünülmektedir. Rahim içi mikrobiyom, aşırı inflamasyon yaratmayacak şekilde düşük düzeyde ve kontrollü bir mikrobiyal maruziyet sağlar. Bu, fetüsün bağışıklık sisteminin "yanlış" veya aşırı tepki vermesini önleyerek immün toleransın gelişmesine destek olmaktadır.^[9] Buna karşın rahim içi inflamasyonun aynı zamanda erken doğumla da bağlantılı olduğu unutulmamalıdır.^[18] Rahim içi inflamasyon bazen doğumu erken başlatacak kadar güçlü olmasa bile, yine de bebeğin sinir sistemi üzerinde zararlı etkiler oluşturabilir.^[19]

Rahim içi mikrobiyomu oluşturan mikroorganizmaların veya onların metabolitlerinin, kısa zincirli yağ asitleri (SCFA) gibi, plasentayı geçerek fetüsün beyin gelişimini destekleyebileceği düşünülmektedir. Bu metabolitler sinir hücrelerinin büyümesi, sinaps oluşumu ve nörotransmitter dengesi üzerinde olumlu etkiler gösterebilir.^[20]

Fetal mikrobiyom ve metabolitlerin beyin üzerindeki etkilerinin moleküler mekanizmaları hâlâ tam olarak aydınlatılmamış olmakla birlikte mikrobiyota-sinir sistemi-hipotalamus ekseni ve mikrobiyal metabolitlerin epigenetik modifikasyonları yoluyla nörogelişimsel süreçlere müdahale ettiği düşünülmektedir.^[21] Örneğin, mikroorganizmalar tarafından üretilen butirat, propiyonat ve asetat gibi SCFA'lar, fetüsün beyin gelişimi üzerinde etkili olabilir. Bu etkiler, SCFA'ların G-proteine bağlı reseptörler (örneğin GPR43 ve GPR41) aracılığıyla sinyal iletimi yapmasıyla gerçekleşir.^[22]

Ayrıca annenin beslenmesi ve mikrobiyota kompozisyonundaki değişikliklerin, fetüs üzerindeki metabolik ve nörogelişimsel etkileri de giderek daha fazla araştırılmaktadır. Örneğin, diyetle alınan prebiyotik ve probiyotiklerin, fetüsün beyin gelişimi üzerinde olumlu etkiler yapabileceği öne sürülmektedir.^[23] Buna karşın Yang ve arkadaşları ise çalışmalarında özellikle fetal büyüme kısıtlılığı (FGR) üzerinde durmuş ve seçici FGR ile ilişkili olumsuz rahim içi çevresel faktörlerin, genetik etkilerden daha baskın şekilde bebeklerin bağırsak mikrobiyomunun çeşitliliğini ve yapısını değiştirdiğini göstermiştir. Erken yaşamda bağırsak mikrobiyomundaki bu dengesizlik (disbiyoz), sadece belirgin metabolik değişikliklerle değil, aynı zamanda bebeklerin nörodavranışsal gelişimi üzerinde uzun vadeli olumsuz etkilerle de ilişkilendirilmiştir.^[24]

Özetle rahim içi mikrobiyomun hem bağışıklık sistemi hem de beyin gelişimi üzerinde düzenleyici bir rol oynadığı ve bu sayede organizmanın hayatta kalma ve çevresel uyum sağlamasında önemli bir evrimsel avantaj sunduğu düşünülmektedir. Ancak unutulmaması gereken bu etkilerin henüz deneysel olarak gösterildiğidir ve mikroorganizmalar ile fetüs etkileşiminin erken doğumdan fizyolojik ve morfolojik bozukluklara kadar geniş bir spektrumda olumsuz etkileri olabileceğidir.

Kadın Soy Zincirlerinde Mikrobiyal Süreklilik Var mı?

Kadın soy zincirlerinde mikrobiyal sürekliliğin varlığı hâlâ araştırılmakta olup anneden bebeğe dikey mikrobiyal geçiş üzerine yapılan çalışmalar giderek artmaktadır. Schultz ve arkadaşları, probiyotik Lactobacillus rhamnosus GG'nin anneden bebeğe dikey geçişini incelemiştir. Gebeliğin 30-36. haftaları arasında, gebe kadınlar probiyotiği günde iki kez almıştır. Schultz ve arkadaşları, vajinal doğumla dünyaya gelen tüm bebeklerin dışkılarında bu probiyotiğin tespit edildiğini ancak sezaryenle doğan bebeklerin sadece yarısının dışkısında probiyotiğin bulunduğunu saptamıştır.^[25]

Vajinal doğumla dünyaya gelen bebeklerin dışkı mikrobiyotası, annelerinin dışkı mikrobiyotasıyla yüksek düzeyde benzerlik gösterirken sezaryen doğumlarda bu mikrobiyal aktarımın belirgin şekilde azaldığı bildirilmektedir. Benzer şekilde, emzirme yoluyla edinilen Bifidobacterium türlerinde de anne ve bebek arasında anlamlı mikrobiyal benzerlik gözlemlenmiştir. Bu bulgular, erken yaşamda gerçekleşen mikrobiyal maruziyetin, anne kaynaklı mikrobiyotaların (vajinal, fekal ve süt kaynaklı) vertikal geçişinde ve muhtemel rahim içi mikrobiyota sürekliliğinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.^[26]

Anne mikrobiyomu sadece doğum şekli değil, yenidoğan mikrobiyomunun oluşumunda önemli bir faktör olabilir. Aslında sağlıklı ve tam süreli yenidoğanların bağırsak mikrobiyomunun oluşumunu qPCR yöntemiyle inceleyen yakın tarihli bir çalışma, anne ve bebek dışkılarındaki bakteri yüklerinin şaşırtıcı derecede benzer olduğunu ortaya koymuştur.^[27]

Doğum sonrası dönemde de annenin mikrobiyal profili, özellikle emzirme yoluyla bebeğe geçen mikrobiyal türler aracılığıyla, yenidoğanın mikrobiyal kolonizasyonunu ve bağışıklık sisteminin gelişimini etkileyebilmektedir. Son bulgular, annenin bağırsak mikrobiyotasından türetilen hücre dışı veziküllerin fetal ortama ulaşabileceğini ve böylece fetüsün bağışıklık sistemi ile bağırsak mikrobiyotasının şekillenmesinde rol oynayabileceğini göstermektedir.^[28] Bu mekanizma, mikrobiyal bileşenlerin nesiller arası aktarımı için potansiyel bir yol sunmakta ve doğum öncesi bağışıklık hazırlığını anlamada yeni bir perspektif sağlamaktadır.

Ancak vajinal mikrobiyotanın anneden çocuğa dikey geçişine ilişkin mevcut kanıtlar sınırlı ve karışıktır, bazı çalışmalar belirli bakteri suşlarının paylaşıldığını gösterirken diğerleri bu benzerliklerin çevresel faktörlerden kaynaklanabileceğini öne sürmektedir.^[29] Bu nedenle, kadın soy zincirlerinde mikrobiyal sürekliliğin varlığını kesin olarak ortaya koymak için yaşamın erken dönemlerinden başlayarak anne ve çocuk mikrobiyomlarının uzunlamasına ve çok katmanlı analizlerinin yapılması gerekmektedir. Ayrıca rahim içi (İng: "intrauterin") mikrobiyotanın varlığı ve bu mikrobiyotanın yenidoğan mikrobiyomu üzerindeki potansiyel etkileri de araştırılması gereken önemli konular arasında yer almaktadır. Böylece anne-çocuk mikrobiyal ilişkisinin hem dikey hem yatay geçiş mekanizmaları ışığında daha kapsamlı şekilde anlaşılması mümkün olacaktır.